專(zhuān)利名稱(chēng)：凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含硅的生物穩(wěn)定的凝膠及其制備方法。這種凝膠具有特定的性質(zhì)，使所述凝膠能用于制備和修復(fù)生物材料以及醫(yī)療器件、制品或植入物，特別是制備軟組織植入物如乳房植入物，以及修復(fù)矯形關(guān)節(jié)如脊椎盤(pán)。
背景技術(shù)：
聚合物凝膠是半固體的體系，其在一定環(huán)境下以液體樣方式進(jìn)行響應(yīng)，但是它們的分子相互獨(dú)立，不發(fā)生運(yùn)動(dòng)，因此在其它環(huán)境下其性能類(lèi)似于固體。
凝膠可以合成為物理凝膠(physical gel)，其交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以被非反應(yīng)性液體溶脹。不存在這種溶脹介質(zhì)時(shí)，交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)會(huì)是固體。目前在乳房植入物中使用的有機(jī)硅凝膠(silicone gel)是物理凝膠，其中交聯(lián)的聚二甲基硅氧烷(PDMS)體系被非反應(yīng)性的低分子量的PDMS溶脹。這些凝膠的本性是易于泄漏低分子的液體PDMS，并含有重金屬催化劑如鉑和錫，這些重金屬在體內(nèi)會(huì)從植入物中浸出。
水凝膠是物理凝膠的其它例子，在交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的親水基團(tuán)能吸引水分子并被水溶脹。在物理凝膠中，溶脹介質(zhì)的重量份數(shù)可高達(dá)90％。這種溶脹介質(zhì)可以被大多數(shù)溶劑和生物流體從凝膠中提取出來(lái)。
因此，需要一種能模仿PDMS基的物理凝膠的性能，但是化學(xué)配制的凝膠，以避免物理凝膠的復(fù)雜化。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種凝膠，該凝膠包含至少一種含硅的生物穩(wěn)定的聚合物，所述聚合物的平均官能度為2-5，優(yōu)選2.05-3.5，更優(yōu)選2.1-3.25。
生物穩(wěn)定的聚合物優(yōu)選是聚氨酯或聚氨酯脲。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述聚氨酯或聚氨酯脲是以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(a)至少一種含硅的多元醇或具有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的聚胺；
(b)聚異氰酸酯。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，上面定義的聚氨酯或聚氨酯脲還可以是(c)的反應(yīng)產(chǎn)物(c)至少一種有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的不含硅的化合物。
本發(fā)明還提供了制備上面定義的聚氨酯或聚氨酯脲的方法，該方法包括以下步驟(i)對(duì)上面定義的組分(a)、(b)和(c)(存在時(shí))進(jìn)行混合。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，制備上面定義的聚氨酯或聚氨酯脲的方法包括以下步驟(i)使上面定義的組分(a)與(b)反應(yīng)，形成有活性聚異氰酸酯端基的預(yù)聚物；以及(ii)將步驟(i)的預(yù)聚物與上面定義的組分(c)(存在時(shí))混合。
在又一個(gè)實(shí)施方式中，制備上面定義的聚氨酯或聚氨酯脲的方法包括以下步驟(i)將上面定義的組分(a)和(b)和(c)(存在時(shí))與光引發(fā)劑混合；以及(ii)對(duì)該混合物進(jìn)行UV輻照。
上面定義的某些含硅的多元醇(a)是新穎的，并構(gòu)成本發(fā)明的部分。
根據(jù)本發(fā)明，提供了下面結(jié)構(gòu)式(I)或(II)的含硅的多元醇或聚胺
式中，R1和R2獨(dú)立地選自任選被OH或NR’R”取代的C1-6亞烷基，其中，R’和R”獨(dú)立地選自H、CO2H和C1-6烷基；R3至R8獨(dú)立地選自任選被O間斷和任選被OH或NR’R”取代的C1-6烷基和C1-6亞烷基，其中R’和R”如上定義；R9是C1-4烷基；R10是任選取代的C1-4烷基或 其中，R1和R9如上定義；x為5-30；y為1-10；n為1-10。
本發(fā)明還提供了制備上面定義的結(jié)構(gòu)式(I)或(II)的含硅的多元醇的方法，該方法包括以下步驟(i)使下面結(jié)構(gòu)式(A)或(B)的化合物與下面結(jié)構(gòu)式(C)的化合物反應(yīng)； 式中，R3至R10和x如上定義，y′為0-10；
(ii)使步驟(i)的產(chǎn)物進(jìn)行硅氫化(hydrosilation)。
本發(fā)明的凝膠具有粘彈性質(zhì)和天然組織的感覺(jué)，適合例如軟組織植入物的凝膠用途，如乳房植入物。這些凝膠的可提取水平很低，以凝膠總重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選小于35％，更優(yōu)選小于30％，最優(yōu)選小于21％。
因此，本發(fā)明還提供了完全或者部分由上述限定的凝膠構(gòu)成的生物材料、器件、制品或植入物。
本發(fā)明還提供了包含上述凝膠的用作醫(yī)學(xué)植入物的填充材料。
發(fā)明詳述本發(fā)明的包含至少一種含硅生物穩(wěn)定的聚合物的凝膠是一種化學(xué)凝膠。在形成交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，使反應(yīng)基團(tuán)在反應(yīng)過(guò)程中處于良好平衡，然后該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)開(kāi)始玻璃化，結(jié)束時(shí)為硬質(zhì)固體。如果在反應(yīng)基團(tuán)中產(chǎn)生不平衡而使反應(yīng)不能進(jìn)行完全，則產(chǎn)生非化學(xué)計(jì)量的體系，該體系能夠凝膠化。因此，一種反應(yīng)基團(tuán)為過(guò)量的并保持不完全反應(yīng)。這種過(guò)量的作用類(lèi)似于物理凝膠中的非反應(yīng)性的溶脹介質(zhì)。但是，與溶脹劑相比，通常配制較少量的未反應(yīng)物質(zhì)來(lái)達(dá)到類(lèi)似于物理凝膠的效果，而這又意味著較少的可提取物質(zhì)。本發(fā)明凝膠中可提取物的水平，以凝膠總重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選小于35％，更優(yōu)選小于30％，最優(yōu)選小于21％。
術(shù)語(yǔ)“可提取物”指凝膠中未反應(yīng)的部分，通常是流體，能在38℃的體溫下從凝膠自由遷移出來(lái)，更具體地，該術(shù)語(yǔ)指凝膠中在20-40℃溫度范圍可以被有機(jī)溶劑提取的未反應(yīng)的流體部分。
術(shù)語(yǔ)“生物穩(wěn)定的”指聚合物與活的動(dòng)物或人的細(xì)胞和/或體液接觸時(shí)的穩(wěn)定性。
術(shù)語(yǔ)聚合物體系的“平均官能度”指對(duì)所有類(lèi)型單體分子，每個(gè)單體的官能團(tuán)的平均數(shù)量，可由下面公式限定
favg=ΣinifiΣini]]>該公式中ni是具有官能團(tuán)fi的單體i的分子數(shù)量。
凝膠的平均官能度優(yōu)選在2.05-3.5范圍，更優(yōu)選2.1-3.25。
生物穩(wěn)定的聚合物可以是聚氨酯、聚氨酯脲、聚烯烴、聚酯、聚四氟乙烯或聚甲基丙烯酸酯類(lèi)，如聚(甲基丙烯酸甲酯)。
生物穩(wěn)定的聚合物優(yōu)選是聚氨酯或聚氨酯脲。
聚氨酯或聚氨酯脲可以由含硅的多元醇或具有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的聚胺(a)、聚異氰酸酯(b)和任選的有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的不含硅化合物(c)形成。
組分(a)和(c)的官能團(tuán)可以是能與異氰酸酯基反應(yīng)的任何基團(tuán)，優(yōu)選自O(shè)H、NR’R”，其中R’和R”可以相同或不同，并選自H、CO2H和C1-6烷基，優(yōu)選是H和C1-4烷基，或者是能被自由基引發(fā)而活化的基團(tuán)，如雙鍵或三鍵。
含硅的多元醇或聚胺(a)可以具有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)，只要生物穩(wěn)定的聚合物的平均官能度在1-5的范圍。
合適的含硅的多元醇或聚胺(a)包括上面定義的結(jié)構(gòu)式(I)或(II)的化合物、聚硅氧烷或含硅的聚碳酸酯。
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的代表例如下

