專利名稱：含有晶體學(xué)穩(wěn)定的無定形頭孢菌素的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基本上由許多顆粒組成的口服粉狀組合物，其中含有晶體學(xué)穩(wěn)定的無定形頭孢菌素。更具體來說，本發(fā)明涉及基本上由顆粒組成的新的口服粉狀組合物，其中各顆粒在顆粒內(nèi)都具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并且是由無定形水溶性物質(zhì)7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯，即匹戊頭孢托侖(Cefditoren pivoxil，通用名)與水溶性高分子添加劑例如水溶性纖維素衍生物的混合物形成的。本發(fā)明還涉及制備上述新的口服粉狀組合物的方法。
背景技術(shù)：
通用名是“頭孢托侖”的頭孢烯化合物是下面式(A)所示化合物 該化合物起先稱為7-[2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸(同-異構(gòu)體，順式異構(gòu)體)(參見日本專利公報(bào)平3-64503說明書，US 4839350和歐洲專利第0175610號說明書)。
頭孢托侖新戊酰氧基甲酯是前藥，其通用名為“匹戊頭孢托侖”，其是下面式(B)所示化合物 匹戊頭孢托侖又稱為“(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4．2．0]辛-2-烯-2-甲酸2，2-二甲基丙酰氧基甲酯”，并且描述在《默克索引》Merck Index第12版的第317頁上，它是淺黃色粉狀物質(zhì)，熔點(diǎn)為127-129℃?；衔铩捌ノ祛^孢托侖”的另一化學(xué)名稱是7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯。
當(dāng)口服給藥時(shí)，匹戊頭孢托侖可被消化道吸收得很好，在消化道中匹戊頭孢托侖可被水解成頭孢托侖。已知頭孢托侖是具有非常廣的抗菌譜的抗生素，但是其毒性很小，頭孢托侖非常適用于治療和預(yù)防由革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌引起的疾病。目前，匹戊頭孢托侖是進(jìn)行這種治療的廣泛應(yīng)用的前藥。
本發(fā)明者們已經(jīng)研究了獲得高純度匹戊頭孢托侖產(chǎn)物的方法，結(jié)果通過采取一些特別方法(參見在1998年3月26日公開的、PCT申請第PCT／JP97／03340號的國際公開第WO98／12200號)，本發(fā)明人成功地獲得了熔點(diǎn)為206-215．7℃(分解)的正交晶型的匹戊頭孢托侖(純度97-98％)。匹戊頭孢托侖的正交晶型的優(yōu)點(diǎn)是，其具有高純度、高熱穩(wěn)定性、和在高溫度條件下具有高貯存穩(wěn)定性，但是其仍然具有這樣的缺點(diǎn)，即其自身不適于口服使用，這是由于其水溶性很差所致。
發(fā)明公開一般情況下，對于難溶于水的藥用化合物，眾所周知這些難溶于水的化合物在水中的溶解度或溶解速度會對其體內(nèi)吸收產(chǎn)生很大影響。因此，因此有許多關(guān)于如何改善難溶于水的藥用化合物的水溶性的報(bào)道。其中一個(gè)報(bào)道的提議是，將難溶于水的藥用化合物轉(zhuǎn)化成無定形物質(zhì)、以由此改善該化合物在水中的溶解性。一般說來，與相應(yīng)的晶態(tài)物質(zhì)相比，無定形物質(zhì)在水中具有較高的溶解度。因此可以預(yù)計(jì)，如果將難溶于水的匹戊頭孢托侖的正交晶型物轉(zhuǎn)化成在水中具有較高溶解度的無定形物，則可以獲得能充分發(fā)揮其治療效力的匹戊頭孢托侖的水溶性的高純度產(chǎn)物。
為了解決將晶態(tài)頭孢托侖轉(zhuǎn)化成具有較高水溶性的無定形物這一問題，本發(fā)明人又努力地進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將晶態(tài)匹戊頭孢托侖溶于含有溶于其中的水溶性高分子添加劑(如水溶性纖維素衍生物)和酸的酸性水溶液中，于是就形成了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液，然后將無機(jī)堿水溶液緩慢地加到所得酸性水溶液中，以把所述酸性水溶液中和至中性或基本上中性PH值，在該中和操作期間，匹戊頭孢托侖和所述水溶性高分子添加劑同時(shí)共沉淀了出來，然后用該水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌沉淀，將洗滌過的沉淀干燥，并回收被干燥的所得顆粒，就能成功地制得基本上由顆粒組成的口服黃色粉狀組合物，其中各顆粒在顆粒內(nèi)都具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并且是由具有高水溶性和高熱穩(wěn)定性的匹戊頭孢托侖無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，所述組合物是由這樣的方法制得的。基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明者們完成了本發(fā)明。