專利名稱：納米晶體纖維素－類肝素復合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于纖維素技術領域，尤其涉及納米晶體纖維素與類肝素進行化合得到的納米晶體纖維素-類肝素復合物及其制備方法。
背景技術：
心血管疾病是一種嚴重危害人們身體健康的疾病。中國是世界上人口最多的國家，同時也是患心血管疾病最多的國家。據(jù)統(tǒng)計數(shù)字，中國高血壓患者已超過1億人，且每年遞增200多萬人。心血管疾病多為慢性病，目前，治療或控制該類疾病的理想藥物不多，因此，研制和開發(fā)此類特效藥物尤為迫切。
肝素是最常見治療心血管疾病的藥物之一。肝素是從豬、牛、羊等動物的腸粘膜或肝、肺等組織中提取的一種粘多糖硫酸酯類化合物，具有如下的結構通式 肝素能溶于水，有抗凝血性，臨床上用于治療因各種原因引起的血管血栓形成與栓塞，如心肌梗塞、肺栓塞、腦血管栓塞、外周靜脈栓塞、血管手術及各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血癥等。肝素的抗凝血作用主要有幾個方面1.抑制凝血致活酶的形成及作用，從而妨礙凝血酶原轉變?yōu)槟福?.使纖維蛋白原不能變?yōu)槔w維蛋白；3.能阻礙血小板的凝集和破壞作用等。近年來對肝素的研究新發(fā)現(xiàn)主要有溶血脂等功能。
類肝素是一種具有與肝素類似功能的物質(zhì)，類肝素是一類人工合成肝素，含-SO3-，-COO-、-NHSO3-等功能基團，這些基團也能溶解血脂，也起到抑制凝血酶的作用，如聚葡萄糖硫酸鈉、聚乙烯硫酸鈉、聚丙烯酸硫酸鈉等，類肝素分子量為7000左右。其典型的結構式為
肝素在動物血液中含量甚小。醫(yī)學上用肝素或類肝素口服液無效，一般制成針劑輸入到病人血液之中。用于治療心血管疾病的肝素為的分子量肝素，分子量約6000左右。但肝素或類肝素在人體內(nèi)停留時間短，1～2天后就被腎臟排出體外，達不到完全溶解血酯、疏通血管等目的。要延長藥效，需用載體連接。
日本ゼォン公司用纖維素與高碘酸反應使部分纖維素斷鏈，再通過共價鍵與肝素連接，這樣既不損害高分子的機械強度，又能使肝素形成牢固的化學接合，用于肌肉注射，提高肝素的療效。這里的纖維素為一般微晶纖維素，粒徑5～50μm。由于該反應使用昂貴的高碘酸，使得成本提高。并且由于所用的纖維素是一般微晶纖維素，當與肝素結合后，考慮到毛細血管的直徑為10μm，所得化學鍵相連的肝素的粒徑大部分都大于毛細血管的直徑，導致堵塞毛細血管，使得該藥物不能進行血管注射，因此不能充分發(fā)揮肝素的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種用納米晶體纖維素(NCC)與類肝素結合的新型長效藥物復合物，它能在血管中循環(huán)流動，提高類肝素在血液中的停留時間，用于治療心血管疾病，以提高治療效果。
本發(fā)明的另一個目的是提供該復合物的制備方法。
本發(fā)明提供的納米晶體纖維素與類肝素的復合物為 其中x為10～20，y為25～75。
x優(yōu)選12～16，y優(yōu)選37～56。
本發(fā)明提供的納米晶體纖維素與類肝素結合的復合物的制備方法，包括如下步驟先將粒徑為10～80nm的納米晶體纖維素加水配制成重量濃度為3～10％的懸浮液，氮氣保護，60～100℃下，先加入過氧化物反應10～60min，再加入極性有機溶劑，然后加入甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯，在60～100℃下連續(xù)攪拌反應1～5h，經(jīng)分離、洗滌收集產(chǎn)物，其中納米晶體纖維素與過氧化物、溶劑、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的摩爾比為100∶3～16∶1500～3500∶100～500∶100～400∶50～200，優(yōu)選100∶4～6∶2000～3000∶250～400∶200～300∶100～150。
其中納米晶體纖維素的粒徑優(yōu)選20～50nm。
過氧化物可選自過硫酸鉀、過硫酸銨、過氧化氫、過氧化苯甲酰等。
極性有機溶劑可選自乙醇、二甲基亞砜、N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺等溶劑。
