專利名稱：一種n,n,n-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨的合成方法
一種N，N，N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨的合成方法技術(shù)領(lǐng)域一種N，N,N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨(TMCS)的合成方法，屬于有機(jī)合 成技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景殼聚糖是由甲殼素經(jīng)脫乙?；频?，化學(xué)名稱為(l，4)-2-氨基-2-脫氧-P-D-葡 萄糖，具有良好的生物適應(yīng)性、生物降解性和生物黏附性，以及良好的吸濕、 保濕和抑菌性能，且安全、無毒副作用，在醫(yī)藥、食品、化妝品等領(lǐng)域有很高 的應(yīng)用價(jià)值。但其水溶性差， 一般不溶于水，也不溶于硫酸、硝酸等強(qiáng)酸，在 乙酸等有機(jī)弱酸性條件下可發(fā)生溶脹或部分溶解，在稀的鹽酸中可完全溶解， 因此需對(duì)其進(jìn)行改性，提高水溶性以拓寬其應(yīng)用范圍。季銨化是對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性以制備水溶性衍生物的一種重要方法，主要是 制備N,N,N-三甲基殼聚糖碘化銨，傳統(tǒng)的制備方法有三種(1)殼聚糖與碘甲 烷反應(yīng)；(2)殼聚糖與過量醛類反應(yīng)后用NaBH4還原得N,N-二甲基殼聚糖，然 后與碘甲烷反應(yīng)；(3)殼聚糖和醛反應(yīng)生成希夫堿后用NaBH4還原成仲胺，再 與碘甲烷反應(yīng)。此外，也有在氨基上接入一外來的季銨鹽分子，如殼聚糖與環(huán) 氧丙基三甲基氯化銨反應(yīng)制備N-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖，但該改性產(chǎn)物與 N,N,N-三甲基殼聚糖季銨鹽相比可能有較大的毒性，且降解性能差。國外一篇文獻(xiàn)報(bào)道了應(yīng)用硫酸二甲酯與殼聚糖一步反應(yīng)制備TMCS (Britto, D., & Assis, O. B.G, A novel method for obtaining a quaternary salt of chitosan, Carbohydrate Polymers[J], 2007， 69， 305 - 310.)。雖然該方法為一步法合成，但是 硫酸二甲酯既為季銨化試劑又為甲基化試劑，用量很大，成本比本方法高。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種N，N,N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨(TMCS)的合 成方法，用簡(jiǎn)捷的化學(xué)合成法，經(jīng)兩步反應(yīng)合成TMCS。 本發(fā)明的技術(shù)方案 合成工藝條件的選擇 (1)殼聚糖與醛和甲酸反應(yīng)制備N,N-二甲基殼聚糖
溶劑的選擇利用甲酸水溶液的弱酸性，加熱后可溶解殼聚糖，使反應(yīng)在 均相中進(jìn)行，因此水即為適用的溶劑，控制水的用量為原料殼聚糖質(zhì)量的50倍。 反應(yīng)時(shí)間和溫度溫度過高使殼聚糖降解較為嚴(yán)重，且產(chǎn)物顏色變深；反應(yīng)時(shí)間過長，會(huì)使殼聚糖降解增多，反而導(dǎo)致產(chǎn)率降低。反應(yīng)溫度在40 80°C ， 反應(yīng)時(shí)間在3 7h為宜。反應(yīng)物料比甲酸和甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛的用量過量一點(diǎn)，以提高甲基化度。反應(yīng)物料摩爾配比以殼聚糖醛=1 :2~1 : io，殼聚糖甲酸 =1 : 2~i : io為佳。合成工藝為按配比稱取殼聚糖于三口燒瓶中，加入甲酸和水，加熱至40~80°C，攪拌溶解，加入醛，40 8(TC下攪拌反應(yīng)3 7h。(2) N,N-二甲基殼聚糖與硫酸二甲酯反應(yīng)制備產(chǎn)物TMCS<formula>formula see original document page 4</formula>溶劑的選擇以選擇能溶解N,N-二甲基殼聚糖的有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)?？?選用二甲基甲酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、乙二醇單甲 醚或乙二醇二甲醚等溶劑。以二甲基甲酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜 等較好，控制有機(jī)溶劑用量(以毫升計(jì))為中間體N,N-二甲基殼聚糖質(zhì)量(以 克計(jì))的12.5倍。反應(yīng)時(shí)間和溫度相同溫度下，延長反應(yīng)時(shí)間有利于提高產(chǎn)率。