專利名稱：一種可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于磁性聚酯復(fù)合微球的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及乳酸改性Fe3O4納米粒子表面聚合接枝可生物降解聚酯制備磁性復(fù)合微球的方法。
背景技術(shù)：
脂肪族聚酯磁性復(fù)合微球兼具聚酯的眾多優(yōu)良特性(良好的生物相容性、可生物降解性、無毒性)和磁性物質(zhì)的磁響應(yīng)性，一方面可通過共價鍵來結(jié)合酶、細胞和抗體等生物活性物質(zhì)，另一方面可對外加磁場表現(xiàn)出強烈的磁響應(yīng)性，因此可被用作酶、細胞、藥物等的載體廣泛應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)、細胞學(xué)和生物工程等領(lǐng)域。
但以可生物降解的脂肪族聚酯類材料為載體的磁性復(fù)合微球制備的報道較少。1991年，Duguay DG等用乳化溶劑揮發(fā)法制備了大粒徑磁性聚乳酸微球，在聚乳酸中引入含量為5～10％的磁性物質(zhì)，由于其粒徑在毫米級不適用于靶向給藥系統(tǒng)。2001年，西班牙Gomez-Lopera等人用復(fù)乳的方法制得了粒徑為0.16±0.06μm的磁性聚乳酸載藥微球。本發(fā)明人前期利用相分離法制備出了聚乳酸及共聚物磁性復(fù)合微球，但所得復(fù)合微球粒徑大小不均、分布較寬、磁含量較低，并且存在磁粉黏附在微球表面，微球不穩(wěn)定，限制了磁性復(fù)合微球的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對傳統(tǒng)的物理包埋法所制備的磁性聚酯復(fù)合微球粒徑分布寬、磁含量低、磁響應(yīng)性弱、穩(wěn)定性差等問題，提出一種可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法。
本發(fā)明采用表面開環(huán)聚合法制備聚酯磁性復(fù)合微球。先用乳酸對磁粒子進行表面改性，再通過改性粒子負載的乳酸上的-O-H，引發(fā)環(huán)狀酯類單體開環(huán)聚合制備磁性聚酯復(fù)合微球。具體步驟如下(1)乳酸表面改性Fe3O4納米粒子將Fe3O4粒子和有機介質(zhì)二氧六環(huán)或四氫呋喃混合，超聲分散，攪拌狀態(tài)下緩慢滴加乳酸，F(xiàn)e3O4與乳酸的投料比為0.01～0.5g/ml，待乳酸完全加入后，N2保護，30～80℃水浴下攪拌反應(yīng)2～8h。產(chǎn)物冷卻后磁分離，反復(fù)用有機分散介質(zhì)(如二氧六環(huán)或四氫呋喃)和乙醇洗滌，于-50℃以下真空冷凍干燥45-50h，得到乳酸表面改性的Fe3O4納米粒子。
(2)環(huán)狀酯類單體在改性磁粒子表面開環(huán)聚合制備復(fù)合微球把步驟(1)的乳酸改性Fe3O4粒子超聲分散于回流干燥過的甲苯或二甲苯溶劑中，加入與改性磁粒子質(zhì)量比為10∶1～20∶1的單體，滴加催化劑辛酸亞錫，然后在無水無氧、加熱和攪拌條件下引發(fā)聚合，辛酸亞錫與單體的質(zhì)量比0.02％～0.8％，聚合溫度為80～130℃，聚合時間為18～60h。反應(yīng)完畢，將產(chǎn)物磁分離，沉淀用甲苯或二甲苯和乙醇反復(fù)洗滌，然后用0.1mol/LHCl透析處理除去未被包覆的Fe3O4粒子，最后用去離子水洗滌至中性，于-50℃以下真空冷凍干燥45-50h得到磁性聚酯復(fù)合微球。
本發(fā)明所述的步驟(1)中Fe3O4納米粒子粒徑為15～20nm，飽和磁化強度為60emu/g。
本發(fā)明所述的步驟(1)中較優(yōu)的條件為Fe3O4與乳酸的投料比為0.02～0.2g/ml，反應(yīng)溫度為30～60℃，反應(yīng)時間為3～6h。
本發(fā)明所述的步驟(2)中環(huán)狀酯類單體為丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯之一種或幾種組合。
本發(fā)明所述的步驟(2)中辛酸亞錫與單體較優(yōu)的質(zhì)量比為0.05～0.5％本發(fā)明所述的步驟(2)中聚合溫度較優(yōu)的為二甲苯作為有機溶劑時，為110～130℃；甲苯作為反應(yīng)溶劑時，為80～100℃。
本發(fā)明所述的步驟(2)中聚合時間為24～60h。
