專利名稱：一種藥用智能納米凝膠材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用高分子材料及其制備方法，特別涉及藥用凝膠材料及其制備方法，具體的說是一種藥用智能納米凝膠材料及其制備方法。
背景技術(shù)：
智能凝膠材料是一類對于外界環(huán)境諸如，溫度、壓力、pH、電場、磁場等的變化，其體積或孔徑產(chǎn)生急劇變化的材料。智能凝膠材料在藥物的控制釋放、活性酶和細胞的固定化、活性生物大分子的分離純化等領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用，已經(jīng)成為近年材料領(lǐng)域研究的熱點。其中以聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAm)為代表的溫度敏感水凝膠的研究最為深入，其低臨界溶解溫度(LCST)為32℃，在這個溫度上下可使凝膠發(fā)生收縮-溶脹的轉(zhuǎn)變，從而實現(xiàn)對某些活性酶的包埋和藥物的控制釋放。右旋糖苷是一種生物相容性很好的血漿容量擴充劑，經(jīng)過交聯(lián)的葡聚糖凝膠具有多孔性三維空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，起分子篩的作用，已廣泛用于生物化學(xué)中蛋白質(zhì)/酶、核酸、氨基酸、膽固醇和多糖類高分子物質(zhì)以及許多藥物的分離，但對于不同分子量的蛋白質(zhì)分離需要采用不同規(guī)格的材料，也即每種規(guī)格的葡聚糖凝膠的應(yīng)用范圍相對較窄。
Park T G(Temperature modulated protein release to pH/temperature-sensitive hydrogels.Biomaterials.1999，20517-521)報道了具有溫度和pH敏感型的水凝膠，并考察了對胰島素的控制釋放行為。Alexander V.等人(USP 6,696,089 B2)采用了至少一種交聯(lián)的離子型聚合物片段與至少另外一種水溶性非離子聚合物片段，在加上一種可生物降解試劑制備了一種納米網(wǎng)絡(luò)凝膠，該凝膠具有生物可降解性，可用于某些藥物的控制釋放。武漢大學(xué)的劉蘭芝，胡菡，卓仁禧等(公開號CN 1594384A)制備了一種大孔魔芋葡苷聚糖與N-異丙基丙烯酰胺交聯(lián)的生物可降解水凝膠，可用于抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶等包埋。Guy Chauveteau等(USP 6,579,909 B1)發(fā)明了一種單分散粒徑可控聚丙烯酰胺微凝膠的制備方法，依靠在控制多孔滲透性媒介中的流速中將聚合物單體在含鋯離子絡(luò)合物交聯(lián)劑的作用下在限定時間內(nèi)制備的，多孔性媒介主要有顆粒性物質(zhì)如粒徑在50-2000um的沙粒，可慮除所制得的微凝膠溶液中過量的交聯(lián)劑。
上述已有的這些凝膠材料，既有一定的優(yōu)點，也存在許多缺點勢待解決，比如所制備的凝膠響應(yīng)速度慢、機械性能差、有大量有害溶劑殘留不適合藥用等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型藥用智能納米凝膠材料以及提供這類智能納米凝膠材料的制備方法以克服現(xiàn)有技術(shù)之不足。本發(fā)明采用新材料與新方法制備響應(yīng)速度快、綜合性能好的藥用智能納米凝膠材料；本發(fā)明選用多糖類高分子材料為基材不僅有良好的生物相容性和生物可降解性，而且對溫度等環(huán)境因素變化很敏感，采用對pH敏感的丙烯酸類體型聚合物為殼，在水相體系中制備具有納米級核殼結(jié)構(gòu)的凝膠材料。所述的核為交聯(lián)或非交聯(lián)多糖類高分子，所述的殼為丙烯酸或其衍生物的體型聚合物，兩者有以下摩爾百分比(以單體計)多糖類高分子 10～90％丙烯酸類體型聚合物 90～10％。
優(yōu)選多糖類高分子 20～30％丙烯酸類體型聚合物 80～70％。