NCC是從植物纖維如棉、麻、木材漿粕中經(jīng)酸水解得到的納米粒徑的纖維素晶體，其制備方法在中國發(fā)明專利ZL 94115873.X及公開號為CN 1405218A、CN 1341663A、CN 1267699A的發(fā)明專利申請都有介紹，一般粒徑為3～100nm，聚合度在37～56，使用時可根據(jù)實驗情況調(diào)節(jié)水解工藝，從而得到一定徑粒的NCC；NCC的晶胞參數(shù)如下a為0.835nm，b為0.790nm，c為0.103nm；NCC的結晶度為60～80％，它保留了纖維素的結構與化學成份，仍屬天然纖維素結構，僅粒子屬納米顆粒。NCC不溶于水，但能分散于水中；NCC與人體相容性好，不起化學反應，也不影響人體正常的生理功能。作為藥用NCC需經(jīng)提純，除去雜質(zhì)，并符合醫(yī)藥藥典指標才能應用。
NCC與肝素或類肝素通過化學連接制得的NCC-肝素或類肝素復合體藥物。首先要確定NCC的粒徑大小，以不能通過腎濾管孔徑為原則，一般約為30nm，而腎的孔徑為2～8nm。另外，NCC更不能妨礙血液循環(huán)流動，如果粒徑太大，在人體的動脈與靜脈連接的毛細血管(孔徑約10μm)中，在進行微循環(huán)時，就會堵塞血管，直接影響人體細胞的營養(yǎng)供給和氧的交換，嚴重的會使局部組織壞死。NCC與肝素或類肝素通過化學鍵結合后，制成的藥物為納米級藥物，將其輸入人體血管后，便在血管中循環(huán)流動，能通過心臟、肺部、腦部，也能通過微循環(huán)系統(tǒng)，從動脈到靜脈，暢通無阻，因為粒徑幾十納米的藥物相對于孔徑10μm的微循環(huán)毛細血管就顯得相當渺小了。因此，納米藥物便能長時間接觸聚合血脂和聚合的纖維蛋白，使之逐漸溶解，通過人體代謝后排出體外，達到疏通血管，治療高血壓目的。納米藥物在血液中不易分解，也不起其它化學反應，在經(jīng)過一年多時間后，納米藥物會被血液中的酶逐漸分解，肝素或類肝素會從NCC中脫落，由腎臟排出體外，NCC也會變?yōu)榈头肿恿康睦w維二糖、三糖、甚至葡萄糖而被人體吸收代謝，其代謝物對人體無害。
NCC與類肝素以化學鍵相連，得到類似肝素作用的納米藥物。類肝素是一類人工合成肝素，含-SO3-，-COO-、-NHSO3-等功能基團，這些基團也能溶解血脂，也起到抑制凝血酶的作用，如聚葡萄糖硫酸鈉、聚乙烯硫酸鈉、聚丙烯酸硫酸鈉等，類肝素分子量為7000左右。含上述基團化合物也能通過化學方法與NCC連接；也可用含以上基團的一些高分子單體，用過氧化物引發(fā)NCC使之產(chǎn)生自由基，再與這些單體進行接枝共聚反應，制得NCC-類肝素復合體納米藥物，用于治療心血管疾病。
產(chǎn)物經(jīng)紅外分析、核磁共振分析、X-射線衍射、元素分析、液相色譜分析、質(zhì)譜分析、電鏡分析、原子力顯微鏡分析等分析測試確定復合體納米藥物的結構與組成。
NCC-類肝素復合體藥物的消除。當人體受外傷或需要動手術時，需要終止類肝素的抗凝血作用，恢復血液的凝血功能，可靜脈注射聚己烷二甲胺基丙基溴化物，馬上中和類肝素，恢復血液凝血功能，防止失血現(xiàn)象發(fā)生。
本發(fā)明提供的用納米晶體纖維素(NCC)與類肝素通過化學鍵連接，制得抗心血管疾病的納米藥物，它既保持了類肝素的抗凝血性和溶血脂功能，又由于藥物粒徑大于腎小管孔徑，使藥物不被排出體外，變?yōu)殚L效藥物；納米藥物能循環(huán)于人體大小血管之中，在溶解血脂的同時，不堵塞血管，與人體相容性好，能達到治愈心血管疾病目的，具有良好的應用前景。
具體實施例方式
實施例1在250ml三口燒瓶中，加入濃度為5wt％粒徑30nm(±5nm)的NCC懸浮液(去離子水配置)150ml于反應燒瓶中，氮氣保護，60℃反應，用0.14g過氧化氫于NCC中引發(fā)20min，使NCC產(chǎn)生自由基后，再加入含有0.9ml分析純乙醇、0.22g丙烯酸、0.42g甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、0.21g硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的混合液，70℃下連續(xù)攪拌反應5h，產(chǎn)物經(jīng)膜分離，用去離子水洗滌，50％乙醇洗滌，再用去離子水洗滌至無雜質(zhì)為止，得5％的NCC-合成類肝素復合物懸浮液，經(jīng)消毒滅菌后，配成針劑應用。
實施例2在250ml三口燒瓶中，加入濃度為7wt％粒徑40nm(±5nm)的NCC懸浮液(去離子水配置)107ml于反應燒瓶中，氮氣保護，70℃反應，用0.10g過氧化苯甲酰，于NCC中引發(fā)30min，使NCC產(chǎn)生自由基后，再加入含有1.4ml分析純二甲基亞砜、0.25g丙烯酸、0.50g甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、0.25g硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的混合液，100℃下連續(xù)攪拌反應1.5h，產(chǎn)物經(jīng)膜分離，用去離子水洗滌，50％乙醇洗滌，再用去離子水洗滌至無雜質(zhì)為止，用去離子水稀釋得5％的NCC-合成類肝素復合物懸浮液，經(jīng)消毒滅菌后，配成針劑應用。