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了基本上由固體顆粒組成的口服黃色粉狀組合物，其中各顆粒都是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且各顆粒在顆粒內(nèi)都具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述黃色粉狀組合物基本上由固體顆粒組成，各顆粒都是由(i)匹戊頭孢托侖，即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物，和(ii)水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，所述添加劑是諸如選自下述衍生物的可藥用水溶性纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素的可藥用堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者是茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，基于匹戊頭孢托侖的重量計(jì)，包含在上述固體顆粒中的水溶性高分子添加劑(ii)以0．5％-5％的比例存在于所述顆粒中，所述顆粒在120℃或120℃以上熔化，而且不具有任何確切熔點(diǎn)，在所述顆粒的X-射線粉末衍射圖中，包含在所述顆粒內(nèi)的匹戊頭孢托侖無定形物(i)不表現(xiàn)出任何衍射角峰，但是與正交晶型匹戊頭孢托侖在紅外吸收光譜中于1750cm-1波數(shù)表現(xiàn)出的尖銳吸收峰相比，匹戊頭孢托侖無定形物在其紅外吸收光譜(通過溴化鉀壓片法測定的)中于1750cm-1波數(shù)表現(xiàn)出更寬的吸收峰，包含在所述顆粒中的匹戊頭孢托侖無定形物(i)在37℃能以至少4mg／ml匹戊頭孢托侖的溶解度溶于含有鹽酸的酸性水(PH 1．2)中，并且具有這樣的晶體學(xué)穩(wěn)定性，即在密封容器中于40℃、干燥條件下貯存4個(gè)月所述匹戊頭孢托侖無定形物不會發(fā)生結(jié)晶。
依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的粉狀組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是基本上由顆粒組成的組合物，其中每一所述顆粒都是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且所述添加劑是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，基于匹戊頭孢托侖的重量計(jì)，所述添加劑以1％-3％的比例存在。
此外，對于分別由匹戊頭孢托侖無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的、并且包含在依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的粉狀組合物中的各個(gè)固體顆粒而言，本發(fā)明人已經(jīng)用400倍放大率的偏光顯微鏡或電子顯微鏡觀察了所述固體顆粒的表面紋理或組織，并且本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，各顆粒的表面都具有單純且均一的紋理或組織。在各顆粒的表面本發(fā)明人看不到任何獨(dú)立和分離的匹戊頭孢托侖或高分子添加劑顆粒。
在依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的粉狀組合物中，與匹戊頭孢托侖無定形物混合的、并且是水溶性纖維素衍生物、或茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙二醇藻酸酯的水溶性高分子添加劑的級別可以是通常作為粘合劑或懸浮劑使用并加到藥物制劑中的產(chǎn)品級別。在可用于本發(fā)明組合物中的水溶性高分子添加劑當(dāng)中，水溶性纖維素衍生物是特別優(yōu)選的?？梢允褂玫乃苄岳w維素衍生物有羥丙基甲基纖維素(簡稱HPMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(簡稱HPMCP)、羥丙基纖維素(簡稱HPC)、甲基纖維素(簡稱MC)、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉。特別優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)或甲基纖維素(MC)。
在構(gòu)成依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的粉狀組合物的固體顆粒、并且是由匹戊頭孢托侖無定形物和水溶性高分子添加劑組成的均勻混合物中，基于匹戊頭孢托侖的重量計(jì)，水溶性高分子添加劑的加入比例是0．5％-5％，優(yōu)選1％-3％。
此外，本發(fā)明人已經(jīng)通過把顆粒置于熔點(diǎn)測定儀中而嘗試著測定了依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的組合物中的固體顆粒的熔點(diǎn)。結(jié)果本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，固體顆粒在120℃-150℃熔化并伴有分解，但是沒有表現(xiàn)出任何明確熔點(diǎn)。