結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的分子量?jī)?yōu)選為400-5000。應(yīng)理解，在此所列的分子量數(shù)值是“數(shù)均分子量”。
結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的代表例如下 結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的分子量?jī)?yōu)選為1000-5000。
聚硅氧烷的末端可以是羥基或胺。合適的聚硅氧烷大二醇(macrodiol)或大二胺(macrodiamine)可以由結(jié)構(gòu)式(III)表示 式中，A和A′是OH或NHR，其中的R是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基，優(yōu)選C1-6烷基，更優(yōu)選C1-4烷基；R11、R12、R13和R14可以相同或不同，選自氫或者任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基；R15和R16可以相同或不同，選自任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的亞烷基、亞烯基、亞炔基或雜環(huán)二價(jià)基團(tuán)；p是大于或等于1的整數(shù)。
優(yōu)選的聚硅氧烷是聚硅氧烷大二醇，它是結(jié)構(gòu)式(III)中的A和A′都是羥基的聚合物。
優(yōu)選的聚硅氧烷是PDMS，它由結(jié)構(gòu)式(III)表示，且式(III)中的A和A′都是羥基，R11至R14是甲基，R15和R16如上所定義。優(yōu)選R15和R16是相同的或不同的，并選自亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、乙氧基丙基(-CH2CH2OCH2CH2CH2-)、丙氧基丙基和丁氧基丙基。
結(jié)構(gòu)式(III)的其它含硅二醇是1，3-二(4-羥基丁基)四甲基二硅氧烷(BHTD)(結(jié)構(gòu)式(III)的化合物，其中A和A′都是OH，R11、R12、R13和R14是甲基，R15和R16是丁基，R17是O)、1，4-二(3-羥基丙基)四甲基二甲硅烷基乙烯(結(jié)構(gòu)式(III)的化合物，其中A和A’都是OH，R1、R12、R13和R14是甲基，R15和R16是丙基，R17是亞乙基)和1，4-二(3-羥基丙基)四甲基二硅氧烷，更優(yōu)選BHTD。
聚硅氧烷可以以市售產(chǎn)品如X-22-160AS(來(lái)自日本的Shin Etsu)，或者按照已知方法制備。聚硅氧烷大二醇的優(yōu)選分子量范圍為200-6000，更優(yōu)選200-5000。
其它優(yōu)選的聚硅氧烷是聚硅氧烷大二胺(macrodiamines)，它是結(jié)構(gòu)式(III)中A是NH2的聚合物，例如氨基封端的PDMS。
合適的含硅聚碳酸酯包括國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO 98/54242中所述的那些聚合物，該文獻(xiàn)內(nèi)容參考結(jié)合于本文。
優(yōu)選的含硅聚碳酸酯具有下面結(jié)構(gòu)式(IV) 式中R11、R12、R13、R14和R15的定于與上面結(jié)構(gòu)式(III)中的定義相同；R16是任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀亞烷基、亞烯基、亞炔基或雜環(huán)二價(jià)基團(tuán)；R17是二價(jià)連接基團(tuán)，優(yōu)選是O、S或NR18；R18和R19可以相同或不同，并選自氫或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的二價(jià)烴基；A和A’按照上面結(jié)構(gòu)式(III)中的定義；m、y和z是0或大于0的整數(shù)；x是0或大于0的整數(shù)。
優(yōu)選的是，z是0-50的整數(shù)，x是1-50的整數(shù)。對(duì)于m來(lái)說(shuō)，合適的數(shù)值形式包括0-20，更優(yōu)選0-10。對(duì)y的優(yōu)選數(shù)值為0-10，更優(yōu)選0-2。
優(yōu)選的含硅聚碳酸酯是結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物，其中A和A’是羥基。
特別優(yōu)選的含硅聚碳酸酯大二醇是結(jié)構(gòu)式(IV)表示的化合物，且式(IV)中的A和A’是羥基，R11、R12、R13和R14是甲基，R18是乙基，R19是己基，R15和R16是丙基，或R14是丁基，R17是0或-CH2-CH2-，更優(yōu)選當(dāng)R17是O時(shí)，R5和R16是丙基，當(dāng)R17是-CH2-CH2-時(shí)，R15和R16是丁基。硅基的聚碳酸酯大二醇的優(yōu)選分子量范圍為400-5000，更優(yōu)選400-2000。
術(shù)語(yǔ)“聚異氰酸酯”指二異氰酸酯或更高的異氰酸酯，如聚4，4′-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)。聚異氰酸酯優(yōu)選是脂族或芳族的二異氰酸酯，如MDI、亞甲基二環(huán)己基二異氰酸酯(H12MDI)、對(duì)-苯二異氰酸酯(p-PDI)、反-環(huán)己烷-1，4-二異氰酸酯(CHDI)、1，6-二異氰酸根合己烷(diisocyanatohexane)(DICH)、1，5-二異氰酸萘酯(diisocyanatonaphthalene)(NDI)、對(duì)-四甲基二甲苯二異氰酸酯(para-tetramethylxylenediisocynate)(p-TMXDI)、間-四甲基二甲苯二異氰酸酯(m-TMXDI)、2，4-甲苯二異氰酸酯(2，4-TDI)，它們的異構(gòu)體或混合物，或異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)。特別優(yōu)選的是MDI。
有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的不含硅的化合物(c)可以是聚醚、聚碳酸酯、聚鏈烯或C1-6烷烴。
聚醚和聚碳酸酯可含有羥基或胺官能團(tuán)。
合適的聚醚大二醇和大二胺包括由下面通式(V)表示的那些聚合物A-[(CH2)m-O]n-A′(V)式中A和A’按照上面結(jié)構(gòu)式(III)中定義，是OH或NHR，其中的R是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基，優(yōu)選C1-6烷基，更優(yōu)選C1-4烷基；m是大于或等于4的整數(shù)，優(yōu)選5-18；n是2-50的整數(shù)。
相對(duì)常規(guī)的聚亞丁基氧化物(polytetramethylene oxide)(PTMO)，優(yōu)選結(jié)構(gòu)式(V)中m大于或等于5的聚醚大二醇，如聚亞己基氧化物(polyhexamethyleneoxide)(PHMO)、聚亞庚基氧化物(polyheptamethylene oxide)、聚亞辛氧化物(polyoctamethylene oxide)(POMO)和聚亞癸基氧化物(polydecamethyleneoxide)(PDMO)。更優(yōu)選的大二醇和其制備方法在Gunatillake等3和美國(guó)專(zhuān)利5403912中描述。特別優(yōu)選使用在這些文獻(xiàn)中所述的聚醚如PHMO，因?yàn)樗鼈兊氖杷源笥赑TMO，能與聚硅氧烷大二醇更好相容。
三官能和四官能的聚醚例子包括Voranol，它是一種聚醚三醇，由甘油和環(huán)氧丙烷分別與N，N，N′-三(2-羥基丙基)-N′-羥基乙基乙二胺(Poly Q)進(jìn)行堿催化反應(yīng)制備。
聚醚的優(yōu)選分子量范圍為200-5000，更優(yōu)選200-2000。
合適的聚碳酸酯大二醇包括聚(碳酸亞烴酯)，如聚(碳酸己二酯(hexamethylenecarbonate))和聚(碳酸癸二酯(decamethylene carbonate)；通過(guò)碳酸亞烴酯與烷二醇如1，4-丁二醇、1，10-癸二醇(DD)、1，6-己二醇(HD)和/或2，2-二乙基-1，3-丙二醇(DEPD)反應(yīng)制備的聚碳酸酯；和通過(guò)碳酸亞烴酯與1，3-二(4-羥基丁基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(BHTD)和/或烷二醇反應(yīng)制備的硅基的聚碳酸酯。
應(yīng)理解，當(dāng)聚醚和聚碳酸酯大二醇同時(shí)存在時(shí)，它們可以是混合物或者共聚物形式。合適的共聚物的例子是由下面結(jié)構(gòu)式(VI)表示的共聚(醚碳酸酯)大二醇 式中R1和R2可以相同或不同，并選自任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀亞烷基、亞烯基、亞炔基或雜環(huán)二價(jià)基團(tuán)；p和q是1-20的整數(shù)。
雖然上面結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物表示是碳酸酯基和醚基的嵌段，但應(yīng)理解，它們也可以無(wú)規(guī)分布在主結(jié)構(gòu)中。
具有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的C1-6烷烴的例子包括甲烷二醇(methane-diol)、丁烷二醇(butane-diol)或者己烷二醇(hexane-diol)。
一個(gè)實(shí)施方式中，組分(a)和(c)可以是含硅的多元醇與有不同數(shù)量官能團(tuán)的不含硅多元醇的組合。例如，組分(c)可以含有三官能聚醚和四官能聚醚的組合。
組分(a)、(b)和(c)優(yōu)選進(jìn)行混合，使NCO/OH或NH2的比值小于1，更優(yōu)選為0.4-0.7，以提供合適的流變學(xué)響應(yīng)。
在適合于乳房植入物應(yīng)用的特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，凝膠是下面反應(yīng)產(chǎn)物的聚氨酯脲(a)具有2-4個(gè)官能團(tuán)的含硅多元醇，即PDMS(MW 1000)以及結(jié)構(gòu)式(Id)的一種或多種化合物(MW 1210)、結(jié)構(gòu)式(IIa)的化合物(MW 1150)、結(jié)構(gòu)式(Ic)的化合物(MW 430)和結(jié)構(gòu)式(IIb)的化合物(MW 1520)；(b)二異氰酸酯，即MDI。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是“烷基”的二價(jià)基團(tuán)等價(jià)體。將亞烷基與相鄰基團(tuán)相連的兩個(gè)鍵可來(lái)自該二價(jià)基團(tuán)上的同一個(gè)碳原子或不同碳原子。
“烴基”可包括烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈、支鏈或單環(huán)或多環(huán)的烷基，優(yōu)選C1-12烷基或環(huán)烷基，更優(yōu)選C1-6烷基，最優(yōu)選C1-4烷基。直鏈和支鏈烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、戊基、新戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基、1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基、1-、2-或3-丙基己基、癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基壬基、1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、1-、2-、3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基、1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基、1-、2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基、1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基、1-、2-、3-或4-丁基辛基、1，2-戊基庚基等。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基等。
術(shù)語(yǔ)“烯基”指由具有至少一個(gè)雙鍵的直鏈、支鏈或單環(huán)或多環(huán)烴基形成的基團(tuán)，優(yōu)選C2-12烯基，更優(yōu)選C2-6烯基。烯基可以具有E或Z立體化學(xué)。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基-環(huán)戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、環(huán)己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、環(huán)辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、1，3-環(huán)庚二烯基、1，3，5-環(huán)庚三烯基、1，3，5，7-(環(huán)辛四烯基)等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”指由具有至少一個(gè)三鍵的直鏈、支鏈或單環(huán)或多環(huán)烴基形成的基團(tuán)。炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、10-十一炔基、4-乙基-1-辛炔3-基、7-十二炔基、9-十二炔基、10-十二炔基、3-甲基-1-十二炔-3-基、2-十三炔基、11-十三炔基、3-十四炔基、7-十六炔基、3-十八炔基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳烴的單核、多核的共軛和稠合的殘基。芳基的例子包括苯基，聯(lián)苯，三聯(lián)苯，四苯基(quaterphenyl)，苯氧基苯基，萘基，四氫萘基，蒽基，-二氫蒽基，苯并蒽基，二苯并蒽基，菲基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指含至少一個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基。合適的雜環(huán)基包括含N雜環(huán)基，如，含有1-4個(gè)氮原子的不飽和的3-6元雜單環(huán)基，例如，吡咯基，吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基；含有1-4個(gè)氮原子的飽和的3-6元雜單環(huán)基，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；含有1-5個(gè)氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)基，如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并噠嗪基；含氧原子的不飽和的3-6元雜單環(huán)基，如吡喃或呋喃基；含1個(gè)或2個(gè)硫原子的不飽和的3-6元雜單環(huán)基，如噻吩基；含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和的3-6元雜單環(huán)基，如噁唑基、異噁唑基或噁二唑基；含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和的3-6元雜單環(huán)基，如嗎啉基；含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)基，如苯并噁唑基或苯并噁二唑基；含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和的3-6元雜單環(huán)基，如噻唑基或者噻二唑基；含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和的3-6元雜單環(huán)基，如噻二唑基；以及含1-2個(gè)硫原子和1-3的氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)基，如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
在本說(shuō)明書(shū)中，“任選取代的”表示一個(gè)基團(tuán)可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代或不取代氧、氮、硫、烷基、烯基、炔基、芳基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羧基、芐氧基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、鹵代炔氧基、鹵代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基雜環(huán)基、疊氮基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、芐基氨基、?；⑾┗；⑷不；?、芳基酰基、酰基氨基、酰氧基、醛基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼榛酋；被?、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基氨基、鹵代雜環(huán)基、烷基亞磺酰基(sulphenyl)、芳基亞磺?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基、巰基、烷硫基、芳硫基、酰硫基(acylthio)等。
本發(fā)明的聚氨酯可以采用制備聚氨酯領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的任何方法進(jìn)行制備。這些方法包括一步法或者兩步法。聚合反應(yīng)可以在常規(guī)設(shè)備中進(jìn)行，或者在反應(yīng)注塑或混合設(shè)備的腔體(confines)內(nèi)進(jìn)行。
在一步法中，將適當(dāng)量的組分(a)、(b)和(c)(如果存在)混合。該混合物通過(guò)在約70℃的烘箱內(nèi)加熱進(jìn)行固化。
在另一種一步法中，將組分(a)和(c)(存在時(shí))緩慢加入到組分(b)中。還發(fā)現(xiàn)，組分(a)和(c)的添加順序可能會(huì)影響凝膠的性質(zhì)。
聚氨酯還可以采用兩步法制備，該方法中，通過(guò)使組分(a)與(b)反應(yīng)，制備具有活性聚異氰酸酯端基的預(yù)聚物。然后，該預(yù)聚物與存在時(shí)的組分(c)反應(yīng)。
聚氨酯還可以通過(guò)UV固化來(lái)制備，該方法涉及在組分(a)、(b)和(c)中加入光引發(fā)劑，隨后輻照UV輻射。
如果需要，在制備時(shí)，可以在生物穩(wěn)定的聚合物中加入常規(guī)聚氨酯的加工助劑，如催化劑，例如二丁基二月桂酸錫(DBTD)、氧化亞錫(SO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DABU)、1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二錫氧烷(stannoxane)(DTDS)、1，4-二氮雜-(2，2，2)-二環(huán)辛烷(DABCO)、N，N，N′，N′-四甲基丁二胺(TMBD)和二甲基二月桂酸錫(DMTD)；抗氧化劑，例如Irganox(注冊(cè)商標(biāo))；自由基引發(fā)劑，例如三壬基苯基亞磷酸酯(TNPP)；穩(wěn)定劑；潤(rùn)滑劑，例如Irgawax(注冊(cè)商標(biāo))；染料；顏料；無(wú)機(jī)和/或有機(jī)填料；增強(qiáng)材料；引發(fā)劑如光引發(fā)劑，例如，Iragacure 819。這些添加劑優(yōu)選在本發(fā)明的步驟(i)時(shí)加入，加入量最多為凝膠總重量的10％，優(yōu)選最多5％，更優(yōu)選小于或等于2％。
本發(fā)明的聚氨酯特別能用于制備生物材料和醫(yī)療器件、制品或植入物。
術(shù)語(yǔ)“生物材料”指能在與活的動(dòng)物或人的細(xì)胞和/或體液接觸的情況下使用的材料。
醫(yī)療器件、制品或植入物可以包括軟組織植入物，設(shè)計(jì)成用來(lái)替代或增大組織如乳房組織、睪丸組織、軟骨、肌肉和除牙齒和骨頭外的任何結(jié)締組織；矯形關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)部分，包括脊椎盤(pán)和小關(guān)節(jié)；骨固定縫線(xiàn)；面重建外科；控制藥物釋放裝置；在鎖眼手術(shù)(key hole surgery)中的部件；生物傳感器；用于插入醫(yī)療器件、輸液和流動(dòng)控制器件的工具和附件；以及尿道、神經(jīng)系統(tǒng)或脈管增大劑。
對(duì)本發(fā)明的描述中，除了因?yàn)橐磉_(dá)語(yǔ)言或者必需的暗示而在上下文中需要的情況外，使用的詞語(yǔ)“包括”或變體，如“包含”，為包含的含義，即詳細(xì)說(shuō)明指定特征的存在，但是不排除在本發(fā)明的各種實(shí)施方式還存在或加入了進(jìn)一步的特征。
實(shí)施例參考下面的非限制性實(shí)施例描述本發(fā)明。
物理性質(zhì)測(cè)試生物穩(wěn)定性凝膠的生物穩(wěn)定性可通過(guò)加入大量硅來(lái)實(shí)現(xiàn)。
流變性天然的感覺(jué)和形態(tài)穩(wěn)定性都與流變學(xué)因素相關(guān)。良好的蠕變-恢復(fù)(creep-recovery)性能說(shuō)明了這種感覺(jué)或彈性。按照頻率掃描測(cè)定，在流變儀上測(cè)定的儲(chǔ)能模量(G’)和損耗模量(G”)的參數(shù)描述了形態(tài)穩(wěn)定性。在低頻(0.01s-1至1s-1)時(shí)G’＞G”意味形態(tài)穩(wěn)定。
蠕變恢復(fù)&頻率掃描分析的過(guò)程蠕變恢復(fù)是采用Haake RheoStress 1流變儀進(jìn)行測(cè)定。在壓縮空氣的氣氛下進(jìn)行初始化過(guò)程后，對(duì)平行板進(jìn)行零點(diǎn)測(cè)定。裝載樣品并設(shè)定間隙位置。
在37℃進(jìn)行該蠕變恢復(fù)分析。在實(shí)際試驗(yàn)開(kāi)始之前對(duì)樣品進(jìn)行熱穩(wěn)定300秒，以確保溫度平衡。該試驗(yàn)在10Pa力下進(jìn)行，持續(xù)60秒，由J(1/Pa，順從性)對(duì)t(s)的曲線(xiàn)獲得蠕變恢復(fù)結(jié)果。
對(duì)頻率掃描測(cè)試，在對(duì)樣品進(jìn)行微調(diào)后，在類(lèi)似的溫度平衡條件下，于37℃進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)在0.01Hz至10Hz的頻率范圍進(jìn)行。該頻率掃描提供了樣品的結(jié)構(gòu)狀況。由G’、G”(Pa)和η*(Pa s)對(duì)f(Hz)曲線(xiàn)的形狀可以簡(jiǎn)便區(qū)分顆粒溶液(particle solution)、纏結(jié)的溶液(entangled solution)(糊料)和三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(凝膠)。
可提取物按照Soxhlet提取方法測(cè)定在己烷中24小時(shí)后的提取物，表明對(duì)硅膠約50％的平均值。
提取過(guò)程該提取過(guò)程涉及了五種裝置冷凝器，soxhlet提取器管，提取用套管、250mL圓底燒瓶和加熱罩。提取過(guò)程如下進(jìn)行●對(duì)250mL圓底(R.B.)燒瓶精確稱(chēng)重。
●向該R.B.燒瓶中倒入約160mL己烷。
●在套管中放入已知量的凝膠樣品，并將該套管置于soxhlet提取器的管中。
●將R.B.燒瓶與soxhlet提取器的管下端相配，冷凝器與該管的上端相配●使凝膠樣品在己烷中回流22小時(shí)。
●在提取周期結(jié)束時(shí)，將己烷中的可提取物收集在R.B.燒瓶中。
●使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去己烷。
●對(duì)含有可提取物的殘余物的R.B.燒瓶精確稱(chēng)重。
●由進(jìn)行提取的凝膠的重量計(jì)算出提取物殘余物的量。
●得出的結(jié)果以重量損失％記錄。
基本方法配制凝膠的方法涉及利用在PDMS分子中包括不飽和的或雙鍵的反應(yīng)物中的各種官能團(tuán)引發(fā)交聯(lián)，然后使用紫外光源或其它方法使雙鍵起反應(yīng)。
用于合成凝膠的反應(yīng)物用于合成凝膠的反應(yīng)物包括MDI形式的二異氰酸酯和官能度為1-4的羥基封端的不同的多元醇。反應(yīng)物列于下面表1表1

