專利名稱：?jiǎn)误w合成可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬磁性微球制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，特別涉及一種通過(guò)環(huán)狀酯類單體在納米四氧化三鐵粒子表面引發(fā)聚合制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法。
背景技術(shù)：
聚合物磁性復(fù)合微球兼具高分子的眾多特性和磁性物質(zhì)的磁響應(yīng)性，一方面可通過(guò)共價(jià)鍵來(lái)結(jié)合酶、細(xì)胞和抗體等生物活性物質(zhì)，另一方面可對(duì)外加磁場(chǎng)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的磁響應(yīng)性。因此，它被用作酶、細(xì)胞、藥物等的載體廣泛用到了生物醫(yī)學(xué)、細(xì)胞學(xué)和生物工程等領(lǐng)域。目前研究較多的磁性微球的載體材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酷、聚乙二醇、聚乙烯醇、白蛋白、明膠等。
將聚合物磁性復(fù)合微球運(yùn)用于藥物靶向系統(tǒng)，特別是抗癌藥物靶向系統(tǒng)是七十年代末期開(kāi)始的。1979年，Mosbach等在美國(guó)專利文獻(xiàn)4335094中公開(kāi)了將可生物降解聚合物為載體的磁性微球用于靶向藥物系統(tǒng)的理念，并闡述了將其用于藥物治療的方法?？拱┧幬锎判晕⑶蜉d體系統(tǒng)是將藥物與具有磁響應(yīng)性物質(zhì)結(jié)合構(gòu)成的完整藥理體系。將磁性藥物注入體內(nèi)，同時(shí)在腫瘤外部施加一定場(chǎng)強(qiáng)的外磁場(chǎng)，利用磁性藥物的流動(dòng)性能和磁場(chǎng)誘導(dǎo)性能，將磁性藥物載體固定與腫瘤靶區(qū)內(nèi)。其優(yōu)點(diǎn)在于能避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞的吞噬，將藥物濃集于靶區(qū)，可減少給藥劑量，降低或消除藥物全身分布造成的毒副作用，提高藥效。若以可生物降解的高分子材料為藥物載體，還可賦予其緩釋性能，在靶區(qū)緩慢釋放、受控釋放。磁性藥物微球的制備方法因其載體材料不同而不同。對(duì)于氨基聚合物為載體的磁性藥物微球，如白蛋白、明膠、酶類、聚賴氨酸等，一般采用化學(xué)交聯(lián)固化或加熱交聯(lián)固化法，即先將磁性物質(zhì)、載體材料、藥物三者混合制成乳劑后，通過(guò)加熱或化學(xué)交聯(lián)的方法使載體材料固化成球。早在1977年，Yapel JR等就已公開(kāi)了此類聚合物為載體磁性微球的制備方法之一—加熱交聯(lián)固化法(美國(guó)專利文獻(xiàn)4169804)。
對(duì)于聚乙烯，聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯等載體材料，一般采用單體聚合法，如分散聚合、懸浮聚合、乳液聚合等。以這類聚合物為載體的磁性微球可獲得較為理想的核殼式結(jié)構(gòu)，但由于其缺乏生物降解性，使其應(yīng)用受限。
聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEG)等材料用作磁性微球載體也有所報(bào)道，其制備方法為乳化一溶劑揮發(fā)法，復(fù)乳法等。以可生物降解的合成聚酯類材料為載體的磁性微球的報(bào)道較少。1991年，Duguay DG等用乳化溶劑揮發(fā)法制備了大粒徑磁性聚乳酸微球，在聚乳酸中引入含量為5～10％的磁性物質(zhì)，由于其粒徑在毫米級(jí)不適用于靶向給藥系統(tǒng)。2001年，西班牙Gomez-Lopera等人用復(fù)乳的方法制得了粒徑為0.16±0.06μm的磁性聚乳酸載藥微球。本發(fā)明人前期等利用相分離法制備出了聚乳酸及共聚物磁性復(fù)合微球，但所得復(fù)合微球粒徑大小不均、分布較寬、磁含量較低，并且存在磁粉黏附在微球表面，微球不穩(wěn)定，限制了磁性復(fù)合微球的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有技術(shù)物理包埋法所制備的聚酯類磁性復(fù)合微球大小難以控制、粒徑分布寬、四氧化三鐵含量不高、磁響應(yīng)性較弱等問(wèn)題，從而提出了一種通過(guò)環(huán)狀酯類單體在納米四氧化三鐵顆粒表面引發(fā)聚合制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的方法。