通過將顆粒置于X-射線粉末衍射儀(理學(xué)電氣(株)Geigerflex2027)中，本發(fā)明人已經(jīng)測定了依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的組合物中的固體顆粒的X-射線粉末衍射。通過分析所述X-射線粉末衍射的X-射線粉末衍射圖的圖案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在衍射角中沒有出現(xiàn)任何峰，這表明在所述固體顆粒中的匹戊頭孢托侖是無定形物。
本發(fā)明人還通過下述方法測定了依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的組合物中的固體顆粒的紅外吸收光譜將所述固體顆粒與一定量的溴化鉀混合，把所得混合物壓制成片，然后把所得壓片置于紅外吸收光譜計(jì)中。在所得光譜圖中，所述粉末中的匹戊頭孢托侖的紅外吸收光譜在1750cm-1波數(shù)處表現(xiàn)出吸收峰，該吸收峰比正交晶型匹戊頭孢托侖在其紅外吸收光譜中于1750cm-1波數(shù)處表現(xiàn)出的尖銳吸收峰要寬。
本發(fā)明人還如下所述測定了在前貯存過的依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的組合物中的固體顆粒的X-射線粉末衍射把所述固體顆粒置于密封容器內(nèi)并在40℃、干燥空氣氣氛下貯存4個(gè)月，然后在上述使用的X-射線粉末衍射儀中測定該貯存顆粒的X-射線粉末衍射。分析所得X-射線粉末衍射圖的圖案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在衍射圖的衍射角中沒有出現(xiàn)任何峰。因此，這就證實(shí)了在如上所述貯存的顆粒中，匹戊頭孢托侖仍然保持其無定形態(tài)，并且其是晶體學(xué)穩(wěn)定的，甚至將其長時(shí)間貯存后，仍然能保持無定形態(tài)。
本發(fā)明人推測，在本發(fā)明組合物中，與匹戊頭孢托侖在固體顆粒中混合而共存的水溶性高分子添加劑能抑制匹戊頭孢托侖分子結(jié)晶。
本發(fā)明組合物中的固體顆粒的平均粒徑介于0．5μ-100μ之間。
如在下文中給出的測試實(shí)施例所示，測定本發(fā)明組合物中的固體顆粒的水溶解度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，包含在所述顆粒中的匹戊頭孢托侖無定形物可溶于含有0．1 N鹽酸的PH1．2的酸化水(相當(dāng)于在日本藥典中說明的人工胃液)中，并且在該酸化水中在37℃的溶解度為至少4 mg／ml。
另外，本發(fā)明人還進(jìn)行了進(jìn)一步研究。因此，為了制備依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的粉狀組合物的顆粒，本發(fā)明人實(shí)施了下述方法，所述方法包括下述步驟，將晶態(tài)匹戊頭孢托侖完全溶于含有已溶于其中的水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液中，于是就制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液，然后將無機(jī)堿水溶液緩慢地加到所得酸性水溶液中，以把所述酸性水溶液中和至中性或基本上中性pH值，以使得在該中和操作期間，匹戊頭孢托侖和上述水溶性高分子添加劑同時(shí)共沉淀了出來，分離然后用上述水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌沉淀，之后將洗滌過的沉淀干燥。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述方法可以以這樣變更的方式實(shí)施，即當(dāng)制備用于洗滌所述沉淀的水溶性高分子添加劑的洗滌水溶液時(shí)，不用包含在用于溶解匹戊頭孢托侖的水溶性高分子添加劑和酸的所述酸性水溶液中的上述第一種水溶性高分子添加劑，而用另一種由不同于上述高分子添加劑的化合物組成的水溶性高分子添加劑代替。因此，在所述洗滌期間，在由此制得的用于前述洗滌步驟的第二種添加劑的洗滌水溶液中，至少有一部分第二種水溶性高分子添加劑被轉(zhuǎn)移到沉淀顆粒的表面上。這樣一來，當(dāng)用所述第二種添加劑的水溶液進(jìn)行所述洗滌步驟，然后進(jìn)行回收和干燥其表面含有從所述洗滌步驟所用洗滌水溶液中轉(zhuǎn)移的第二種水溶性高分子添加劑的沉淀顆粒時(shí)，可以獲得如下的干燥沉淀顆粒，在固體顆粒表面層下面的各固體顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和第一種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，而其中所述各固體顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和第一種水溶性高分子添加劑以及第二種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了基本上由固體顆粒組成的口服黃色粉狀組合物，其中各顆粒都基本上包含匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的混合物，并且各顆粒在顆粒內(nèi)都具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述黃色粉狀組合物基本上由固體顆粒組成，各顆粒都基本上包含(i)匹戊頭孢托侖，即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物，和(ii)第一種水溶性高分子添加劑的混合物，所述添加劑是諸如選自下述衍生物的可藥用水溶性纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