上述反應(yīng)物中某些可以購(gòu)得，但是含硅的多官能多元醇不能購(gòu)得，已在下面實(shí)施例A至E中合成。
實(shí)施例A此實(shí)施例說(shuō)明制備制備統(tǒng)計(jì)比例(1∶2∶1)的以下物質(zhì)的混合物α，ω-二(羥基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(Ia)、α-(羥基乙氧基丙基)-ω-(6，7-二羥基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(Ib)和α，ω-二(6，7-二羥基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(Ic)。
將276.00g八甲基環(huán)四硅氧烷(D4)和125.00g 1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(TMDS)在有磁力攪拌棒的玻璃瓶中進(jìn)行混合。在該混合物中加入0.71g三氟甲磺酸，該玻璃瓶用不透空氣的蓋密封。加入20g碳酸鈉后，混合物于室溫劇烈攪拌6小時(shí)。將玻璃瓶再次密封并攪拌過(guò)夜，之后，濾出碳酸鈉，獲得388.58g氫化物(hydride)封端的PDMS中間體。
1升的三頸圓底燒瓶配備有水冷的冷凝器，該冷凝器上裝有硅膠干燥管，250-mL壓力補(bǔ)償?shù)渭勇┒泛蜏囟扔?jì)，在該燒瓶中放入310g上面制備的氫化物封端的PDMS中間體和300mL無(wú)水甲苯。對(duì)混合物進(jìn)行攪拌的同時(shí)加熱至60℃。在混合物中加入2mL Karstedt催化劑的甲苯溶液(含36.8×10-6摩爾Pt/mL)。將76.64g2-烯丙氧基乙醇和95.29g 3-烯丙氧基-1，2-丙二醇的混合物通過(guò)滴加漏斗逐滴加入到上面混合物中。滴加完成需30分鐘時(shí)間，在此期間混合物溫度上升到116℃，之后，反應(yīng)混合物在80℃保持18小時(shí)。通過(guò)紅外光譜檢測(cè)硅烷化氫(silanic hydogen)含量。檢測(cè)不到衡量硅烷化氫時(shí)，可認(rèn)為反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌下用15g活性碳處理18小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，除去活性碳。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在80℃和20托減壓下除去甲苯。將混合物轉(zhuǎn)移到kugelrohr-蒸餾裝置中，于130℃和1×10-3托減壓下汽提出低分子量物質(zhì)，獲得338.73g統(tǒng)計(jì)比例(1∶2∶1)的以下物質(zhì)的混合物α，ω-二(羥基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(Ia)、α-(羥基乙氧基丙基)-ω-(6，7-二羥基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(Ib)和α，ω-二(6，7-二羥基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(Ic)，該混合物為無(wú)色油狀物(n＝4.893，MW 767)。
實(shí)施例B此實(shí)施例顯示了制備羥基乙氧基丙基端基的9.09％-(羥基乙氧基丙基甲基硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物(Id)。
將296.64g D4、30.67g 1，3，5，7-四甲基環(huán)四硅氧烷和67.17g TMDS在有磁力攪拌棒的玻璃瓶中進(jìn)行混合。在該混合物中加入0.61g三氟甲磺酸，該玻璃瓶用不透空氣的蓋密封。加入10g碳酸鈉后，混合物于室溫劇烈攪拌18小時(shí)。將玻璃瓶再次密封并攪拌6小時(shí)，之后，濾出碳酸鈉，獲得384.50g氫化物封端的(甲基氫硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物中間體。
1升的三頸圓底燒瓶配備有水冷的冷凝器，該冷凝器上裝有硅膠干燥管，250-mL壓力補(bǔ)償?shù)渭勇┒泛蜏囟扔?jì)，在該燒瓶中放入384.50g上面制備的氫化物封端的聚(甲基氫硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物和200mL無(wú)水甲苯。對(duì)混合物進(jìn)行攪拌的同時(shí)加熱至60℃。在混合物中加入0.6mL Karstedt催化劑的甲苯溶液(含36.8×10-6摩爾Pt/mL)。將203.75g 2-烯丙氧基乙醇通過(guò)滴加漏斗逐滴加入到上面混合物中。滴加完成需30分鐘時(shí)間，在此期間混合物溫度上升到114℃，之后，反應(yīng)混合物在70℃保持1小時(shí)。通過(guò)紅外光譜檢測(cè)硅烷化氫含量。檢測(cè)不到衡量硅烷化氫時(shí)，可認(rèn)為反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌下用20g活性碳處理18小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，除去活性碳。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在80℃和20托減壓下除去甲苯。將混合物轉(zhuǎn)移到kugelrohr-蒸餾裝置中，于100℃和1×10-1托減壓下汽提出低分子量物質(zhì)，獲得484.50g羥基乙氧基丙基端基的9.09％-(羥基乙氧基丙基甲基硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物(Id)，為無(wú)色油狀物(x＝9.53，y＝1.29，MW 1189)。
實(shí)施例C此實(shí)施例說(shuō)明制備α，α’，α”-(甲基次甲硅基)三-[ω[(羥基乙氧基丙基二甲基甲硅烷基)氧基]聚(二甲基亞甲硅基)]](9Cl)(IIa)。
將282.38g D4和170.48g甲基三(二甲基甲硅烷氧基)硅烷在有磁力攪拌棒的玻璃瓶中進(jìn)行混合。在該混合物中加入0.59g三氟甲磺酸，該玻璃瓶用不透空氣的蓋密封。加入10g碳酸鈉后，混合物于室溫劇烈攪拌7小時(shí)。將玻璃瓶再次密封并攪拌過(guò)夜，之后，濾出碳酸鈉，獲得431.10g氫化物封端的α，α’，α”-(甲基次甲硅基)三-[ω[(二甲基氫甲硅烷基)氧基]聚(二甲基亞甲硅基)]](9Cl)中間體。
1升的三頸圓底燒瓶配備有水冷的冷凝器，該冷凝器上裝有硅膠干燥管，250-mL壓力補(bǔ)償?shù)渭勇┒泛蜏囟扔?jì)，在該燒瓶中放入431.10g上面制備的α，α’，α”-(甲基次甲硅基)三-[ω[(二甲基氫甲硅烷基)氧基]聚(二甲基亞甲硅基)]](9Cl)中間體和250mL無(wú)水甲苯。對(duì)混合物進(jìn)行攪拌的同時(shí)加熱至70℃。在混合物中加入0.5mL Karstedt催化劑的甲苯溶液(含0.1毫摩爾Pt/mL)。將210.37g 2-烯丙氧基乙醇通過(guò)滴加漏斗逐滴加入到上面混合物中。滴加完成需45分鐘時(shí)間，在此期間混合物溫度上升到95℃，之后，反應(yīng)混合物在70℃保持1小時(shí)。通過(guò)紅外光譜檢測(cè)硅烷化氫含量。檢測(cè)不到衡量硅烷化氫時(shí)，可認(rèn)為反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌下用20g活性碳處理18小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，除去活性碳。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在80℃和20托減壓下除去甲苯。淡黃色產(chǎn)物用10g活性碳處理3天，除去殘留的顏色。油狀物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，除去活性碳，然后轉(zhuǎn)移到kugelrohr-蒸餾裝置，于140℃和1×10-1托減壓下汽提出低分子量物質(zhì)，獲得526.25g α，α’，α”-(甲基次甲硅基)三-[ω[(羥基乙氧基丙基二甲基甲硅烷基)氧基]聚(二甲基亞甲硅基)]](9Cl)(IIa)，為無(wú)色油狀物(n＝1.97，MW 1021)。
實(shí)施例D此實(shí)施例顯示了制備α，α’，α”，α-四-[ω[(羥基乙氧基丙基二甲基甲硅烷基)氧基]聚(二甲基亞甲硅基)]]硅烷(9Cl)(IIb).
將33.80g D4和75.00g四(二甲基甲硅烷氧基)硅烷在有磁力攪拌棒的玻璃瓶中進(jìn)行混合。在該混合物中加入0.128g三氟甲磺酸，該玻璃瓶用不透空氣的蓋密封。加入10g碳酸鈉后，混合物于室溫劇烈攪拌4天。將玻璃瓶再次密封并攪拌6小時(shí)，之后，濾出碳酸鈉，獲得91.92g氫化物封端的四(聚二甲基硅氧烷)硅烷中間體。
1升的三頸圓底燒瓶配備有水冷的冷凝器，該冷凝器上裝有硅膠干燥管，250-mL壓力補(bǔ)償?shù)渭勇┒泛蜏囟扔?jì)，在該燒瓶中放入91.92g上面制備的氫化物封端的甲基三(聚二甲基硅氧烷)硅烷中間體和100mL無(wú)水甲苯。對(duì)混合物進(jìn)行攪拌的同時(shí)加熱至60℃。在混合物中加入0.5mL Karstedt催化劑的甲苯溶液(含0.1毫摩爾Pt/mL)。將98.42g 2-烯丙氧基乙醇通過(guò)滴加漏斗逐滴加入到上面混合物中。滴加完成需30分鐘時(shí)間，在此期間混合物溫度上升到104℃，之后，反應(yīng)混合物在80℃保持1小時(shí)。通過(guò)紅外光譜檢測(cè)硅烷化氫含量。檢測(cè)不到衡量硅烷化氫時(shí)，可認(rèn)為反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌下用10g活性碳處理18小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，除去活性碳。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在80℃和20托減壓下除去甲苯，然后轉(zhuǎn)移到kugelrohr-蒸餾裝置，于120℃和1×10-1托減壓下汽提出低分子量物質(zhì)，獲得133.27g α，α’，α”，α-四-[ω[(羥基乙氧基丙基二甲基甲硅烷基)氧基]聚(二甲基亞甲硅基)]]硅烷(9Cl)(IIb)，為無(wú)色油狀物(n＝1.75，MW 986)。
實(shí)施例E此實(shí)施例顯示了制備羥基乙氧基丙基封端的3.55％-(甲基甲基丙烯酰氧基丙基甲基硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物(Ie)。
將25.22g 1，3，5，7-四甲基環(huán)四硅氧烷和400.00g α，ω-二(羥基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(MW 954)在有磁力攪拌棒的玻璃瓶中進(jìn)行混合。在該混合物中加入1.96g三氟甲磺酸，該玻璃瓶用不透空氣的蓋密封。加入20g碳酸鈉后，混合物于室溫劇烈攪拌3.5小時(shí)。將玻璃瓶再次密封并攪拌過(guò)夜，之后，濾出碳酸鈉后，獲得417.78g羥基乙氧基丙基封端的(甲基氫硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物中間體。
3升的三頸圓底燒瓶配備有水冷的冷凝器，該冷凝器上裝有硅膠干燥管，250-mL壓力補(bǔ)償?shù)渭勇┒泛蜏囟扔?jì)，在該燒瓶中放入417.78g上面制備的羥基乙氧基丙基封端的(甲基氫硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物中間體和300mL無(wú)水甲苯。對(duì)混合物進(jìn)行攪拌的同時(shí)加熱至60℃。在混合物中加入0.6mL Karstedt催化劑的甲苯溶液(含66.04×10-6摩爾Pt/mL)。將70.48g甲基丙烯酸烯丙酯通過(guò)滴加漏斗逐滴加入到上面混合物中。滴加完成需20分鐘時(shí)間，在此期間混合物溫度上升到72℃，之后，反應(yīng)混合物在70℃保持18小時(shí)。通過(guò)紅外光譜檢測(cè)硅烷化氫含量。檢測(cè)不到痕量硅烷化氫時(shí)，可認(rèn)為反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌下用20g活性碳處理18小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾，除去活性碳，隨后用0.2μm特弗龍(Teflon)過(guò)濾器過(guò)濾。在該甲苯溶液中加入0.094g MEHQ，然后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在60℃和20托減壓下除去甲苯。將混合物轉(zhuǎn)移到kugelrohr-蒸餾裝置，于50℃和1×10-1托減壓下汽提20分鐘，汽提出低分子量物質(zhì)，該過(guò)程重復(fù)三次，獲得403.70g羥基乙氧基丙基封端的3.55％-(甲基甲基丙烯酰氧基丙基甲基硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物(Ie)，為淡黃色油狀物(x＝9.56，y＝0.352，MW 1039)。
實(shí)施例A至E的合成路線(xiàn)示于下面方案1。


方案1凝膠合成采用不同的方法合成凝膠
一次注射法-加入凝膠的所有反應(yīng)物并混合在一起。
兩段法-該凝膠合成法中，在第一階段形成二-官能異氰酸酯封端的預(yù)聚物，之后加入羥基封端的多官能的多元醇。
慢加料法-凝膠的所有反應(yīng)物混合在一起，但多元醇以滴加的方式加入到二異氰酸酯中。
順序慢加料-這種方法類(lèi)似于慢加料法，但是不同點(diǎn)是在加其它組分前加入特定的多元醇官能度(polyol functionalities)。
UV固化-對(duì)采用紫外光進(jìn)行固化的方法，制備在多元醇部分包含不飽和度的制劑。在混合物中加入光引發(fā)劑，從外部輻照長(zhǎng)波長(zhǎng)的紫外光條件下，光引發(fā)劑導(dǎo)致形成交聯(lián)的凝膠實(shí)施例1一次注射法在一個(gè)紙杯中精確稱(chēng)量4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)。在Schott瓶中，將多元醇加成物的混合物，即聚亞乙基單醇、聚二甲基硅氧烷(Mw 1000 & 2000)、voranol-2070和N，N，N’-三(2-羥基丙基)-N’-羥基乙基乙二胺(Poly Q 40-800)整體(inbulk)加入到MDI中并攪拌4分鐘，將該瓶放入70℃烘箱內(nèi)過(guò)夜，以進(jìn)行固化。
各制劑中所有反應(yīng)物的重量份(PBW)、化學(xué)計(jì)量、平均官能度和提取物的結(jié)果都示于下面表2。
表2