本發(fā)明提出的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，是將環(huán)狀酯類單體、引發(fā)劑和磁粉分散在有機(jī)溶劑中，利用納米Fe3O4顆粒表面偶聯(lián)的活性基團(tuán)(如-O-H、-NH2等)引發(fā)環(huán)狀酯類單體在磁粒子表面進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合，從而將磁性Fe3O4包覆形成具有核殼結(jié)構(gòu)的聚酯類磁性復(fù)合微球。其具體步驟如下(1)將環(huán)狀酯類單體置于干燥的反應(yīng)瓶中，加入有機(jī)溶劑，水浴加熱使單體溶解；(2)加入改性磁粉，滴加引發(fā)劑/有機(jī)溶劑混合溶液；(3)超聲30～50min，使磁粉分散均勻；(4)置于油浴中，真空或惰性氣體保護(hù)下，攪拌聚合反應(yīng)；(5)反應(yīng)完畢，將產(chǎn)物磁分離，洗滌，真空冷凍干燥，即得磁性復(fù)合微球。
本發(fā)明中，所述的環(huán)狀酯類單體為丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯等其中一種或幾種的組合。
本發(fā)明中，所述的引發(fā)劑為辛酸亞錫、氯化錫、氧化鋅、氯化鋅等其中一種。
本發(fā)明中，所述改性磁粉為表面經(jīng)過(guò)改性劑改性處理的磁性四氧化三鐵顆粒，含有一親油層且偶聯(lián)上-O-H、-NH2等有機(jī)官能團(tuán)，粒徑為30～45nm。這里所稱的改性劑為硅烷偶聯(lián)劑(KH-550、KH-560、KH-570等系列)、聚乙二醇、羥基乙酸等其中一種。
本發(fā)明中，所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯等其中一種，要求無(wú)水且沸點(diǎn)較高，在80℃以上。
本發(fā)明中，所述的單體溶液的濃度為15～50mg/ml。
本發(fā)明中，引發(fā)劑用量為單體質(zhì)量的0.02％～0.5％。
本發(fā)明中，所述的磁粉與單體的質(zhì)量比為1/70～1/30。
本發(fā)明中，反應(yīng)溫度為75～100℃，反應(yīng)時(shí)間為8～16h。
本發(fā)明中，制備出的聚酯類磁性復(fù)合微球形貌規(guī)則、呈球狀；粒徑小且分布較窄，在200～700nm之間；磁含量較高，在5～20％之間；磁響應(yīng)性較強(qiáng)，比飽和磁化強(qiáng)度在10～25emu/g之間。其中復(fù)合微球形貌利用透射電鏡觀察，粒徑采用激光粒度分析儀測(cè)量，F(xiàn)e3O4含量采用原子吸收光譜儀測(cè)量，磁響應(yīng)性采用振動(dòng)樣品磁強(qiáng)計(jì)測(cè)量比飽和磁化強(qiáng)度。
本發(fā)明利用四氧化三鐵顆粒表面偶聯(lián)的活性基團(tuán)引發(fā)環(huán)狀酯類單體在其表面進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合，從而將磁性Fe3O4包覆，制備出粒徑小、分布較窄，磁含量較高，比飽和磁化強(qiáng)度較高的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球，解決了現(xiàn)有技術(shù)物理包埋法合成的磁性復(fù)合微球粒徑大，尺寸分布寬，磁含量較低及磁響應(yīng)性較弱等問(wèn)題。
本發(fā)明提出的一種可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法具有以下特點(diǎn)(1)磁性Fe3O4粒子表面偶聯(lián)的-O-H、-NH2等活性基團(tuán)，引發(fā)單體開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)在磁粒子表面進(jìn)行，從而將磁性Fe3O4顆粒包覆形成磁性復(fù)合微球。
(2)制備的磁性復(fù)合微球粒徑小、分布窄，且粒徑可以通過(guò)控制單體的加入量等來(lái)控制。
(3)制備的磁性復(fù)合微球磁含量較高，磁響應(yīng)性較強(qiáng)。
(4)制備的磁性復(fù)合微球具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較好。
(5)制備的磁性復(fù)合微球表面具有多種反應(yīng)活性的功能基團(tuán)。
(6)制備的磁性復(fù)合微球具有良好的生物相容性和生物可降解性。
(7)制備工藝簡(jiǎn)單、重復(fù)性好、成本低。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1以甲苯為分散相，保持單體濃度、引發(fā)劑用量、磁粉用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等條件不變，改變單體種類制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球。具體結(jié)果如下