本發(fā)明得到的磁性聚酯復(fù)合微球粒徑為80～330nm，F(xiàn)e3O4含量為18～27％，飽和磁化強度為15～21emu/g。
本發(fā)明以Fe3O4納米粒子為原料，粒子表面的羥基先與乳酸發(fā)生脫水反應(yīng)，使乳酸化學(xué)鍵合到磁粒子表面上，再以粒子負載乳酸上的-O-H作為引發(fā)活性點，引發(fā)環(huán)狀酯類單體開環(huán)聚合，從而在Fe3O4納米粒子表面形成聚酯殼層，得到磁性聚酯復(fù)合微球。乳酸表面改性Fe3O4粒子的特征在于乳酸與其它表面改性劑相比具有生物相容性良好，不引入人體排斥的不友好物質(zhì)，另外磁粒子經(jīng)乳酸改性之后，與環(huán)狀酯類單體及其聚合物的親和性得到提高，并且改性粒子表面的羥基活性強，在催化劑作用下，聚酯的接枝率高，形成穩(wěn)定的微球殼層。
本發(fā)明提供的方法能制備出具有良好生物相容性和生物降解性的磁性聚酯復(fù)合微球，微球形貌規(guī)整、呈球狀，粒徑小且分布窄，磁含量較高，磁響應(yīng)性較強，可以用作藥物、酶、細胞等的載體廣泛應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)及生物工程等領(lǐng)域。


圖1本發(fā)明實施例3得到的磁性聚酯復(fù)合微球的透射電鏡照片。
圖2本發(fā)明實施例6得到的磁性聚酯復(fù)合微球的紅外吸收光譜。
圖3本發(fā)明實施例5得到的磁性聚酯復(fù)合微球的磁滯回線圖。
具體實施例方式
下面通過實例對本發(fā)明做進一步描述實施例1乳酸表面改性Fe3O4納米粒子向反應(yīng)瓶中加入0.5gFe3O4粒子和40ml二氧六環(huán)，超聲分散，攪拌狀態(tài)下緩慢滴加10ml乳酸，待乳酸完全加入后，40℃水浴下攪拌反應(yīng)6h，產(chǎn)物冷卻后磁分離，反復(fù)用二氧六環(huán)和乙醇洗滌，于-50℃下真空冷凍干燥48h，得到乳酸表面改性的Fe3O4納米粒子。
實施例2乳酸表面改性Fe3O4納米粒子向反應(yīng)瓶中加入0.8gFe3O4粒子和60ml四氫呋喃，超聲分散，攪拌狀態(tài)下緩慢滴加15ml乳酸，待乳酸完全加入后，N2保護，50℃水浴下攪拌反應(yīng)4h，產(chǎn)物冷卻后磁分離，反復(fù)用二氧六環(huán)和乙醇洗滌，于-50℃下真空冷凍干燥48h，得到乳酸表面改性的Fe3O4納米粒子。
實施例3單體在改性粒子表面開環(huán)聚合制備磁性聚酯復(fù)合微球?qū)嵤├?制備的0.24g表面乳酸改性Fe3O4粒子超聲分散于60ml二甲苯中，加入4.1g丙交酯單體和15mg辛酸亞錫催化劑，無水無氧條件下，125℃攪拌反應(yīng)48h，將產(chǎn)物磁分離，沉淀用二甲苯和乙醇反復(fù)洗滌，再用0.1mol/LHCl透析處理除去未被包覆的Fe3O4粒子，最后用去離子水洗滌至中性，-50℃下真空冷凍干燥48h，得到粒徑為130～320nm，F(xiàn)e3O4含量為27％，飽和磁化強度為20.7emu/g的磁性聚酯復(fù)合微球。
實施例4單體在改性粒子表面開環(huán)聚合制備磁性聚酯復(fù)合微球?qū)嵤├?制備的0.31g表面乳酸改性Fe3O4粒子超聲分散于70ml二甲苯中，加入3.9g乙交酯單體和12mg辛酸亞錫催化劑，無水無氧條件下，125℃攪拌反應(yīng)36h，將產(chǎn)物磁分離，沉淀用二甲苯和乙醇反復(fù)洗滌，再用0.1mol/LHCl透析處理除去未被包覆的Fe3O4粒子，最后用去離子水洗滌至中性，-50℃下真空冷凍干燥48h，得到粒徑為80～300nm，F(xiàn)e3O4含量為18％，飽和磁化強度為15.5emu/g的磁性聚酯復(fù)合微球。
實施例5單體在改性粒子表面開環(huán)聚合制備磁性聚酯復(fù)合微球?qū)嵤├?制備的0.37g表面乳酸改性Fe3O4粒子超聲分散于50ml二甲苯中，加入4.5gε-己內(nèi)酯單體和16mg辛酸亞錫催化劑，無水無氧條件下，115℃攪拌反應(yīng)60h，將產(chǎn)物磁分離，沉淀用二甲苯和乙醇反復(fù)洗滌，再用0.1mol/LHCl透析處理除去未被包覆的Fe3O4粒子，最后用去離子水洗滌至中性，-50℃下真空冷凍干燥48h，得到粒徑為120～330nm，F(xiàn)e3O4含量為25％，飽和磁化強度為20.3emu/g的磁性聚酯復(fù)合微球。