實(shí)施例2兩段法按照兩個(gè)步驟制備凝膠；用二官能的多元醇制備預(yù)聚物，得到所需的NCO指數(shù)(NCO/OH)之后使該預(yù)聚物與多官能的多元醇反應(yīng)，獲得所需的化學(xué)計(jì)量的不平衡“r”。
反應(yīng)物比例“r”可以和NCO與OH基團(tuán)的化學(xué)計(jì)量進(jìn)行比較r＝∑f.nAf/∑g.nBg式中，f和nAf是如聚二甲基硅氧烷(Mw 2000)、1，4-丁二醇、voranol-2070和N，N，N’-三(2-羥基丙基)-N’-羥基乙基乙二胺(Poly Q 40-800)的物質(zhì)中NCO的官能度和摩爾數(shù)，g和nBg是上述物質(zhì)中OH的官能度和摩爾數(shù)。
制備預(yù)聚物PDMS(MW 2000)在進(jìn)行合成之前于70℃真空中脫氣。將熔融的MDI放入一個(gè)三頸圓底燒瓶，該燒瓶配備有機(jī)械攪拌器和氮?dú)膺M(jìn)口。將燒瓶置于70℃的油浴中。將經(jīng)脫氣的PDMS加入到MDI中，在氮?dú)夥罩?，用該機(jī)械攪拌器攪拌2小時(shí)。
PDMS添加完畢后，油浴溫度升高至80℃。該預(yù)聚物在氮?dú)夥罩幸?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌2小時(shí)。預(yù)聚物真空脫氣1小時(shí)。制得游離NCO含量為2％和4％的預(yù)聚物。游離NCO％是基于以重量百分?jǐn)?shù)表示的過(guò)量的NCO官能團(tuán)相對(duì)于預(yù)聚物量的比值。過(guò)量的NCO官能團(tuán)由含33.6重量％NCO基團(tuán)的過(guò)量MDI的量確定。過(guò)量MDI是與羥基封端的PDMS反應(yīng)后殘余的MDI的量。
與多官能多元醇反應(yīng)70℃下對(duì)多元醇加成物的混合物即1，4-丁二醇(BDO)/二-羥基丁基四甲基二硅氧烷(BHTD)、voranol-2070和N，N，N’-三(2-羥基丙基)-N’-羥基乙基乙二胺(Poly Q40-800)進(jìn)行攪拌。然后，將該加成物加入到預(yù)聚物中，使用高剪切機(jī)械攪拌器，以5000轉(zhuǎn)/分鐘混合4分鐘。將聚合物轉(zhuǎn)移到烘箱中，在充氮?dú)獾暮嫦鋬?nèi)，70℃固化過(guò)夜。
各制劑中反應(yīng)物的重量份(PBW)、化學(xué)計(jì)量、平均官能度和提取物(％)示于下面表3、4和5。多官能的多元醇量以100g預(yù)聚物為基準(zhǔn)。
表3

表4

表5

實(shí)施例3慢加料法將4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)精確稱(chēng)量在Schott瓶中，該Schott瓶配備有磁力攪拌器，將Schott瓶置于80℃油浴中。在另一個(gè)Schott瓶中，加入多元醇加成物的混合物，即聚二甲基硅氧烷(Mw 1000-1300)、羥基乙氧基丙基封端的9.09％-(羥基乙氧基丙基甲基硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物(Mw 1210)/α，α’，α”-(甲基次甲硅基)三-[ω[(羥基乙氧基丙基二甲基甲硅烷基)氧基]聚(二甲基亞甲硅基)]](Mw 1000-5000)和α，ω-二(6，7-二羥基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(Mw400-500)/α，α’，α”，α-四-[ω[(羥基乙氧基丙基二甲基甲硅烷基)氧基]聚(二甲基亞甲硅基)]]硅烷(Mw 1400-1600)，置于80℃油浴中。在氮?dú)夥罩?，恒定攪拌下，?ml/min速度將加成物加入MDI，直到達(dá)到一定的粘度。隨粘度提高，將加成物的添加速度提高到2ml/min，直到粘度再次增加。然后，將高粘度的溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)紙杯中，將紙杯置于70℃的烘箱內(nèi)固化過(guò)夜。
各制劑中反應(yīng)物的重量份(PBW)、化學(xué)計(jì)量、平均官能度和提取物(％)示于下面表6
表6

表6(續(xù))

實(shí)施例4順序慢加料法將4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)精確稱(chēng)量在Schott瓶中，該Schott瓶配備有磁力攪拌器，將Schott瓶置于80℃油浴中。在另一個(gè)Schott瓶中，加入多元醇的混合物，即聚二甲基硅氧烷(Mw 1000/2000)和voranol-2070，置于70℃油浴中。用磁力攪拌器恒定攪拌下，在5分鐘內(nèi)(1ml/5分鐘)將多元醇的混合物加入MDI。最后加入N，N，N’-三(2-羥基丙基)-N’-羥基乙基乙二胺(Poly Q 40-800)，繼續(xù)攪拌，直到粘度提高。然后，將高粘度的溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)紙杯中，將紙杯置于70℃的烘箱內(nèi)固化過(guò)夜。結(jié)果示于下面表7。
表7

將4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)精確稱(chēng)量在Schott瓶中，該Schott瓶配備有磁力攪拌器，將Schott瓶置于70℃油浴中。按照下面方式加入多元醇的混合物i)首先加入聚二甲基硅氧烷(Mw 1000)；ii)最后加入聚亞乙基單醇和voranol-2070的混合物。用磁力攪拌器攪拌下，在5分鐘內(nèi)(1ml/5分鐘)將多元醇加入MDI。對(duì)形成的反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌，直到粘度提高。然后，將高粘度的溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)紙杯中，將紙杯置于70℃的烘箱內(nèi)固化過(guò)夜。結(jié)果示于下面表8。
表8

將4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)精確稱(chēng)量在Schott瓶中，該Schott瓶配備有磁力攪拌器，將Schott瓶置于70℃油浴中。按照下面方式加入多元醇的混合物i)首先加入聚二甲基硅氧烷(Mw 1000)；ii)加入voranol-2070；iii)最后加入聚亞乙基單醇。用磁力攪拌器攪拌下，在5分鐘內(nèi)(1ml/5分鐘)將多元醇加入MDI。對(duì)形成的反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌，直到粘度提高。然后，將高粘度的溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)紙杯中，將紙杯置于70℃的烘箱內(nèi)固化過(guò)夜。結(jié)果示于下面表9。
表9

將4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)精確稱(chēng)量在Schott瓶中，該Schott瓶配備有磁力攪拌器，將Schott瓶置于70℃油浴中。按照下面方式加入多元醇的混合物i)首先加入50重量％聚二甲基硅氧烷(Mw 1000)；ii)其次加入50重量％聚二甲基硅氧烷(Mw 1000)和50重量％voranol-2070的混合物；iii)最后加入50重量％voranol-2070和100重量％聚亞乙基單醇的混合物。用磁力攪拌器攪拌下，在5分鐘內(nèi)(1ml/5分鐘)將多元醇加入MDI。對(duì)形成的反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌，直到粘度提高。然后，將高粘度的溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)紙杯中，將紙杯置于70℃的烘箱內(nèi)固化過(guò)夜。結(jié)果示于下面表10。
表10

實(shí)施例5UV固化UV-固化體系依靠外部提供的長(zhǎng)波長(zhǎng)的紫外輻射，在材料內(nèi)產(chǎn)生自由基。UV光通常不具有足夠的能量使分子中的反應(yīng)基團(tuán)相互反應(yīng)并產(chǎn)生自由基。在制劑中加入光引發(fā)劑，即將制劑暴露于特定波長(zhǎng)的UV時(shí)，制劑吸收UV光并產(chǎn)生自由基，而自由基能引發(fā)交聯(lián)過(guò)程并實(shí)質(zhì)上立刻導(dǎo)致聚合。在自由基制劑中，只要制劑受到UV光輻射反應(yīng)就只能持續(xù)下去。
在皮氏培養(yǎng)皿中精確稱(chēng)量適量的合成的羥基乙氧基丙基封端的3.55％-(甲基甲基丙烯酰氧基丙基甲基硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物(Mw 1039)，用角勺將該共聚物與所需重量百分?jǐn)?shù)(w/w)(百分?jǐn)?shù)在0.25-2％w/w范圍變化)的光引發(fā)劑(Irgacure 819)在約1ml甲苯中徹底混合，置于UV室(UV燈5mW，366nm)中固化48小時(shí)。
在使用UV固化的另一個(gè)實(shí)施例中，將熔融的MDI放入一個(gè)三頸圓底燒瓶中，該燒瓶配備有機(jī)械攪拌器和氮?dú)膺M(jìn)口。將燒瓶置于溫度設(shè)定在60℃的油浴中。將合成的羥基乙氧基丙基封端的3.55％-(甲基甲基丙烯酰氧基丙基甲基硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物(Mw 1039)加入到MDI中，在氮?dú)夥障?，通過(guò)該機(jī)械攪拌器攪拌2小時(shí)，真空脫氣1小時(shí)。在皮氏培養(yǎng)皿中精確稱(chēng)量擴(kuò)展了鏈的聚合物(chainextended polymer)，用角勺將該共聚物與所需重量百分?jǐn)?shù)(w/w)(百分?jǐn)?shù)在0.25-2％w/w范圍變化)的光引發(fā)劑(Irgacure 819)在約1ml甲苯中徹底混合，置于UV室(本國(guó)產(chǎn)的本國(guó)產(chǎn)的)(UV燈5mW，366nm)中固化48小時(shí)。結(jié)果示于下面表11。
表11

在使用UV固化的另一個(gè)實(shí)施例中，將熔融的MDI放入一個(gè)三頸圓底燒瓶中，該燒瓶配備有機(jī)械攪拌器和氮?dú)膺M(jìn)口。將燒瓶置于溫度設(shè)定在60℃的油浴中。將合成的羥基乙氧基丙基封端的3.55％-(甲基甲基丙烯酰氧基丙基甲基硅氧烷)(二甲基硅氧烷)共聚物(Mw 1039)加入到MDI，在氮?dú)夥罩?，通過(guò)機(jī)械攪拌器攪拌2小時(shí)，真空脫氣1小時(shí)。然后，在該預(yù)聚物中加入PDMS 1000/2000用剪切機(jī)械攪拌器以5000轉(zhuǎn)/分鐘速率混合4分鐘。然后，對(duì)不同的制劑，在皮氏培養(yǎng)皿中精確稱(chēng)量該聚合物，用角勺將該聚合物與所需重量百分?jǐn)?shù)(w/w)(百分?jǐn)?shù)在0.25-2％w/w范圍變化)的光引發(fā)劑(Irgacure 819)在約1ml甲苯中徹底混合，置于UV室(本國(guó)產(chǎn)的)(UV燈5mW，366nm)中固化48小時(shí)。結(jié)果示于下面表12。
表12

實(shí)施例6采用等洗脫(ISO-ELUTION)法評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性目的采用體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)測(cè)試制品的提取液的生物相容性。該研究工作是基于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織10993的要求；醫(yī)療器件的生物評(píng)估，部分5對(duì)細(xì)胞毒性的試驗(yàn)體外方法。
測(cè)試物與提取運(yùn)載體的比例厚度小于0.5mm的測(cè)試物-比例為60cm210ml(以120cm220ml的USP比例為基準(zhǔn))提取運(yùn)載體補(bǔ)充有5％血清和2％抗菌素(1X MEM)的單強(qiáng)度最小化的基本培養(yǎng)基，提取條件提取條件應(yīng)努力擴(kuò)大臨床應(yīng)用條件，以定義潛在的毒理學(xué)的危險(xiǎn)；但是，提取條件在任何情況下都不應(yīng)引起物理變化，如熔化或熔融，這會(huì)導(dǎo)致可利用的表面積減少。允許在片之間有輕微的粘合。
對(duì)照制品陰性對(duì)照(negative control)高密度聚乙烯，根據(jù)60cm220ml提取運(yùn)載體的比例制備。單獨(dú)制備材料，并采用與測(cè)試制品相同的條件對(duì)所制備的材料進(jìn)行抽提。
試劑對(duì)照采用與測(cè)試制品的相同條件，制備不含測(cè)試物的提取運(yùn)載體的單獨(dú)等分試樣。
陽(yáng)性對(duì)照(Positive Control)根據(jù)60cm220ml提取運(yùn)載體的比例，制備通用的陽(yáng)性對(duì)照材料*，在聚氯乙烯中穩(wěn)定的錫。單獨(dú)制備這種材料，并在37℃抽提24小時(shí)。制備多個(gè)稀釋樣品進(jìn)行終點(diǎn)滴定。
*注已證明該通用陽(yáng)性對(duì)照材料能夠作為對(duì)USP推薦的對(duì)照材料的合格替代品。
測(cè)試系統(tǒng)和理由使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物單層，L-929，小鼠纖維母細(xì)胞(ATCC CCL 1，NCTC克隆929，L菌株或等價(jià)來(lái)源)。采用體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)研究來(lái)評(píng)價(jià)生物材料和醫(yī)療器件的細(xì)胞毒性(Wilsnack等，1973)。
測(cè)試系統(tǒng)管理L-929，小鼠纖維母細(xì)胞，(ATCC CCL 1，NCTC克隆929，L菌株，或等價(jià)來(lái)源)在5％二氧化碳(CO2)的氣態(tài)環(huán)境中，在含補(bǔ)充有5％血清和2％抗菌素(1x MEM)的單強(qiáng)度最小化基本培養(yǎng)基的開(kāi)口坑中繁殖并保持在該開(kāi)口坑中。這一研究中，在10cm2坑中接種、標(biāo)注通道編號(hào)和日期，于37℃在5％CO中培養(yǎng)，在使用前獲得匯合的細(xì)胞單層。在處理細(xì)胞培養(yǎng)液中采用無(wú)菌過(guò)程，之后是核準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作過(guò)程。
給予的方法和途徑選擇含有匯合細(xì)胞單層的每個(gè)培養(yǎng)坑。在一式三份的培養(yǎng)物中的生長(zhǎng)培養(yǎng)基被2ml測(cè)試提取物取代。類(lèi)似地，一式三份的培養(yǎng)物被2ml試劑對(duì)照物、陰性對(duì)照提取液和各滴定量的未稀釋的陽(yáng)性對(duì)照物替代。每個(gè)坑于37℃在5％CO2中培養(yǎng)48小時(shí)。
培養(yǎng)之后，顯微鏡(100倍)檢測(cè)培養(yǎng)物，評(píng)價(jià)細(xì)胞特性和溶解百分?jǐn)?shù)。
評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)如果發(fā)生單層匯合記錄為(+)，如果不存在單層匯合記錄為(-)。此外，觀(guān)察測(cè)試培養(yǎng)基的顏色并與陰性對(duì)照培養(yǎng)基進(jìn)行比較。采用下面標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)每一培養(yǎng)物的溶解百分?jǐn)?shù)和細(xì)胞特性