所述的多糖類高分子可以是交聯(lián)多糖類高分子或非交聯(lián)多糖類高分子。
所述的多糖類納米核選自右旋糖酐、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、甲殼素、殼聚糖及其衍生物、透明質(zhì)酸、海藻酸鈉及其他鹽等。
所述的體型聚合物殼合成用單體選自丙烯酸、甲基丙烯酸及其衍生物等含有羧基(-COOH)的不飽和碳碳雙鍵(C＝C)單體。
上述核殼結(jié)構(gòu)的智能納米凝膠材料的制備方法包括聚合、分離和干燥各單元過程，所述的聚合是在多糖類納米粒的水懸浮液中加入丙烯酸或其衍生物，通氮(N2)脫氧使分散均勻，在N2氣氛下加入交聯(lián)劑和引發(fā)劑，于25～80℃下聚合反應(yīng)1～48℃小時，在多糖納米粒外部形成丙烯酸或其衍生物體型聚合物殼。反應(yīng)結(jié)束后，將核殼結(jié)構(gòu)的凝膠粒自反應(yīng)液中離心分離，最后置真空干燥箱中烘干即得。
核和殼的摩爾百分比(以單體計)為10～90∶90～10，優(yōu)選20～30∶80～70。
所述的交聯(lián)劑是選自N、N’-亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)、CH2-CH-R-CH＝CH2、CH2-CH-CO-X-CO-CH＝CH2等這樣的兩端含有碳碳雙鍵(C＝C)的鏈狀化合物，優(yōu)選Bis；其用量為與丙烯酸或其衍生物(單體)的摩爾比為1∶2～50。R是指苯基或其衍生物芳香基等；X是指-NH-(CH2)m-NH-或-O-(CH2-CH2-O)n-，其中m＝0～10，n＝1～10。
所述的引發(fā)劑為過硫酸銨(APS)或過硫酸鉀(KPS)與四甲基乙二胺(TEMED)構(gòu)成的氧化還原體系，其用量APS或KPS與單體的摩爾比為1∶20～100，TEMED與單體的摩爾比為1∶50～100。
所述的交聯(lián)多糖類高分子納米粒是多糖類高分子水溶液經(jīng)靜置、交聯(lián)、沉淀分離后得到的。即首先制備1～5％多糖類高分子水溶液，靜置12～48小時，然后還可以加入乳化劑攪拌乳化均勻，再加入交聯(lián)劑于25～35℃條件下，反應(yīng)24～48小時，得到交聯(lián)的多糖類高分子納米粒，最后用丙酮或乙醇凝析使之沉淀、分離后備用。
所述的交聯(lián)劑為環(huán)氧氯丙烷、甲基丙烯酸縮水甘油酯等含有雙官能團以上的物質(zhì)。
所述的乳化劑為吐溫、司盤等一類非離子型表面活性劑，其用量為0～0.5％。
所述的非交聯(lián)多糖類高分子納米粒是多糖類高分子水溶液經(jīng)靜置后用丙酮或乙醇凝析、沉淀分離后備用，或者靜置后直接使用。
本發(fā)明所制備的智能納米凝膠材料與以往的凝膠材料相比，尺寸小，可達到納米尺度，因為凝膠材料的響應(yīng)速度與其尺寸呈負相關(guān)，因此具有更好的環(huán)境刺激響應(yīng)性；本發(fā)明所采用的凝膠材質(zhì)是以溫敏性多糖類物質(zhì)為核和pH敏感性丙烯酸類物質(zhì)為殼，保證了材料的智能性，即對外界的溫度和pH的變化產(chǎn)生相應(yīng)的響應(yīng)，同時可以通過改變該凝膠的核-殼摩爾百分比可有效調(diào)節(jié)其對某一種刺激的響應(yīng)程度；可以實現(xiàn)對藥物釋放的智能控制；本發(fā)明的智能納米凝膠材料可根據(jù)需要調(diào)節(jié)低臨界溫度(LCST)在30℃-50℃之間，溶脹比可達到103倍以上，遠高于現(xiàn)有的一些凝膠材料(公開號CN1526747A)；本發(fā)明所制備的納米凝膠材料作為一種新型藥物控釋載體材料可用于許多藥物的控制釋放，特別是反應(yīng)介質(zhì)為水相，可根據(jù)藥物的不同需要，引入或不引入其他溶劑。引入其他溶劑時可使制備的納米凝膠粒徑更小，球形狀更高(見附圖)，有利藥物的負載；而不引入其他溶劑，水體系中制備的納米凝膠適合對某些蛋白質(zhì)、酶以及其他一些活性生物大分子的分離純化以及許多藥物的包埋和控制釋放。此外也可用于活性酶和細菌的包埋，在化學(xué)傳感器等領(lǐng)域也有一定的應(yīng)用前景。