實施例6單體在改性粒子表面開環(huán)聚合制備磁性聚酯復(fù)合微球?qū)嵤├?制備的0.25g表面乳酸改性Fe3O4粒子超聲分散于60ml甲苯中，加入3.6g丙交酯單體和13mg辛酸亞錫催化劑，無水無氧條件下，95℃攪拌反應(yīng)48h，將產(chǎn)物磁分離，沉淀用甲苯和乙醇反復(fù)洗滌，再用0.1mol/LHCl透析處理除去未被包覆的Fe3O4粒子，最后用去離子水洗滌至中性，-50℃下真空冷凍干燥48h，得到粒徑為110～290nm，F(xiàn)e3O4含量為21％，飽和磁化強度為18.6emu/g的磁性聚酯復(fù)合微球。
權(quán)利要求
1.一種可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征是先用乳酸對Fe3O4納米粒子進行表面改性，再通過粒子表面負載乳酸上的-O-H引發(fā)環(huán)狀酯類單體開環(huán)聚合制備磁性聚酯復(fù)合微球，具體步驟如下(1)乳酸表面改性Fe3O4納米粒子將Fe3O4微粒和有機介質(zhì)二氧六環(huán)或四氫呋喃混合，超聲分散，在攪拌狀態(tài)下滴加乳酸，F(xiàn)e3O4與乳酸的投料比為0.01～0.5g/ml，待乳酸完全加入后，N2保護，30～80℃水浴下攪拌反應(yīng)2～8h；產(chǎn)物冷卻后磁分離，反復(fù)用有機分散介質(zhì)二氧六環(huán)或四氫呋喃和乙醇洗滌，于-50℃以下真空冷凍干燥45-50h，得到乳酸表面改性的Fe3O4納米粒子；(2)環(huán)狀酯類單體在改性磁粒子表面開環(huán)聚合制備復(fù)合微球把步驟(1)制備的乳酸改性Fe3O4粒子超聲分散于回流干燥過的甲苯或二甲苯溶劑中，加入與改性磁粒子質(zhì)量比為10∶1～20∶1的單體，再滴加辛酸亞錫催化劑，然后在無水無氧、加熱和攪拌條件下引發(fā)聚合，辛酸亞錫與單體的質(zhì)量比0.02％～0.8％，聚合溫度為80～130℃，聚合時間為18～60h；反應(yīng)結(jié)束后將產(chǎn)物磁分離，沉淀用甲苯或二甲苯和乙醇反復(fù)洗滌，然后用0.1mol/LHCl透析處理除去未被包覆的Fe3O4粒子，最后用去離子水洗滌至中性，于-50℃以下真空冷凍干燥45-50h得到磁性聚酯復(fù)合微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中原料Fe3O4微粒粒徑為15～20nm，飽和磁化強度為60emu/g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球制備方法，其特征在于所述步驟(1)中Fe3O4與乳酸的投料比為0.02～0.2g/ml，反應(yīng)溫度為30～60℃，反應(yīng)時間為3～6h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)中環(huán)狀酯類單體為丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯之一種或幾種組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述的(2)中辛酸亞錫與單體的質(zhì)量比為0.05～0.5％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)中聚合溫度，二甲苯作為有機溶劑時，為110～130℃；甲苯作為反應(yīng)溶劑時，為80～100℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)中聚合時間為24～60h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解聚酯磁性復(fù)合微球的制備方法，其特征在于所述得到的聚酯磁性復(fù)合微球粒徑為80～330nm，F(xiàn)e3O4含量為18～27％，飽和磁化強度為15～21emu/g。
全文摘要
本發(fā)明屬于磁性聚酯復(fù)合微球的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及乳酸改性Fe
文檔編號B01J13/02GK1919444SQ20061002989
公開日2007年2月28日 申請日期2006年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月10日
發(fā)明者任杰, 王佐, 滕新榮 申請人:同濟大學(xué)