對(duì)有效的試驗(yàn)，試劑對(duì)照物和陰性對(duì)照必須是無(wú)活性(級(jí)別0)，而陽(yáng)性對(duì)照必須是級(jí)別3或4。如果測(cè)試的樣品的生物響應(yīng)小于或等于級(jí)別2(溫和的)，則測(cè)試樣品滿(mǎn)足該試驗(yàn)的要求。如果對(duì)照組不能按預(yù)期進(jìn)行和/或如果所有三個(gè)測(cè)試坑不能得到同樣的結(jié)果，則需要重復(fù)該試驗(yàn)。
實(shí)施例6的參考文獻(xiàn)21 CFR 58(GLP條例)。
國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織10993醫(yī)療器件的生物評(píng)價(jià)，第5部分細(xì)胞毒性試驗(yàn)體外法美國(guó)藥典(USP)，通用版本。
Wilsnack，R.E.，“Quantitative Cell Culture Biochempa biocompatibili ty Testingof Medical Devices and Correlation to Animal Tests”Rio materials，Medical Devicesand Art/Icfal Organs 4(1976)第235-261頁(yè)。
Wilsnack R.B.，P.S.Meyer和3.0.Smith，“Human Cell Culture Toxicity Testingof Medical Devices and Correlation to Animal Tests”，生物材料醫(yī)用器械和人工器官(Biomaterials，Medical Devices and Artificial Organs)1(1973)543-562。
實(shí)施例7對(duì)豚鼠的致敏作用的研究(最大化方法)研究目的對(duì)豚鼠的最大化試驗(yàn)的目標(biāo)是確定對(duì)皮膚致敏作用的可能。Magnusson和Kligman法是確定各種敏感癥的有效方法。這種研究是基于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織10993的要求醫(yī)療器件的生物評(píng)價(jià)，第l0部分對(duì)刺激和致敏的試驗(yàn)。
測(cè)試制品如下制備樣品1.測(cè)試制品的提取運(yùn)載體的比例厚度小于0.5mm的材料-120cm220ml的比例2.提取運(yùn)載體0.9％氯化鈉USP溶液(SC)棉籽油，NF(CSO)3.提取條件37℃，72小時(shí)(±2小時(shí))對(duì)照制品用來(lái)制備提取液的運(yùn)載體按照在對(duì)照測(cè)試中的提取物(但沒(méi)有測(cè)試制品)的同樣方式進(jìn)行制備。未處理的皮膚用作在激發(fā)階段(challenge phase)對(duì)皮膚反應(yīng)記分的另一個(gè)對(duì)照參考。
測(cè)試系統(tǒng)物種豚鼠(Cavia porcellus)菌株Crl(HA)BR來(lái)源Charles River Laboratories
性別對(duì)該試驗(yàn)沒(méi)有特別的性別規(guī)定。如果使用雌性，可以是未經(jīng)產(chǎn)的和未妊娠的。
體重范圍確定為300-500g年齡年青的成年豚鼠適應(yīng)期最少5天動(dòng)物數(shù)量15個(gè)(每個(gè)提取液)確定方法打耳號(hào)(Ear punch)測(cè)試系統(tǒng)的合理性過(guò)去，使用Hartley albino豚鼠進(jìn)行致敏作用研究(Magnusson和Kilgman，1970)。據(jù)認(rèn)為，豚鼠是對(duì)這種研究的最敏感的動(dòng)物模型。采用這種方法證實(shí)了Hartley菌株對(duì)已知的致敏劑，1-氯-2，4-二硝基苯(DNCB)的易感性。
測(cè)試和對(duì)照制品的制備按前面指出的(參見(jiàn)測(cè)試制品)，在研究的每一階段制備新鮮的提取液。如果測(cè)試物適合貼合(patching)，在激發(fā)(challenge)時(shí)可采用測(cè)試樣品的局部施用(2cm×2cm貼劑(patch))。用來(lái)制備提取液的運(yùn)載體按照在對(duì)照測(cè)試中的提取物(但沒(méi)有測(cè)試制品)的同樣方式進(jìn)行制備。
給予的方法和途徑進(jìn)行處理前一天，15只豚鼠/提取液(10個(gè)試驗(yàn)，5個(gè)對(duì)照)稱(chēng)重并進(jìn)行識(shí)別。用電推刀除去動(dòng)物的肩胛背側(cè)區(qū)域。
誘導(dǎo)I如下在動(dòng)物的肩胛背側(cè)區(qū)域的約2cm×4cm部分三對(duì)皮內(nèi)注射給藥對(duì)照動(dòng)物a.0.1ml的Freund完全佐劑(Freund’s Complete Adjuvant，F(xiàn)CA)與選擇的運(yùn)載體的50∶50(v/v)混合物b.0.1ml運(yùn)載體c.0.1ml的50∶50(v/v)FCA與運(yùn)載體的1∶1的混合物測(cè)試動(dòng)物a.0.1ml的Freund完全佐劑(FCA)與運(yùn)載體的50∶50(v/v)混合物b.0.1ml試驗(yàn)提取液c.0.1ml的50∶50(v/v)FCA與測(cè)試提取液的1∶1的混合物要使組織脫落最少，“a”和“c”的注射略深于“b”。在“c”的注射部位比“b”更靠近尾部。
誘導(dǎo)II6天之后，注射部位再次剪除毛皮，并用0.5-1g的10％(w/w)月桂基磺酸鈉(SLS)懸浮液進(jìn)行處理，該懸浮液通過(guò)混合SLS粉與礦脂來(lái)制備。SLS處理后，用紗布從該部分溫和拭去所有殘留的SLS。
2cm×4cm濾紙貼片(3MM，Whatman)用0.3ml提取液制劑或運(yùn)載體飽和，將該貼片施用在同一注射部位并用非反應(yīng)性帶進(jìn)行固定。然后，每個(gè)動(dòng)物的軀干用彈性繃帶貼身包裹48小時(shí)(±2小時(shí))。
激發(fā)(challenge)解開(kāi)誘導(dǎo)II包裹后的13天，從所有豚鼠的肋部和側(cè)腹剪除毛皮。隨后一天，將背襯有彈性腔(如Hill Top Chamber)和半閉合的(semiocclusive)低過(guò)敏帶的非織造的棉制盤(pán)用0.3ml新制備的測(cè)試物的提取液進(jìn)行飽和，并施用到每個(gè)動(dòng)物的右側(cè)腹或背部。此外，將運(yùn)載體對(duì)照物貼在每個(gè)動(dòng)物的左側(cè)腹或背部。將約2cm×2cm測(cè)試物部分(如果適當(dāng))施用在右側(cè)腹。
每個(gè)動(dòng)物的軀干被包裹24小時(shí)(±2小時(shí))。除去皮貼后，所有部位用紗布擦拭。除去皮貼后24小時(shí)(±2小時(shí))，剃除激發(fā)部位和周?chē)鷧^(qū)域。檢測(cè)這些部位的任何刺激或致敏反應(yīng)的癥狀，即剃除后的最少2小時(shí)和最多4小時(shí)以及除去敷料(dressing)后48(±2小時(shí))和72(±2小時(shí))時(shí)的紅斑和水腫。在評(píng)分之前，用35％異丙醇的網(wǎng)狀海綿溫和擦拭每個(gè)部位。
最初的激發(fā)結(jié)果證明是可疑的，在第一次激發(fā)皮貼施用后的約7天，動(dòng)物用新的測(cè)試提取液和運(yùn)載體對(duì)照進(jìn)行再激發(fā)激發(fā)。按照與該激發(fā)相同的方式進(jìn)行再激發(fā)(rechallenge)，但是在相對(duì)側(cè)腹的未用過(guò)的部位進(jìn)行。完成該試驗(yàn)后，按照適當(dāng)方式處理進(jìn)行試驗(yàn)的動(dòng)物。
評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)按照下表除去皮貼后，在24、48個(gè)72小時(shí)記錄對(duì)反應(yīng)的日常激發(fā)得分