綜上可知，本納米凝膠材料對環(huán)境的刺激響應(yīng)具有智能性，也即根據(jù)外部刺激的種類和程度而產(chǎn)生不同的響應(yīng)；本產(chǎn)品具有快速響應(yīng)、較好的機械強度等良好的綜合性能以及廣闊的應(yīng)用前景；此外本方法還具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和，無須特殊設(shè)備要求，工業(yè)化生產(chǎn)容易等優(yōu)點。
四

附圖所示為不同溶劑體系下制備的右旋糖酐/丙烯酸納米凝膠的TEM照片圖A-純水相；圖B-混合溶劑；五具體實施方式
實施例1右旋糖酐/丙烯酸納米凝膠的水相合成取1.5g右旋糖酐溶解在100ml去離子水中，置于250ml三口燒瓶中，靜置24小時，在勻速攪拌下滴加1ml環(huán)氧氯丙烷，于30℃下反應(yīng)48h，最后用丙酮沉淀出交聯(lián)右旋糖酐納米粒，離心分離后真空干燥，分散于100ml去離子水中，向該懸浮液中加入丙烯酸3ml，然后通入N2氣30min，分別繼續(xù)加入1.0g N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)、0.1g過硫酸銨(APS)和1滴四甲基乙二胺(TEMED)，反應(yīng)2h后停止，將核殼結(jié)構(gòu)納米粒從反應(yīng)液中離心分離，置于真空干燥箱中烘干即得。
實施例2混合溶劑中制備右旋糖酐/丙烯酸納米凝膠取2.5g右旋糖酐溶解在100ml去離子水和丙酮的混合溶劑中，靜置24小時，向該體系中緩慢滴加丙烯酸2ml，然后往溶液中通入N2氣30min，分別繼續(xù)加入1.0g N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)、0.2g過硫酸銨(APS)和2滴四甲基乙二胺(TEMED)，反應(yīng)4h后停止，將核殼結(jié)構(gòu)納米粒從反應(yīng)液中離心分離，置于真空干燥箱中烘干得干粉體。
實施例3羥丙甲基纖維素/丙烯酸納米凝膠的制備取5g羥丙甲基纖維素溶解在100ml去離子水中，然后向溶液中加入丙酮至體系剛出現(xiàn)濁白色，靜置24小時；繼續(xù)向該體系中加入丙烯酸2ml，然后往溶液中通入N2氣30min，分別繼續(xù)加入1.0g N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)、0.3g過硫酸銨(APS)和2滴四甲基乙二胺(TEMED)，反應(yīng)4h后停止，將核殼結(jié)構(gòu)納米粒從反應(yīng)液中離心分離，置于真空干燥箱中烘干即得。
實施例4羥丙甲基纖維素/甲基丙烯酸納米凝膠的制備取1g羥丙甲基纖維素溶解在100ml去離子水中，然后向溶液中加入丙酮至體系剛出現(xiàn)濁白色，靜置24小時；繼續(xù)向該體系中加入甲基丙烯酸2ml，然后往溶液中通入N2氣30min，分別繼續(xù)加入1.0gN，N’-亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)、0.2g過硫酸銨(APS)和2滴四甲基乙二胺(TEMED)，反應(yīng)2h后停止，將核殼結(jié)構(gòu)納米粒從反應(yīng)液中離心分離，置于真空干燥箱中烘干即得。
實施例5含布洛芬納米凝膠的制備取1.5g右旋糖酐溶解在100ml去離子水中，置于250ml三口燒瓶中，靜置24小時，，在勻速攪拌下滴加1ml環(huán)氧氯丙烷，于30℃下反應(yīng)48h，最后用乙醇沉淀出交聯(lián)右旋糖酐納米粒，真空干燥后，分散于100ml去離子水中，向溶液中加入1g布洛芬乙醇溶液，然后再加入丙烯酸3ml，通N2氣30min，分別繼續(xù)加入1.0gN，N’-亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)、0.1g過硫酸銨(APS)和1滴四甲基乙二胺(TEMED)，反應(yīng)2h后停止，將核殼結(jié)構(gòu)納米粒從反應(yīng)液中離心分離，置于真空干燥箱中烘干即得。