反應(yīng)溫度 在35 60'C，反應(yīng)時(shí)間為12-24小時(shí)為宜。反應(yīng)物料摩爾配比為提高季銨化度，硫酸二甲酯需過量，以N,N-二甲基殼聚糖硫酸二甲酯=1 : i.2~i : 1.8為佳。合成工藝為按配比稱取N，N-二甲基殼聚糖于三頸燒瓶中，加入有機(jī)溶劑， 在45'C下溶脹，用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，在35 60'C下攪拌反應(yīng)12 24h， 得到黃色粘狀液體。純化工藝的選擇(1) N，N-二甲基殼聚糖的純化分離純化加入5%~15%濃度的堿溶液，調(diào)pH值到9 12,使N,N-二甲基 殼聚糖沉淀析出，靜置15 30min保證其完全析出，抽濾，去離子水洗至中性， 7(TC以下烘干，得粉末狀淺黃色的N，N-二甲基殼聚糖中間體。析出的產(chǎn)物為透 明凝膠狀，含水量較大，最好在低于7(TC下干燥，以免產(chǎn)品顏色加深。(2) TMCS的純化分離純化將合成的反應(yīng)液倒入乙醇中，析出大量白色絮狀物，抽濾，得
白色固體；將其溶于水中，離心除去少量不溶物；清液再次倒入乙醇中沉淀， 抽濾；再水溶、醇析重復(fù)一次，真空干燥得N，N,N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨產(chǎn)1=1叩o本發(fā)明的有益效果本合成方法以高脫乙酰度的殼聚糖為原料，首次選用 甲酸，和甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛為甲基化試劑，硫酸二甲酯為季銨化試劑, 兩步法合成N,N,N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨(TMCS)。與原料殼聚糖相比， TMCS不僅具備殼聚糖相似的理化性質(zhì)和生理功能，且其水溶性良好，抑菌性 更強(qiáng)，因此應(yīng)用領(lǐng)域更廣。國外只有一篇文獻(xiàn)報(bào)道了應(yīng)用硫酸二甲酯與殼聚糖一步反應(yīng)制備TMCS(Britto, D.， & Assis， 0. B.G. A novel method for obtaining a quaternary salt ofchitosan, Carbohydrate Polymers[J], 2007， 69， 305 -310.)。雖然該方法為一步法合 成，但是硫酸二甲酯即為季銨化試劑又為甲基化試劑，用量很大，成本比本方 法高。由于甲酸、甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛和硫酸二甲酯來源豐富，價(jià)格便 宜，而碘甲垸和NaBH4價(jià)格高，且碘甲烷毒性極大，NaBH4的應(yīng)用條件苛刻。 因此本方法與上述方法相比優(yōu)勢(shì)明顯，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)而言是一種更為環(huán)保、經(jīng) 濟(jì)的方法。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:(1)中間體N,N-二甲基殼聚糖的制備稱取4g (0.025mol)殼聚糖于三口燒瓶中，加入5mL甲酸(0.088mol)和 200mL水，加熱至55°C，攪拌至殼聚糖溶解，加入6mL 36 %的甲醛(0.078mol)， 55'C下攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)溶液冷至室溫，逐漸加入10。/。的NaOH溶液，調(diào)pH 值到ll，靜置20min使殼聚糖沉淀完全，抽濾，去離子水洗至中性，70。C以下 烘干，得粉末狀淺黃色產(chǎn)品4.1g。產(chǎn)物經(jīng)紅外、13C-NMR、熱重分析和差示掃描量熱分析表征，鑒定為N，N-二甲基殼聚糖，其結(jié)構(gòu)單元為(2)目標(biāo)產(chǎn)物N,N,N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨(TMCS)的制備 稱取4g N，N-二甲基殼聚糖(0.021mol)于三頸燒瓶中，加入50mL二甲基 甲酰胺，在45'C下溶脹，用滴液漏斗滴加3mL硫酸二甲酯((X032mo1),在55 "C下攪拌反應(yīng)20h，得到黃色粘狀液體。反應(yīng)溶液冷至室溫，倒入100mL乙醇 中，析出大量白色絮狀物，抽濾，得到白色固體；將固體溶于水中，離心去除 少量不溶物；清液再次倒入lOOmL乙醇中沉淀，抽濾；再重復(fù)一次水溶、離心、 乙醇沉淀和抽濾步驟，產(chǎn)物經(jīng)真空干燥得4.2g。產(chǎn)物經(jīng)定性檢驗(yàn)、紅外、^-NMR、元素分析、熱重分析和差示掃描量熱分 析表征，鑒定為N，N，N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨。其結(jié)構(gòu)單元為<formula>formula see original document page 6</formula>
權(quán)利要求