素的可藥用堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者是茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，在所述顆粒表面層下面的各顆粒的中央部分或核心部分僅由(i)匹戊頭孢托侖無定形物和(ii)上述第一種水溶性高分子添加劑的均勻混合物構(gòu)成，但是所述顆粒的表面層是由(i)匹戊頭孢托侖無定形物和(ii)第一種水溶性高分子添加劑以及(iii)第二種另外加入的、由不同于上述第一種存在于顆粒表面層下面的中央部分或核心部分內(nèi)的水溶性高分子添加劑(ii)的化合物組成的水溶性高分子添加劑(iii)的均勻混合物形成的，并且第二種水溶性高分子添加劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，基于包含在所述顆粒中的匹戊頭孢托侖的重量計(jì)，第一種水溶性高分子添加劑(ii)和第二種水溶性高分子添加劑(iii)以0．5％-5％的總比例存在于所述顆粒中，所述顆粒在120℃或120℃以上熔化，但是不具有任何確切熔點(diǎn)，在所述顆粒的X-射線粉末衍射圖中，包含在所述顆粒內(nèi)的匹戊頭孢托侖無定形物(i)不表現(xiàn)出任何衍射角峰，但是與正交晶型匹戊頭孢托侖在紅外吸收光譜中于1750cm-1波數(shù)表現(xiàn)出的尖銳吸收峰相比，匹戊頭孢托侖無定形物在其紅外吸收光譜(通過溴化鉀壓片法測定的)中于1750cm-1波數(shù)表現(xiàn)出更寬的吸收峰，包含在所述顆粒中的匹戊頭孢托侖無定形物(i)在37℃能以至少4mg／ml匹戊頭孢托侖的溶解度溶于含有鹽酸的酸化水(PH1．2)中，并且具有這樣的晶體學(xué)穩(wěn)定性，即在密封容器中于40℃、干燥氣氛下貯存4個(gè)月所述匹戊頭孢托侖無定形物不會發(fā)生結(jié)晶。
依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的粉狀組合物的第一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是這樣的組合物，其中在顆粒表面層下面的組成組合物的顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素以及羥丙基纖維素或甲基纖維素的均勻混合物形成的。
依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的粉狀組合物的第二個(gè)優(yōu)選實(shí)例是這樣的組合物，其中在顆粒表面層下面的組成組合物的顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，但是所述顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素的均勻混合物形成的。
依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的粉狀組合物的第三個(gè)優(yōu)選實(shí)例是這樣的組合物，其中在顆粒表面層下面的組成組合物的顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和甲基纖維素的均勻混合物形成的，但是所述顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和甲基纖維素以及羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的粉狀組合物的第四個(gè)優(yōu)選實(shí)例是這樣的組合物，其中在顆粒表面層下面的組成組合物的顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和聚乙烯吡咯烷酮的均勻混合物形成的，但是所述顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和聚乙烯吡咯烷酮以及羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素或甲基纖維素的均勻混合物形成的。
在依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的組合物中的固體顆粒的物理和物化特征與依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的組合物基本上相同。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的組合物中的固體顆粒是這樣的，當(dāng)在偏光顯微鏡或電子顯微鏡下觀察顆粒的表面時(shí)，所述表面在各顆粒中具有單一且均勻的內(nèi)部組織。在所述顆粒的表面紋理或組織內(nèi)基本上既不含有獨(dú)立和分離的匹戊頭孢托侖顆粒、又不含有獨(dú)立和分離的水溶性高分子添加劑顆粒。
依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的粉狀組合物和依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的粉狀組合物都是口服給藥的，通過將所述組合物與賦形劑例如淀粉或滑石，和／或粘合劑例如明膠或羥丙基纖維素，以及適當(dāng)添加劑混合，然后把所得混合物壓制成片，可將所述組合物制成片劑。通過將組合物與可藥用粉狀載體例如淀粉或纖維素粉混合，可將依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的粉狀組合物和依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的粉狀組合物配制成散劑。