實施例3在250ml三口燒瓶中，加入濃度為8wt％粒徑50nm(±5nm)的NCC懸浮液(去離子水配置)94ml于反應燒瓶中，氮氣保護，80℃反應，用0.13g過硫酸銨于NCC中引發(fā)40min，使NCC產(chǎn)生自由基后，再加入含有2.0ml分析純N，N二甲基甲酰胺中、0.30g丙烯酸、0.56g甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、0.28g硫酸胺基甲基丙烯酸亞乙酯的混合液，90℃下連續(xù)攪拌反應2h，產(chǎn)物經(jīng)膜分離，用去離子水洗滌，50％乙醇洗滌，再用去離子水洗滌至無雜質(zhì)為止，得5％的NCC-合成類肝素復合物懸浮液，經(jīng)消毒滅菌后，配成針劑應用。
實施例4在250ml三口燒瓶中，加入濃度為10wt％粒徑50nm(±5nm)的NCC懸浮液(去離子水配置)75ml于反應燒瓶中，氮氣保護，90℃反應，用0.1g過硫酸鉀于NCC中引發(fā)50min，使NCC產(chǎn)生自由基后，再加入含有2.6ml分析純N，N二甲基乙酰胺中、0.34g丙烯酸、0.62g甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、0.31g硫酸胺基甲基丙烯酸亞乙酯的混合液，80℃下連續(xù)攪拌反應2.5h，產(chǎn)物經(jīng)膜分離，用去離子水洗滌，50％乙醇洗滌，再用去離子水洗滌至無雜質(zhì)為止，得5％的NCC-合成類肝素復合物懸浮液，經(jīng)消毒滅菌后，配成針劑應用。
權利要求
1.一種結構如下的納米晶體纖維素與類肝素的復合物 其中x為10～20，y為25～75。
2.權利要求1的復合物，其中x為12～16，y為37～56。
3.權利要求1或2的復合物的制備方法，包括如下步驟先將粒徑為10～80nm的納米晶體纖維素加水配制成重量濃度為3～10％的懸浮液，氮氣保護，60～100℃下，先加入過氧化物反應10～60min，再加入極性有機溶劑，然后加入甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯，在60～100℃下連續(xù)攪拌反應1～5h，經(jīng)分離、洗滌收集產(chǎn)物，其中納米晶體纖維素與過氧化物、溶劑、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的摩爾比為100∶3～16∶1500～3500∶100～500∶100～400∶50～200。
4.權利要求3的制備方法，其中納米晶體纖維素與過氧化物、溶劑、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的摩爾比為100∶4～6∶2000～3000∶250～400∶200～300∶100～150。
5.權利要求3或4的方法，其中納米晶體纖維素的粒徑為20～50nm。
6.權利要求3或4的方法，其中過氧化物選自過硫酸鉀、過硫酸銨、過氧化氫、過氧化苯甲酰。
7.權利要求3或4的方法，其中極性有機溶劑選自乙醇、二甲基亞砜、N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及結構如下的納米晶體纖維素與類肝素進行化合得到的納米晶體纖維素－類肝素復合物(見化學式)其中x為10～20，y為25～75。其制法是先將粒徑為10～80nm的納米晶體纖維素加水配制成重量濃度為3～10％的懸浮液，氮氣保護，60～100℃下，先加入過氧化物反應，再加入極性有機溶劑，然后加入甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯，在60～100℃下連續(xù)攪拌反應而制得。該復合物既保持了類肝素的抗凝血性和溶血脂功能，又不易不被排出體外，變?yōu)殚L效藥物，且不堵塞血管，與人體相容性好，具有良好的應用前景。
文檔編號C08L5/00GK1491976SQ0314026
公開日2004年4月28日 申請日期2003年8月25日 優(yōu)先權日2003年8月25日
發(fā)明者王東山, 黎國康, 黃勇 申請人:中國科學院廣州化學研究所