與該部位相關(guān)的任何其它觀(guān)察結(jié)果以腳注形式標(biāo)出。
在動(dòng)物組內(nèi)，比較在測(cè)試條件和對(duì)照條件下的應(yīng)答。對(duì)照條件如下(1)在測(cè)試動(dòng)物上的運(yùn)載體對(duì)照溶液，(2)在對(duì)照動(dòng)物上的測(cè)試提取液、對(duì)照溶液和生物材料(施用時(shí))。
在最后的數(shù)據(jù)分析中，應(yīng)考慮將試驗(yàn)的總體方案、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和反應(yīng)特性與對(duì)照條件比較。在這種研究中并未應(yīng)用數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。一般24小時(shí)觀(guān)察理解為“刺激”的作用，之后該作用減小，并且在對(duì)照動(dòng)物中還作為瞬態(tài)反應(yīng)存在。封閉的貼劑(closed patch)在測(cè)試條件而不是在對(duì)照條件下除去之后的48-72小時(shí)顯示最大的致敏讀數(shù)。在測(cè)試組中大于或等于1的級(jí)別通常表明發(fā)生致敏，前提是在對(duì)照動(dòng)物觀(guān)察到小于1的級(jí)別。如果在對(duì)照動(dòng)物上標(biāo)注大于或等于1的級(jí)別，則超出最嚴(yán)重的對(duì)照反應(yīng)的測(cè)試動(dòng)物產(chǎn)生的反應(yīng)被認(rèn)為是致敏引起的。
本底反應(yīng)或人為反應(yīng)(如，因修剪皮毛，皮貼腔邊緣，非特異性FCA作用)都不被認(rèn)為是致敏反應(yīng)的證據(jù)。用FCA的治療和閉合敷料(occlusive dressing)可降低皮膚刺激的閾值水平。
如果測(cè)試組中有較大數(shù)量的動(dòng)物顯示反應(yīng)不大于對(duì)照動(dòng)物，可進(jìn)行再激發(fā)。在第一次激發(fā)皮貼施用后的約7天，在動(dòng)物的相對(duì)側(cè)腹的未使用的部位進(jìn)行再激發(fā)。按照與該激發(fā)相同的方式進(jìn)行再激發(fā)(rechallenge)，但是在相對(duì)側(cè)腹的未使用的部位進(jìn)行。完成該試驗(yàn)后，按照適當(dāng)方式處理試驗(yàn)的動(dòng)物。再激發(fā)時(shí)不存在皮膚反應(yīng)使早期的發(fā)現(xiàn)無(wú)效。在同樣動(dòng)物中的至少一個(gè)上再現(xiàn)的觀(guān)察結(jié)果證明了早期的發(fā)現(xiàn)。
實(shí)施例7的參考文獻(xiàn)21 CFR 58(GLP條例)。
實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的管理和使用指南，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究機(jī)構(gòu)，國(guó)家科學(xué)院(Institute forLaboratory Animal Research，National Academy of Sciences)(華盛頓國(guó)家學(xué)院出版社(WashingtonNational Academy Press)，1996)。
國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織10993對(duì)醫(yī)療器件的生物學(xué)評(píng)價(jià)，第10部分對(duì)刺激和致敏的試驗(yàn)。
Magnusson，B.和A.Kligman，Allergic Contact Dermatitis in the GuineaPig(SpringfieldC.H.Thomas，192Q)OLAW，Public Health Service Policy on Humane Care and Use of LaboratoryAnimals(NIH Publication)美國(guó)聯(lián)邦條例(United States Code of Federal Regulation)(CFR)9動(dòng)物福利法則(The Animal Welfare Act)。
實(shí)施例8在兔子上的急性皮內(nèi)活性研究目的此研究的目標(biāo)是評(píng)價(jià)在兔子上皮內(nèi)注射后，由測(cè)試制品提取的可濾取物的局部皮膚刺激作用。這種研究是基于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織10993的要求醫(yī)療器件的生物評(píng)價(jià)，第30部分對(duì)刺激和致敏的試驗(yàn)。
此研究按照FDA Good Laboratory Practice(GLP)條例，21CFR 58的詳細(xì)資料進(jìn)行。
測(cè)試制品如下制備樣品1.測(cè)試制品與提取運(yùn)載體的比例厚度小于0.5mm的材料-120cm220ml的比例3.提取運(yùn)載體0.9％氯化鈉USP溶液(SC)4.提取條件37℃，72小時(shí)(±2小時(shí))對(duì)照制品以同樣方式在同一時(shí)間制備試劑對(duì)照物(測(cè)試物的提取運(yùn)載體)。
測(cè)試系統(tǒng)
物種兔子(Oryctolagus cuniculus)菌株新西蘭白(new Zealand white)來(lái)源單獨(dú)的USDA許可的供貨商性別在該試驗(yàn)中沒(méi)有特別的性別規(guī)定。
體重范圍選擇大于或等于2.0kg年齡年青的成年兔子適應(yīng)期最少5天動(dòng)物數(shù)量每對(duì)提取液3個(gè)確定方法耳標(biāo)(Ear tag)測(cè)試系統(tǒng)的合理性在通用ISO測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了在兔子上的皮內(nèi)注射試驗(yàn)，該試驗(yàn)過(guò)去一直用于評(píng)價(jià)生物材料的提取液。
給予的方法和途徑進(jìn)行處理前一天，每個(gè)兔子稱(chēng)重并剪去背部和脊柱兩側(cè)的毛皮，形成足夠的注射區(qū)域。在注射之前，除去毛皮的背部用浸有70％乙醇的網(wǎng)墊擦拭后使其干燥。因?yàn)殛P(guān)系到注射部位的擁擠(crowding)和之后的模糊，該試驗(yàn)和對(duì)照部位按照ISO標(biāo)準(zhǔn)定義不在背部同一側(cè)的顱部和尾部。每一種測(cè)試提取液在每個(gè)兔子背部的右側(cè)按5次皮內(nèi)注射給予，每次注射0.2ml。類(lèi)似地，在背部的左側(cè)注射5次試劑對(duì)照物。在每個(gè)動(dòng)物身上注射不超過(guò)兩種的測(cè)試提取物和相應(yīng)的試劑對(duì)照物。注射部位相隔約2cm。注射后，立刻觀(guān)察注射部位的外觀(guān)。
注射后24(±2小時(shí))、48(±2小時(shí))和72(±2小時(shí))時(shí)觀(guān)察到每個(gè)注射部位的紅斑和水腫。以0-4分的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分。在注射部位還注意到其它不利的變化。試驗(yàn)完成后，按照適當(dāng)方式處理進(jìn)行試驗(yàn)的動(dòng)物。按照下面所示的主觀(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)每一個(gè)動(dòng)物，在每一段時(shí)間間隔中獲得的紅斑和水腫評(píng)分加合在一起并除以觀(guān)察的總次數(shù)。對(duì)各次數(shù)提取液和試劑對(duì)照物可獨(dú)立進(jìn)行該計(jì)算。試劑對(duì)照物的評(píng)分減去次數(shù)提取液的評(píng)分，得到初始刺激評(píng)分。所獲數(shù)值是初始刺激指數(shù)(PII)。初始刺激指數(shù)可用以下的數(shù)字和描述來(lái)表征0-0.4(可忽略)，0.5-1.9(輕微)，2.0-4.9(中等)，5.0-8.0(嚴(yán)重)。如果最初試驗(yàn)的反應(yīng)是可疑的，需要進(jìn)行另外的測(cè)試。對(duì)測(cè)試提取液中任何有害反應(yīng)可以和相應(yīng)的試劑對(duì)照物進(jìn)行比較。
報(bào)告最后的報(bào)告包括對(duì)使用方法的說(shuō)明，對(duì)每一種試驗(yàn)和對(duì)照注射部位的的個(gè)體皮膚評(píng)分，結(jié)果的評(píng)價(jià)(初始刺激評(píng)分和初始刺激指數(shù))。
記錄記錄測(cè)試制品和試劑對(duì)照制劑數(shù)據(jù)，相關(guān)活性的數(shù)據(jù)(如對(duì)開(kāi)始和完成時(shí)的研究)，注射后立刻觀(guān)察到的每個(gè)注射部位的外觀(guān)，在24、48和72小時(shí)的個(gè)體皮膚評(píng)分，初始刺激評(píng)分和初始刺激指數(shù)。
實(shí)施例8的參考文獻(xiàn)21 CFR 58(GLP條例)。
實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的管理和使用指南，Institute for Laboratory Animal Research，National Academy of Sciences(WashingtonNational Academy Press，1996)。
國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織10993對(duì)醫(yī)療器件的生物學(xué)評(píng)價(jià)，第10部分對(duì)刺激和致敏的試驗(yàn)。
Magnusson，B.和A.Kligman，Allergic Contact Dermatitis in the GuineaPig(SpringfieldC.H.Thomas，192Q)OLAW，Public Health Service Policy on Humane Care and Use of LaboratoryAnimals美國(guó)聯(lián)邦條例(United States Code of Federal Regulation)(CFR)9動(dòng)物福利法令。
美國(guó)藥典(USP)，通用版本。
實(shí)施例9美國(guó)藥典(USP)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織的全身性毒性研究(ISOSYSTEMIC TOXICITY STUDY)提取液目的此研究的目標(biāo)是評(píng)價(jià)在小鼠上單獨(dú)皮內(nèi)注射或腹腔內(nèi)注射后，由測(cè)試制品提取的可濾取物的急性系統(tǒng)毒性。這種研究按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織10993推薦的方法進(jìn)行醫(yī)療器件的生物評(píng)價(jià)，第II部分對(duì)系統(tǒng)毒性的試驗(yàn)。
測(cè)試制品如下制備樣品1.測(cè)試制品與提取運(yùn)載體的比例-厚度小于0.5mm的材料-120cm220ml的比例-厚度大于或等于0.5mm的材料-60cm220ml的比例-不規(guī)則形狀的物體和/或由主辦人選擇(sponsor option)-4g20ml的比例2.提取運(yùn)載體-0.9％氯化鈉USP溶液(SC)-鹽水中乙醇的1∶20溶液(AS)-聚乙二醇400(PEG)*-植物油注由于這些運(yùn)載體的pH是已知的，故對(duì)測(cè)試制品提取液的pH不再測(cè)定。
*如果使用PEG，PEG測(cè)試提取液和試劑對(duì)照物用鹽水稀釋?zhuān)@得200mg的PEG/mI。
3.提取條件-121℃，1小時(shí)-70℃，24小時(shí)-50℃，72小時(shí)-37℃，72小時(shí)對(duì)照制品按照與測(cè)試提取液同樣的方式在同一時(shí)間制備空白對(duì)照物(不含測(cè)試物的提取運(yùn)載體)。
測(cè)試系統(tǒng)物種小鼠(Mus musculus)
種類(lèi)遠(yuǎn)系繁殖的白化變種(Outbred albino)來(lái)源適當(dāng)供貨商性別在該試驗(yàn)中沒(méi)有特別的性別規(guī)定。
體重范圍注射時(shí)17-23g年齡該試驗(yàn)沒(méi)有規(guī)定具體年齡適應(yīng)期最少1天動(dòng)物數(shù)量每種提取液和對(duì)照物5個(gè)確定方法打耳號(hào)(Ear punch)測(cè)試系統(tǒng)的合理性過(guò)去一直使用小鼠來(lái)評(píng)價(jià)生物材料的提取液。通用USP和ISO建議使用注射了單獨(dú)靜脈內(nèi)(iv)或者腹腔內(nèi)(IP)劑量的測(cè)試制品的提取液或?qū)φ湛瞻椎男∈?，用于評(píng)價(jià)醫(yī)用塑料。
給予的方法和途徑給藥之前，小鼠進(jìn)行鑒別和稱(chēng)重。5只動(dòng)物每只注射適當(dāng)?shù)臏y(cè)試提取液，劑量為50ml/kg(SC，AS，植物油)或10g/kg(PEG)。5只小鼠同樣注射相應(yīng)的提取運(yùn)載體。SC和AS通過(guò)尾側(cè)靜脈方式靜脈注射，同時(shí)PEG和植物油也經(jīng)腹腔內(nèi)注射。
觀(guān)察給藥后，以及注射之后4、24、48和72小時(shí)小鼠的有害反應(yīng)。觀(guān)察72小時(shí)后，動(dòng)物稱(chēng)重。發(fā)現(xiàn)已死亡的所有動(dòng)物的臟器進(jìn)行大致的驗(yàn)尸。該試驗(yàn)完成后，按照適當(dāng)方式處理進(jìn)行試驗(yàn)的動(dòng)物。
評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如果在觀(guān)察期間用測(cè)試提取液處理的小鼠沒(méi)有一個(gè)顯示其反應(yīng)明顯大于相應(yīng)對(duì)照的小鼠，則測(cè)試樣品滿(mǎn)足試驗(yàn)要求。如果兩個(gè)或多個(gè)大鼠死亡，或者如果在兩個(gè)或多個(gè)小鼠中發(fā)生諸如驚厥或虛脫的異常行為，或者如果發(fā)生三個(gè)或更多個(gè)小鼠的體重?fù)p失大于2g，則試驗(yàn)樣品不滿(mǎn)足試驗(yàn)要求。
如果用測(cè)試提取液處理的小鼠都顯示輕微的中毒癥狀，并且不到一個(gè)小鼠小鼠毒性的總體癥狀或者死亡，需要對(duì)10只小鼠再進(jìn)行試驗(yàn)。如果在重復(fù)試驗(yàn)中用測(cè)試提取液進(jìn)行處理的10只小鼠都沒(méi)有顯示明顯大于對(duì)照小鼠的反應(yīng)，則試驗(yàn)樣品滿(mǎn)足通用試驗(yàn)要求。
報(bào)告最后的報(bào)告包括對(duì)使用方法的說(shuō)明，個(gè)體體重和觀(guān)察結(jié)果。
記錄記錄測(cè)試制品的制備，相關(guān)活性的數(shù)據(jù)(如對(duì)開(kāi)始和完成時(shí)的研究)，開(kāi)始時(shí)和最后的體重，以及觀(guān)察結(jié)果。
實(shí)施例9的參考文獻(xiàn)21 CFR 58(GLP條例)。
實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的管理和使用指南，Institute for Laboratory Animal Research，National Academy of Sciences(WashingtonNational Academy Press，1996)。
國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織10993對(duì)醫(yī)療器件的生物學(xué)評(píng)價(jià)，第11部分系統(tǒng)毒性試驗(yàn)。
OLAW，Public Health Service Policy on Humane Care and Use of LaboratoryAnimals美國(guó)藥典(USP)，通用版本。
實(shí)施例10大鼠亞慢性靜脈內(nèi)毒性研究目的此研究的目標(biāo)是評(píng)價(jià)大鼠在連續(xù)重復(fù)靜脈內(nèi)注射14天的周期后，由測(cè)試制品提取的可濾取物的亞慢性系統(tǒng)毒性。
測(cè)試制品1.測(cè)試制品與提取運(yùn)載體的比例-厚度小于0.5mm的材料-120cm220ml的比例-厚度大于或等于0.5mm的材料-60cm220ml的比例-不規(guī)則形狀的物體和/或由主辦人選擇-4g20ml的比例2-提取條件-121℃，1小時(shí)-70℃，24小時(shí)-50℃，72小時(shí)提取液可以在完成提取過(guò)程的24小時(shí)內(nèi)使用或者由主辦人(sponsor)指導(dǎo)使用。
對(duì)照制品按照與測(cè)試提取液同樣的方式在同一時(shí)間制備運(yùn)載體對(duì)照物(不含測(cè)試物的SC)。對(duì)多個(gè)測(cè)試制品同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，對(duì)公共對(duì)照動(dòng)物的單獨(dú)組給藥。
測(cè)試系統(tǒng)物種大鼠(Rat us norvigicus)種類(lèi)Hla(SD)CVF來(lái)源Hilltop Lab Animals，Inc.
性別10只雄性，10只雌性。
體重范圍該研究沒(méi)有規(guī)定具體的體重范圍，但是，預(yù)處理的體重是每一種性別組的平均的20％之內(nèi)年齡在第一試驗(yàn)時(shí)為6-8周齡適應(yīng)期最少5天動(dòng)物數(shù)量20只確定方法打耳號(hào)或耳標(biāo)(Ear punch or tag)給予的方法和途徑第一次給藥之前的不超過(guò)1天內(nèi)，對(duì)大鼠進(jìn)行稱(chēng)重并任意指定到各處理組。10只大鼠(5只雄性，5只雌性)每天注射測(cè)試制品的提取液，連續(xù)注射14天。測(cè)試提取液通過(guò)尾側(cè)靜脈注射，劑量為10.0ml/kg。個(gè)體的日劑量是基于每周第一次給藥日的每個(gè)動(dòng)物的體重。可計(jì)算適當(dāng)?shù)膭┝矿w積精確到0.1ml。使用固定在一次性注射器上的合適規(guī)格的進(jìn)行注射。注射速率約為1.0ml/10秒。動(dòng)物在每天的大約同一時(shí)間給藥。10只大鼠(5只雄性，5只雌性)同樣注射對(duì)照空白。給藥的第一天標(biāo)為第1天。
實(shí)驗(yàn)室觀(guān)察1.每天觀(guān)察動(dòng)物的總體健康。在注射后立刻觀(guān)察大鼠的任何有害反應(yīng)。
2.在第8天和第15天隨機(jī)詳細(xì)檢查疾病臨床癥狀或者異常。
3.記錄在第一次給藥之前、第8天、14天(預(yù)禁食體重)和15天(禁食后體重)的體重，精確到克。
4.在死亡情況，應(yīng)用以下的可能性a.在該研究中所有動(dòng)物死亡，肉眼檢查內(nèi)臟。因?yàn)樾⌒蛧X動(dòng)物中迅速解剖的組織變化，沒(méi)有嘗試收集最后的體重和血液。收集按本方案的后期程序部分指定的器官和組織并準(zhǔn)備用于組織病理學(xué)評(píng)價(jià)。動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)的天數(shù)將在最后評(píng)價(jià)中予以考慮。
b.若動(dòng)物顯示出相反的臨床癥狀或者因人類(lèi)需要必須進(jìn)行安樂(lè)死而遭受籠傷害(cage injury)，則將進(jìn)行終結(jié)程序。動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)的天數(shù)將在最后評(píng)價(jià)中予以考慮。
終結(jié)程序在第14天注射日結(jié)束時(shí)，動(dòng)物稱(chēng)重并停止給予食物最多20小時(shí)。在第15天，動(dòng)物稱(chēng)重，然后通過(guò)腹腔注射鹽酸開(kāi)他敏(ketamine hydrochloride)和甲苯噻嗪(xylazine)(88mg/kg+12mg/kg)進(jìn)行麻醉，劑量為3.0ml/kg。打開(kāi)腹腔，從后腔靜脈收集血液樣品。將該血液樣品提供給合同上的實(shí)驗(yàn)室，采用差式和臨床化學(xué)分析(differential and clinical chemistry analyse)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。大鼠通過(guò)在麻醉時(shí)放血而安樂(lè)死。
放血后，肉眼觀(guān)察內(nèi)臟。取出以下器官心、肺、肝、脾、胸腺、腎(2)、腎上腺(2)、腸系膜淋巴結(jié)、頜下淋巴結(jié)、性腺(2)和發(fā)生肉眼可視的病變的任何組織。對(duì)肝、脾、胸腺、腎、腎上腺和性腺稱(chēng)重。成對(duì)的器官一起稱(chēng)重。這些組織保存10％中性緩沖的福爾馬林(NBF)中，直到進(jìn)行進(jìn)一步的處理。胴體可丟棄。
固定后，這些組織進(jìn)行組織學(xué)處理(埋入、切開(kāi)和在蘇木精和伊紅中染色)，由有資格的病理學(xué)家用顯微鏡進(jìn)行評(píng)價(jià)。
評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)體重?cái)?shù)據(jù)、器官重量數(shù)據(jù)、器官/體重比例、血液學(xué)和臨床化學(xué)數(shù)據(jù)。使用預(yù)禁食后的體重來(lái)確定重量的增加，使用禁食后的體重來(lái)確定在后期的麻醉劑量和器官/體重的比例。使用確認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件包來(lái)完成描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)以及數(shù)據(jù)的組比較。篩選對(duì)正態(tài)和相等變量的數(shù)據(jù)后，進(jìn)行適當(dāng)?shù)膮⒘炕蚍菂⒘康脑囼?yàn)。相等變量的正態(tài)分布的數(shù)據(jù)可被認(rèn)為是參數(shù)的，采用“不成對(duì)的t試驗(yàn)”對(duì)兩個(gè)比較組進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果數(shù)據(jù)是非參數(shù)的，采用“Mann-Whitney Rank Sum Test”進(jìn)行兩組的比較。進(jìn)行分析的數(shù)據(jù)包括體重、器官重量和血液學(xué)參數(shù)。使用處理組作為變量。達(dá)到小于0.05的概率(p)值的計(jì)算被認(rèn)為是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，如果由評(píng)價(jià)的病理學(xué)家指導(dǎo)，可以對(duì)病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)。
對(duì)系統(tǒng)性疾病或者死亡的臨床癥狀不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，除非由這些數(shù)據(jù)，對(duì)這種分析的原理將是顯而易見(jiàn)的(日經(jīng)常觀(guān)察到的臨床癥狀或出現(xiàn)一種模式(pattern))。如果出現(xiàn)任何一種或多種觀(guān)察結(jié)果的影響范圍足以保證分析的正確，可采用卡方(chisquare)試驗(yàn)。
對(duì)雄性大鼠和雌性大鼠的體重?cái)?shù)據(jù)分開(kāi)進(jìn)行分析，直到并除非存在用于合并性別的原理。體重?cái)?shù)據(jù)以絕對(duì)值表示。雄性大鼠和雌性大鼠的血液學(xué)參數(shù)的數(shù)據(jù)分開(kāi)進(jìn)行分析，除非存在用于合并性別的原理。在對(duì)任何血液學(xué)參數(shù)有統(tǒng)計(jì)意義的情況，將結(jié)果預(yù)參考范圍進(jìn)行比較，有助于確定生物學(xué)意義。
報(bào)告最后的報(bào)告包括對(duì)使用方法的說(shuō)明，臨床觀(guān)察結(jié)果，體重?cái)?shù)據(jù)，血液學(xué)和臨床化學(xué)數(shù)據(jù)，器官重量數(shù)據(jù)，器官/體重比例，尸體解剖結(jié)果，病理組織的顯微評(píng)價(jià)報(bào)告，統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)論。
實(shí)施例10的參考文獻(xiàn)21 CFR 58(GLP條例)。
實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的管理和使用指南，Institute for Laboratory Animal Research，National Academy of Sciences(WashingtonNational Academy Press，1996)。
ISO 10993-11.醫(yī)療器件的生物評(píng)價(jià)，第11部分對(duì)系統(tǒng)毒性的試驗(yàn)。
OECD Guideline for Testing of Chemicals，Repeated Dose Oral Toxicity-嚙齒動(dòng)物28-day or 14-day Study，Document Number 407.
OLAW，Public Health Service Policy on Humane Care and Use of LaboratoryAnimals(NIH Publication)實(shí)施例11遺傳毒性(GENOTOXICITY)細(xì)菌逆向突變研究研究目的此研究的目的是評(píng)價(jià)測(cè)試物的提取液或溶解的材料是否會(huì)在存在59代謝激活或者沒(méi)有59代謝激活下的大腸桿菌與色氨酸相關(guān)的菌株或鼠傷寒桿菌中一種或多種與組氨酸相關(guān)菌株中引起致突變的變化。細(xì)菌逆向突變研究可用作快速篩選方法，用來(lái)確定未出生的基因(inutagenic)和潛在的致癌危險(xiǎn)，并能與其它表征潛在的遺傳毒性的試驗(yàn)結(jié)合。該研究是基于OECD指南和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織的要求醫(yī)療器件的生物評(píng)價(jià)-第3部分遺傳毒性、致癌性和再生毒性的試驗(yàn)。
測(cè)試制品如下制備樣品由以下物質(zhì)準(zhǔn)備測(cè)試制品-可溶解物質(zhì)(固體或液體)-完成“制備可溶物”
-不溶物-完成“制備提取液”提取液制備(對(duì)不溶物)-厚度小于0.5mm的材料-120cm220ml的比例-厚度大于或等于0.5mm的材料-60cm220ml的比例-不規(guī)則形狀的物體和/或由主辦人選擇(sponsor option)-4g20ml2.運(yùn)載體-注射用的0.9％氯化鈉，USP-二甲基亞砜(DMSO)*-95％乙醇(EtOH)***二甲基亞砜可以在37℃提取72小時(shí)，70℃提取24小時(shí)或者50℃提取72小時(shí)。
**95％乙醇只能在室溫下提取(可采用不同的時(shí)間)。
3.條件(采用不會(huì)使材料降解的最高溫度)；-121℃，1小時(shí)-70℃，24小時(shí)-50℃，72小時(shí)-37℃，24小時(shí)-室溫，72小時(shí)制備可溶物1.-固體將1g樣品轉(zhuǎn)移到一個(gè)體積10ml的燒瓶中?？梢允褂酶鞣N尺寸的燒瓶，以容納使用100mg/ml或10％w/v的測(cè)試物。可加入適當(dāng)?shù)倪\(yùn)載體(下面列舉)(q.s.)至10ml(或適當(dāng)量)界限，以達(dá)到100mg/ml或10％(w/v)的該材料的溶液。
2.-液體將1ml樣品轉(zhuǎn)移到一個(gè)體積10ml的燒瓶中。可以使用各種尺寸的燒瓶，以容納使用100mg/ml或10％w/v的測(cè)試物?？杉尤脒m當(dāng)?shù)倪\(yùn)載體(下面列舉)(q.s.)至10ml(或適當(dāng)量)界限，以達(dá)到100mg/ml或10％(w/v)的該材料的溶液。
注GLP條例21 CFR 58.113要求對(duì)有載體的混合物進(jìn)行濃度分析和穩(wěn)定性測(cè)定。
運(yùn)載體
-注射用的0.9％氯化鈉，USP-二甲基亞砜(DMSO)-95％乙醇(EtOH)可溶物都在進(jìn)行測(cè)試時(shí)制備。在材料沒(méi)有以這些濃度完成溶解的情況，制備一系列的稀釋液。為測(cè)試目的，使用材料可能達(dá)到完全溶解時(shí)的最高濃度。
試驗(yàn)系統(tǒng)每個(gè)S.typhimurium測(cè)交品系(tester strain)含有在組氨酸操縱子中的特異性突變以及其它能提高其監(jiān)測(cè)誘變劑能力的突變。大腸桿菌株(E.coli株)含有在色氨酸操縱子中的突變和在uvrA基因中的缺失。這些通常改變的S.typhimurium菌株(TA9S，TA100，TA1535和TA1537)以及大腸桿菌株(WP2uvrA)在分別沒(méi)有組氨酸或色氨酸存在下不能生長(zhǎng)。當(dāng)置于沒(méi)有組氨酸(對(duì)S.typhimurium)或沒(méi)有色氨酸(對(duì)于大腸桿菌)的介質(zhì)中時(shí)，只有自發(fā)突變回復(fù)到其野生形態(tài)的那些細(xì)胞(通過(guò)制備其自己的組氨酸而獨(dú)立的組氨酸，或者通過(guò)制備其自己的色氨酸而獨(dú)立的色氨酸)能夠形成菌落。對(duì)任何一種菌株的自發(fā)突變率(或回復(fù)率)是相對(duì)穩(wěn)定的，但是，如果在測(cè)試體系中加入了誘變劑，則突變率顯著提高。