1、一種N，N，N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨的合成方法，其特征是以脫乙酰度＞90％的殼聚糖為原料，以水為反應(yīng)介質(zhì)先與甲酸和醛進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體N，N-二甲基殼聚糖，再與硫酸二甲酯以有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物N，N，N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨；合成工藝條件(1)N，N-二甲基殼聚糖的制備原料物料摩爾比殼聚糖∶醛＝1∶2～1∶10，殼聚糖∶甲酸＝1∶2～1∶10；合成按配比稱取殼聚糖于三口燒瓶中，加入甲酸和水，加熱至40～80℃，攪拌溶解，加入醛，40～80℃下攪拌反應(yīng)3～7h；分離純化加入5％～15％濃度的堿溶液，調(diào)pH值到9～12，使N，N-二甲基殼聚糖沉淀析出，靜置15～30min，抽濾，去離子水洗至中性，70℃以下烘干，得粉末狀淺黃色的N，N-二甲基殼聚糖中間體；(2)N，N，N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨的制備原料物料摩爾比N，N-二甲基殼聚糖∶硫酸二甲酯＝1∶1.2～1∶1.8；合成按配比稱取N，N-二甲基殼聚糖于三頸燒瓶中，加入有機(jī)溶劑，在45℃下溶脹，用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，在35～60℃下攪拌反應(yīng)12～24h，得到黃色粘狀液體；分離純化將合成的反應(yīng)液倒入乙醇中，析出大量白色絮狀物，抽濾，得白色固體；將其溶于水中，離心除去少量不溶物；清液再次倒入乙醇中沉淀，抽濾；再水溶、醇析重復(fù)一次，真空干燥得N，N，N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是合成中間體N,N-二甲基殼聚 糖的反應(yīng)介質(zhì)為水，控制水的用量為原料殼聚糖質(zhì)量的50倍；合成N,N,N-三甲 基殼聚糖硫酸甲酯銨的有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基 亞砜、二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚，控制有機(jī)溶劑用量以毫升計(jì) 為中間體N，N-二甲基殼聚糖質(zhì)量以克計(jì)的12.5倍。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是合成中間體N，N-二甲基殼聚 糖的甲基化試劑中所用的醛為甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛；合成N,N,N-三甲基 殼聚糖硫酸甲酯銨的季銨化試劑為硫酸二甲酯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是純化中間體N,N-二甲基殼聚 糖所用的5%~15%的堿溶液為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、乙酸鉀 或乙酸鈉的水溶液，方法為沉淀、抽濾、洗滌和烘干；純化N,N,N-三甲基殼聚 糖硫酸甲酯銨所用的試劑為乙醇水溶液，方法為乙醇沉淀、抽濾、水溶、離心 得清液，重復(fù)一次，然后再用乙醇沉淀、抽濾和真空干燥。
全文摘要
一種N，N，N-三甲基殼聚糖硫酸甲酯銨(TMCS)的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以脫乙酰度＞90％的殼聚糖為原料，用兩步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物。第一步，殼聚糖與甲酸和醛以水為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體N，N-二甲基殼聚糖；第二步N，N-二甲基殼聚糖與硫酸二甲酯以有機(jī)溶劑進(jìn)行反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。與原料殼聚糖相比，TMCS不僅具備殼聚糖相似的理化性質(zhì)和生理功能，且其水溶性良好，抑菌性更強(qiáng)，因此應(yīng)用領(lǐng)域更廣；由于甲酸、甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛和硫酸二甲酯來源豐富，價(jià)格便宜，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)而言本發(fā)明是一種更為環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的方法。
文檔編號(hào)C08B37/08GK101157735SQ20071019061
公開日2008年4月9日 申請(qǐng)日期2007年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日
發(fā)明者忠 周, 巍 沈, 王建新 申請(qǐng)人:江南大學(xué)