實(shí)施例2以丙交酯反應(yīng)單體，保持單體濃度、引發(fā)劑用量、磁粉用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等條件不變，改變分散相種類制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球。具體結(jié)果如下

實(shí)施例3以丙交酯為反應(yīng)單體、甲苯為分散相，保持引發(fā)劑用量、磁粉用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等條件不變，改變單體濃度制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球。具體結(jié)果如下

實(shí)施例4以丙交酯為反應(yīng)單體、甲苯為分散相，保持單體濃度、磁粉用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等條件不變，改變引發(fā)劑用量制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球。具體結(jié)果如下


實(shí)施例5以丙交酯為反應(yīng)單體、甲苯為分散相，保持單體濃度、引發(fā)劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等條件不變，改變磁粉用量制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球。具體結(jié)果如下

實(shí)施例6以丙交酯為反應(yīng)單體、甲苯為分散相，保持單體濃度、引發(fā)劑用量、磁粉用量、反應(yīng)時(shí)間等條件不變，改變反應(yīng)溫度制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球。具體結(jié)果如下

實(shí)施例7以丙交酯為反應(yīng)單體、甲苯為分散相，保持單體濃度、引發(fā)劑用量、磁粉用量、反應(yīng)溫度等條件不變，改變反應(yīng)時(shí)間制備可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球。具體結(jié)果如下

權(quán)利要求
1.一種可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于將環(huán)狀酯類單體、引發(fā)劑和磁粉分散在有機(jī)溶劑中，利用納米Fe3O4顆粒表面偶聯(lián)的活性基團(tuán)引發(fā)環(huán)狀酯類單體在磁粒子表面進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合，從而將磁性Fe3O4包覆形成具有核殼結(jié)構(gòu)的聚酯類磁性復(fù)合微球，其具體步驟如下(1)將環(huán)狀酯類單體置于干燥的反應(yīng)瓶中，加入有機(jī)溶劑，水浴加熱使單體溶解；(2)加入改性磁粉，滴加引發(fā)劑/有機(jī)溶劑混合溶液；(3)超聲30～50min，使磁粉分散均勻；(4)置于油浴中，真空或惰性氣體保護(hù)下，攪拌聚合反應(yīng)；(5)反應(yīng)完畢，將產(chǎn)物磁分離，洗滌，真空冷凍干燥，即得磁性復(fù)合微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述環(huán)狀酯類單體為丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯之一種或幾種組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述引發(fā)劑為辛酸亞錫、氯化錫、氧化鋅、氯化鋅之一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述改性磁粉為表面經(jīng)過(guò)改性劑改性處理的磁性四氧化三鐵顆粒，含有一親油層且偶聯(lián)上-O-H、-NH2等有機(jī)官能團(tuán)，粒徑為30～45nm；這里所稱的改性劑為硅烷偶聯(lián)劑、聚乙二醇、羥基乙酸之一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯之一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述單體溶液濃度為15～50mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述引發(fā)劑用量為單體質(zhì)量的0.02％～0.5％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述Fe3O4磁粉與單體的質(zhì)量比為1/70～1/30。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯類磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為75～100℃，反應(yīng)時(shí)間為8～16h。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種以磁性Fe
文檔編號(hào)C08K3/22GK1793197SQ20061002311
公開(kāi)日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日
發(fā)明者任杰, 王佐, 滕新榮 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)