rfa＝使增加細(xì)胞至大分子滲透(即，結(jié)晶紫抑制)的脂多糖壁的部分損失uvrB或uvrA＝缺損DNA切除-修復(fù)系統(tǒng)(即，對(duì)紫外線(xiàn)敏感度)移碼＝堿基對(duì)加成/缺失誤義＝堿基對(duì)取代pKM101＝質(zhì)粒授予氨芐青霉素抗性(R-因子)并增強(qiáng)對(duì)誘變劑的敏感度代謝激活A(yù)roclor 1254-使用誘導(dǎo)的大鼠肝臟(s9勻漿)作為代謝激活。由雄性SpragueDawley大鼠制備該材料。大鼠在犧牲之前的5天腹腔注射一次Aroclor 1254(500mg/ml)進(jìn)行誘導(dǎo)。S9勻漿可從Organon Teknika Corporation(15969信箱，Durham，NC 27704-0969)購(gòu)得。在將要使用之前，S9勻漿與含0.4M MgCl2/65M KCl、1.0M葡萄糖-6-磷酸鹽、0.1M NADP、0.2M磷酸鈉緩沖劑和滅菌水的緩沖液混合。
制備測(cè)交品系將鼠傷寒桿菌、TA98、TA100、TA1535和TA1537的培養(yǎng)液，以及大腸桿菌WP2uvrA接種到含肉湯(oxoidbroth)的各獨(dú)立的錐形燒瓶中。接種后的肉湯培養(yǎng)液在培養(yǎng)箱振動(dòng)器中于37±2℃培養(yǎng)10-12小時(shí)，振動(dòng)器操作速度為115-125轉(zhuǎn)/分鐘。
制備陰性對(duì)照陰性對(duì)照(不含測(cè)試物的運(yùn)載體)可用于具有S9激活和沒(méi)有S9激活的各測(cè)交品系。
制備陽(yáng)性對(duì)照使用已知的誘變劑，Dexon(對(duì)二甲基氨基苯二氮雜磺酸鈉鹽)作為陽(yáng)性對(duì)照，以證實(shí)測(cè)交品系TA98、TA100和TA1537對(duì)突變至野生形態(tài)的敏感性。對(duì)測(cè)交品系TA 1535，使用疊氮化鈉作為陽(yáng)性對(duì)照。對(duì)測(cè)交品系TA100，使用2-氨基芴作為陽(yáng)性對(duì)照。對(duì)測(cè)交品系WP2uvrA，使用2-氨基蒽和甲基甲烷-磺酸鹽作為陽(yáng)性對(duì)照。雖然代謝激活只需要用2-氨基芴和2-氨基蒽來(lái)誘導(dǎo)致突變的結(jié)果，但所有的陽(yáng)性對(duì)照都用S9勻漿和不用S9勻漿進(jìn)行測(cè)試。
菌株特性和菌株標(biāo)準(zhǔn)板計(jì)數(shù)將證實(shí)菌株特性并確定活菌計(jì)數(shù)。
點(diǎn)滴板(spot plate)抑制篩選通過(guò)模仿抑制試驗(yàn)的抗菌區(qū)的點(diǎn)滴板技術(shù)，對(duì)提取液或溶解的物質(zhì)和陰性對(duì)照進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用這種篩選方法來(lái)評(píng)價(jià)提取液或溶液對(duì)沙門(mén)氏菌株和大腸桿菌株非抑制性的毒性濃度。
含有2ml補(bǔ)充有組氨酸-生物素(針對(duì)S.typhimurium)或有色氨酸(針對(duì)大腸桿菌)的熔融頂層瓊脂的單獨(dú)的管與五個(gè)測(cè)交品系的每一個(gè)的0.1ml培養(yǎng)液一起培養(yǎng)?；旌虾?，將瓊脂倒在單獨(dú)的標(biāo)有試驗(yàn)標(biāo)號(hào)、適當(dāng)?shù)臏y(cè)交品系和劑量(需要時(shí))的最小E板表面上穿過(guò)該表面。一旦瓊脂固化，在該板中心放置滅菌過(guò)濾盤(pán)。將提取液或溶解的物質(zhì)的0.1ml等分液加到在每一個(gè)標(biāo)注的板上的過(guò)濾盤(pán)上。用陰性對(duì)照進(jìn)行平行試驗(yàn)。為證明抑制的陽(yáng)性區(qū)，使用10倍濃度的貯存Dexon(10xstockDexon)。
板在37±2℃培養(yǎng)2-3天。培養(yǎng)周期之后，記錄生長(zhǎng)抑制區(qū)。如果發(fā)生明顯抑制的背景菌苔，提取液或溶解物的濃度可通過(guò)制備一種或多種稀釋液來(lái)調(diào)節(jié)，并重復(fù)該抑制篩選，以找到非毒性水平。
標(biāo)準(zhǔn)板摻入試驗(yàn)含有2ml補(bǔ)充有組氨酸-生物素(針對(duì)S.typhimurium)或有色氨酸(針對(duì)大腸桿菌)的熔融頂層瓊脂的單獨(dú)的管與五個(gè)測(cè)交品系的每一個(gè)的0.1ml培養(yǎng)液以及0.1ml測(cè)試物一起培養(yǎng)。需要時(shí)可加入SWI或S9勻漿的0.5ml等分液，模擬代謝激活。將該混合物倒在標(biāo)有試驗(yàn)標(biāo)號(hào)、適當(dāng)?shù)臏y(cè)交品系和S9代謝激活(可施用時(shí))的三重最小B板的表面上，穿過(guò)該表面。在一個(gè)陰性對(duì)照和五個(gè)陽(yáng)性對(duì)照上進(jìn)行平行試驗(yàn)。
如下一式三份制備無(wú)組氨酸的培養(yǎng)基板(針對(duì)S.typhimurium)和無(wú)色氨酸的培養(yǎng)基板(針對(duì)E.大腸桿菌)1.有S9激活和沒(méi)有S9激活的提取液或溶解物2.有S9激活和沒(méi)有S9激活的陰性對(duì)照3.帶有菌株TA9S、TA100和TA1 537、用S9激活和沒(méi)有這種S9激活的1×Dexon(已知誘變劑)4.帶有菌株TA100、用S9激活和沒(méi)有這種S9激活的1X 2-氨基芴(已知誘變劑)5.帶有菌株TA1535、用S9激活和沒(méi)有這種S9激活的1X疊氮化鈉(已知誘變劑)6.帶有菌株WP2uvrA、用S9激活和沒(méi)有這種S9激活的1X 2-氨基蒽(已知誘變劑)7.帶有菌株WP2uvrA、用S9激活和沒(méi)有這種S9激活的1X甲基甲烷-磺酸鹽(已知誘變劑)板在37±2℃培養(yǎng)2-3天。培養(yǎng)周期后，對(duì)每個(gè)板(測(cè)試，陰性和陽(yáng)性)上的回復(fù)體菌落計(jì)數(shù)并記錄。計(jì)算回復(fù)體的平均數(shù)量。
測(cè)試結(jié)果評(píng)價(jià)
將三重測(cè)試板的回復(fù)體的平均數(shù)與使用的五個(gè)測(cè)交品系的每一個(gè)的三重陰性對(duì)照板的回復(fù)體的平均數(shù)進(jìn)行比較。用陽(yáng)性對(duì)照所獲的平均值作為參考點(diǎn)。對(duì)確定為試驗(yàn)失敗或者“潛在誘變劑”的測(cè)試物對(duì)五個(gè)測(cè)交品系中的任一個(gè)或所有測(cè)交品系，其平均回復(fù)體數(shù)量必須比陰性對(duì)照所獲的平均回復(fù)體數(shù)量增加2倍或更多。如果沒(méi)有達(dá)到2倍增加，認(rèn)為該測(cè)試物是非致突變的。
通過(guò)使用測(cè)試物的三種非毒性劑量水平來(lái)證實(shí)劑量-響應(yīng)的關(guān)系，可確定任何明顯的“正響應(yīng)(positive response)”。應(yīng)有產(chǎn)生線(xiàn)性劑量響應(yīng)的濃度范圍。在不能建立線(xiàn)性關(guān)系的情況，以適當(dāng)?shù)膭┝克阶兓貜?fù)該試驗(yàn)。如果測(cè)試物引起回復(fù)體數(shù)量在兩個(gè)劑量濃度增加中最小值時(shí)的與劑量相關(guān)的增加，則判定該測(cè)試物是致突變的。
試驗(yàn)的有效性對(duì)被認(rèn)為有效的任何試驗(yàn)，必須滿(mǎn)足以下標(biāo)準(zhǔn)1.菌株特性所有S typhimurium測(cè)交品系(TA98，TA100，TA1535和TA1537)必須顯示對(duì)結(jié)晶紫(rfa突變)和紫外光(uvrB)的敏感度，并且必須顯示沒(méi)有在生物素板上的生長(zhǎng)，而是在組氨酸-生物素板上的生長(zhǎng)。測(cè)交品系TA98和TA 100必須顯示對(duì)氨芐青霉素(R-因子)的抗性；測(cè)交品系TA1535和TA1537必須顯示對(duì)氨芐青霉素敏感度。測(cè)交品系WP2uvrA必須顯示對(duì)紫外光的敏感性，沒(méi)有在色氨酸缺損板上生長(zhǎng)，在補(bǔ)充有色氨酸的介質(zhì)中生長(zhǎng)并對(duì)氨芐青霉素敏感。
2.菌株標(biāo)準(zhǔn)板計(jì)數(shù)對(duì)每個(gè)測(cè)交品系(TA98，TA100，TA1535，TA1537和WP2uvrA)的工作培養(yǎng)物懸浮液的活菌計(jì)數(shù)應(yīng)不小于1×10CFU/ml。
3.點(diǎn)滴板抑制篩選評(píng)價(jià)每個(gè)制備的提取液或溶解物質(zhì)對(duì)細(xì)胞的抑制或毒性。對(duì)測(cè)交品系非抑制性至中等非抑制性的測(cè)試樣品采用標(biāo)準(zhǔn)板摻入法進(jìn)行測(cè)試。在測(cè)試物是抑制性的情況，需要進(jìn)行稀釋來(lái)找到非毒性水平。
4.標(biāo)準(zhǔn)板摻入試驗(yàn)各陽(yáng)性對(duì)照平均對(duì)使用的沙門(mén)氏菌測(cè)交品系的各陰性對(duì)照平均必須顯示至少3倍增加。例外情況包括并不是有意引起致突變響應(yīng)(如，沒(méi)有代謝激活的2-氨基蒽和2-氨基芴)的條件。各測(cè)交品系產(chǎn)生的陰性對(duì)照結(jié)果顯示自發(fā)回復(fù)體的特征數(shù)量。自發(fā)回復(fù)率可以改變，但應(yīng)與列舉的范圍(參見(jiàn)下表)一致。該表只是作為指南。對(duì)測(cè)交品系的陰性對(duì)照結(jié)果在所列范圍之外。這種情況下，應(yīng)小心評(píng)價(jià)這些結(jié)果。