實施例6含干擾素納米凝膠的制備取2.5g右旋糖酐溶解在100ml去離子水中，置于250ml三口燒瓶中，靜置24小時，在勻速攪拌下滴加1ml環(huán)氧氯丙烷，于30℃下反應(yīng)48h，最后用乙醇沉淀出交聯(lián)右旋糖酐納米粒，充分水洗，真空干燥后，分散于100ml去離子水中，向溶液中加入1ml干擾素，然后緩慢滴加丙烯酸3ml，通N2氣30min，分別繼續(xù)加入1.0g N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)、0.1g過硫酸銨(APS)和1滴四甲基乙二胺(TEMED)，反應(yīng)2h后停止，將核殼結(jié)構(gòu)納米粒從反應(yīng)液中低溫離心分離，凍干即得。
權(quán)利要求
1.一種藥用智能納米凝膠材料，具有核殼復(fù)合結(jié)構(gòu)，其特征在于所述的核為多糖類高分子，所述的殼為丙烯酸或其衍生物的體型聚合物，兩者以單體計的摩爾百分比為多糖類高分子10～90％丙烯酸類體型聚合物 90～10％；多糖類選自右旋糖酐、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、阿抗拉伯膠、甲殼素、殼聚糖及其衍生物、透明質(zhì)酸、海藻酸鈉；丙烯酸類選自丙烯酸、甲基丙烯酸及其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠材料，其特征在于核和殼的摩爾百分比為多糖類高分子20～30％丙烯酸類體型聚合物 80～70％。
3.由權(quán)利要求1所述的藥用智能納米凝膠材料的制備方法，包括聚合、分離和干燥各單元過程，其特征在于所述的聚合是在交聯(lián)或非交聯(lián)多糖類納米粒的水懸浮液中加入丙烯酸或其衍生物，通氮(N2)脫氧，在N2氣氛下加入交聯(lián)劑和引發(fā)劑，于25～80℃條件下反應(yīng)1～48小時；核、殼的摩爾百分比為10～90∶90～10；交聯(lián)劑是選自N、N`-亞甲基雙丙烯酰胺(Bis)、CH2＝CH-R-CH＝CH2、CH2＝CH-CO-X-CO-CH＝CH2這樣的兩端含有碳碳雙鍵(C＝C)的鏈狀化合物；其與殼單體的摩爾比為1∶2～50；R是指苯基或其衍生物芳香基；X是指-NH-(CH2)m-NH-或-O-(CH2-CH2-O)n-，其中m＝0～10，n＝1～10；引發(fā)劑為過硫酸銨(APS)或過硫酸鉀(KPS)與四甲基乙二胺(TEMED)構(gòu)成的氧化還原體系，APS或KPS與殼單體的摩爾比為1∶20～100，TEMED與殼單體的摩爾比為1∶50～100。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于核和殼的摩爾百分比為20～30∶80～70。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述的交聯(lián)劑為N、N’-亞甲基雙丙烯酰胺。
全文摘要
一種藥用智能納米凝膠材料，具有核殼復(fù)合結(jié)構(gòu)，核為交聯(lián)或非交聯(lián)的多糖類高分子，殼為丙烯酸類體型聚合物，核、殼的摩爾百分比為10～90％和90～10％。其制備方法是在多糖類納米粒的水懸浮液中加入丙烯酸或其衍生物，通氮脫氧后加入交聯(lián)劑和引發(fā)劑，于25～80℃條件下反應(yīng)1～48小時。本發(fā)明以溫敏性多糖類為核和pH敏感性丙烯酸類體型聚合物為殼，保證凝膠的智能性，即對外界溫度和pH的變化快速響應(yīng)，低臨界溫度可在30～50℃之間調(diào)節(jié)，溶脹比達10
文檔編號C08K5/00GK1718616SQ200510040889
公開日2006年1月11日 申請日期2005年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日
發(fā)明者姚日生, 徐玉福, 鄧勝松 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)