實(shí)施例11的參考文獻(xiàn)Ames，B.N.，McCann，3.，和Yamasaki，E.，“Methods for Detecting Carcinogensand Mutagens with the Salmonella/Mammalian-Microsome Mutagenicity Test”Mutation Research 31，(1975)347-364.
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本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，在不偏離廣義描述的本發(fā)明的精神或范圍內(nèi)，如具體實(shí)施方式
所示，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種的變動(dòng)和/或修改。因此，在此的實(shí)施方式被認(rèn)為是對(duì)所有方面的說(shuō)明，而不構(gòu)成限制。
權(quán)利要求
1.一種凝膠，包含至少一種平均官能度在2-5范圍里的含硅的生物穩(wěn)定的聚合物。
2.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于，所述平均官能度為2.05-3.5。
3.如權(quán)利要求2所述的凝膠，其特征在于，所述平均官能度為2.1-3.25。
4.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于，所述生物穩(wěn)定的聚合物是聚氨酯、聚氨酯脲、聚烯烴、聚酯、聚四氟乙烯或聚甲基丙烯酸酯。
5.如權(quán)利要求4所述的凝膠，其特征在于，所述聚氨酯或聚氨酯脲是以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(a)至少一種含硅的多元醇或具有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的聚胺；(b)聚異氰酸酯。
6.如權(quán)利要求5所述的凝膠，其特征在于，所述聚氨酯或聚氨酯脲也是以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(c)至少一種有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的不含硅的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的凝膠，其特征在于，組分(a)和(c)的官能團(tuán)是能與異氰酸酯反應(yīng)的基團(tuán)或者能被自由基引發(fā)而活化的基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求7所述的凝膠，其特征在于，所述官能團(tuán)選自O(shè)H、NR′R″，其中R′和R″可以相同或不同，并選自H、CO2H和C1-6烷基。
9.如權(quán)利要求5所述的凝膠，其特征在于，所述含硅的多元醇或聚胺(a)是下面結(jié)構(gòu)式(I)或(II)的化合物 式中，R1和R2獨(dú)立地選自任選被OH或NR′R″取代的C1-6亞烷基，其中R′和R″獨(dú)立地選自H、CO2H和C1-6烷基；R3至R8獨(dú)立地選自任選被O間斷且任選被OH或NR′R″取代的C1-6烷基和C1-6亞烷基，其中R′和R″如上定義；R9是C1-4烷基；R10是任選取代的C1-4烷基或 式中，R1和R9如上定義；x為5-30；y為1-10；n為1-10。
10.如權(quán)利要求9所述的凝膠，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物是以下化合物 式中，n、x和y如權(quán)利要求9所述定義。
11.如權(quán)利要求10所述的凝膠，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的分子量為400-5000。
12.如權(quán)利要求9所述的凝膠，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)式(II)的化合物是以下化合物 式中，n如權(quán)利要求9所述定義。
13.如權(quán)利要求12所述的凝膠，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(II)的化合物的分子量為1000-5000。
14.如權(quán)利要求9所述的凝膠，其特征在于，所述聚硅氧烷是聚硅氧烷大二醇或大二胺。
15.如權(quán)利要求14所述的凝膠，其特征在于，所述聚硅氧烷大二醇或大二胺是結(jié)構(gòu)式(III)的聚硅氧烷大二醇或大二胺 式中，A和A’是OH或NHR，其中R是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基；R11、R12、R13和R14可以相同或不同，并選自氫或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基；R15和R16可以相同或不同，并選自任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的亞烷基、亞烯基、亞炔基或者雜環(huán)二價(jià)基團(tuán)；p是大于或等于1的整數(shù)。
16.如權(quán)利要求15所述的凝膠，其特征在于，所述聚硅氧烷是聚甲基硅氧烷(PDMS)，是結(jié)構(gòu)式(III)表示的，且A和A’是羥基，R11至R14是甲基，R15和R16按權(quán)利要求15所述定義的化合物。
17.如權(quán)利要求15所述的凝膠，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(III)表示的化合物是1，3-二(4-羥基丁基)四甲基二硅氧烷(BHTD)，其中A和A’是OH，R1、R2、R3和R4是甲基，R15和R16是丁基，R17是O。
18.如權(quán)利要求9所述的凝膠，其特征在于，所述的含硅的聚碳酸酯是下面結(jié)構(gòu)式(IV)的聚合物 式中，R11、R12、R13、R14和R15按權(quán)利要求15所述定義；R16是任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的亞烷基、亞烯基、亞炔基或者雜環(huán)二價(jià)基團(tuán)；R17是二價(jià)連接基團(tuán)；R18和R19可以相同或不同，且選自氫或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的二價(jià)烴基；A和A’按權(quán)利要求15所述定義；m、y和z是0或大于0的整數(shù)；x是0或大于0的整數(shù)。
19.如權(quán)利要求5所述的凝膠，其特征在于，所述聚異氰酸酯(b)是聚合的4，4′-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)、亞甲基二環(huán)己基二異氰酸酯(H12MDI)、對(duì)-亞苯基二異氰酸酯(p-PDI)、反-環(huán)己烷-1，4-二異氰酸酯(CHDI)、1，6-二異氰酸根合己烷(DICH)、1，5-二異氰酸萘酯(NDI)、對(duì)-四甲基二甲苯二異氰酸酯(p-TMXDI)、間-四甲基二甲苯二異氰酸酯(m-TMXDI)、2，4-甲苯二異氰酸酯(2，4-TDI)，它們的異構(gòu)體或混合物，或異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)。
20.如權(quán)利要求6所述的凝膠，其特征在于，所述有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的不含硅的化合物(c)是聚醚、聚碳酸酯或C1-6烷烴。
21.如權(quán)利要求20所述的凝膠，其特征在于，所述聚醚是下面結(jié)構(gòu)式(V)表示的聚合物A-[(CH2)m-O]n-A′(V)式中A和A’按照權(quán)利要求15所述定義；m為大于或等于4；n為2-50。
22.如權(quán)利要求20所述的凝膠，其特征在于，所述聚醚是Voranol，它是通過(guò)甘油與環(huán)氧丙烷或N，N，N′-三(2-羥基丙基)-N′-羥基乙基乙二胺(Poly Q)進(jìn)行堿催化反應(yīng)形成的聚醚三醇。
23.如權(quán)利要求21或22所述的凝膠，其特征在于，所述聚醚的分子量為200-5000。
24.如權(quán)利要求20所述的凝膠，其特征在于，所述聚碳酸酯是聚(碳酸亞烴酯(carbonate alkylene))；碳酸亞烴酯與烷二醇反應(yīng)制得的聚碳酸酯或是通過(guò)碳酸亞烴酯與1，3-二(4-羥基丁基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(BHTD)和/或烷二醇反應(yīng)制備的硅基的聚碳酸酯。
25.如權(quán)利要求20所述的凝膠，其特征在于，有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)是C1-6烷烴是甲烷-二醇、丁烷-二醇或者己烷-二醇。
26.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于，所述凝膠的NCO/OH或NH2比值小于1。
27.如權(quán)利要求26所述的凝膠，其特征在于，所述NCO/OH或NH2的比值為0.4-0.7。
28.如權(quán)利要求1所述的凝膠，其特征在于，所述凝膠的可提取物小于35％。
29.一種制備權(quán)利要求5或6所述的凝膠的方法，該方法包括以下步驟(i)對(duì)組分(a)、(b)和存在時(shí)的(c)進(jìn)行混合
30.一種制備權(quán)利要求5或6所述的凝膠的方法，該方法包括以下步驟(i)使組分(a)和(b)反應(yīng)，形成有活性聚異氰酸酯端基的預(yù)聚物；(ii)對(duì)步驟(i)的預(yù)聚物與存在時(shí)的組分(c)進(jìn)行混合。
31.如權(quán)利要求29或30所述的方法，其特征在于，在步驟(i)中添加選自以下的一種或多種添加劑催化劑、抗氧化劑、自由基抑制劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、染料、顏料、無(wú)機(jī)和/或有機(jī)填料、增強(qiáng)劑和引發(fā)劑。
32.一種制備權(quán)利要求5或6所述的凝膠的方法，該方法包括以下步驟(i)對(duì)組分(a)和(b)以及存在時(shí)的(c)與光引發(fā)劑進(jìn)行混合；(ii)對(duì)步驟(i)的混合物進(jìn)行UV輻照。
33.一種生物材料、器件、制品或植入物，它們?nèi)炕虿糠钟蓹?quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的凝膠構(gòu)成。
34.如權(quán)利要求33所述的材料、器件、制品或植入物，其特征在于，所述的材料、器件、制品或植入物選自軟組織植入物；矯形關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)部分；骨固定縫線(xiàn)；面重建外科；受控制的藥物釋放器；在鎖眼手術(shù)(key hole surgery)中的部件；生物傳感器；用于插入醫(yī)療器件、輸液和流動(dòng)控制器件的的工具和附件；以及尿道、神經(jīng)系統(tǒng)或脈管填充劑。
35.一種乳房植入物，該植入物全部或部分由權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的凝膠構(gòu)成。
36.一種用于醫(yī)療植入物的填充材料，該材料包含權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的凝膠。
37.一種如權(quán)利要求9所述的結(jié)構(gòu)式(I)或(II)表示的化合物。
38.一種制備如權(quán)利要求9所述的結(jié)構(gòu)式(I)或(II)表示的化合物的方法，該方法包括以下步驟(i)使下面結(jié)構(gòu)式(A)或(B)的化合物與下面結(jié)構(gòu)式(C)的化合物反應(yīng)； 式中，R3至R10和x如上定義，y′為0-10； (ii)使步驟(i)的產(chǎn)物進(jìn)行硅氫化。
全文摘要
本發(fā)明涉及含硅的生物穩(wěn)定的凝膠及其制備方法。該凝膠的性能使它能用于制備和修復(fù)生物材料以及醫(yī)療器件、制品或植入物，尤其是制造軟組織植入物，如乳房植入物，以及修復(fù)矯形用關(guān)節(jié)如脊椎盤(pán)。
文檔編號(hào)C08F30/08GK101039982SQ200580032323
公開(kāi)日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
發(fā)明者A·D·帕德薩吉卡, T·薩奈納恩, S·文卡特拉馬尼, M·梅拉比, M·鮑恩 申請(qǐng)人:阿奧技術(shù)生物材料控股有限公司