為了制備依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的粉狀組合物，依據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備基本上由顆粒組成的黃色粉狀組合物的方法，其中所述顆粒分別由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且各顆粒在顆粒內(nèi)具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述方法包括，將正交晶型匹戊頭孢托侖、即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯溶于含有水溶性高分子添加劑的酸性水溶液中的步驟，所述添加劑諸如選自下述的水溶性纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素的可藥用堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者是選自茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，添加劑以0．05％-1％(重量比)的濃度溶解，所述酸性水溶液還含有濃度為0．1N-12N的鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊頭孢托侖的重量是包含在所述酸性水溶液中的所述水溶性高分子添加劑的重量的10倍-130倍，由此制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液；然后將所得酸性水溶液中和的步驟，其中所述中和是這樣進(jìn)行的，將所述酸性水溶液維持在10℃或10℃以下溫度，同時(shí)在攪拌下向所述酸性水溶液中緩慢地加入單獨(dú)或聯(lián)合使用的氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液、或者氫氧化銨的水溶液，調(diào)節(jié)堿性鈉或鉀化合物或氫氧化銨的加入量以使中和后所得反應(yīng)溶液的PH值為6．5-7．1；在中和反應(yīng)期間將含有匹戊頭孢托侖的水溶液于10℃或10℃以下持續(xù)攪拌的步驟，以使匹戊頭孢托侖與水溶性高分子添加劑同時(shí)從所述水溶液中共沉淀出來；通過過濾或離心從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀的步驟；用上述水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌所收集沉淀的步驟，其中所述添加劑在該水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量比)，在洗滌期間，使得至少一部分在洗滌水溶液中的所述水溶性高分子添加劑從其洗滌水溶液中轉(zhuǎn)移到所述沉淀顆粒的表面中；將洗滌過的沉淀干燥以獲得黃色粉狀組合物的步驟，其中所述組合物基本上由顆粒組成，所述顆粒分別是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和上述水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，基于匹戊頭孢托侖的重量，所述添加劑以0．5％-5％的比例包含在顆粒內(nèi)。
在實(shí)施依據(jù)本發(fā)明第三個(gè)方面的方法過程中，在用于溶解晶態(tài)匹戊頭孢托侖的水溶性高分子添加劑和酸的水溶液中包含的酸優(yōu)選為鹽酸、磷酸、乙酸或硫酸。鹽酸是特別優(yōu)選的。酸在所述水溶液中的濃度可以是介于0．1N-12N之間，特別優(yōu)選介于0．5N-2．0N之間。
將晶態(tài)匹戊頭孢托侖溶于含有所述水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液的步驟可優(yōu)選在10℃或10℃以下溫度進(jìn)行?？蓛?yōu)選用10-60分鐘將晶態(tài)匹戊頭孢托侖溶解。通過采取這些操作條件，將匹戊頭孢托侖完全溶于水溶性高分子添加劑和酸的水溶液中是必要的。
接下來進(jìn)行用無機(jī)堿把所得匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的水溶液中和的步驟。用于該中和步驟的無機(jī)堿水溶液可優(yōu)選為氫氧化銨水溶液、即氨水，或氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或碳酸氫鉀水溶液。氨水是特別優(yōu)選的。無機(jī)堿水溶液中的無機(jī)堿濃度可以為0．1N-14N，但是堿濃度特別優(yōu)選為0．5N-2．0N。一種無機(jī)堿水溶液可以與另一種無機(jī)堿水溶液聯(lián)合使用。優(yōu)選緩慢地加入無機(jī)堿水溶液，同時(shí)將中和反應(yīng)混合物維持在0℃-10℃。無機(jī)堿的加入優(yōu)選通過滴加來進(jìn)行。該中和反應(yīng)可以進(jìn)行5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行5分鐘-10小時(shí)。在中和反應(yīng)期間，優(yōu)選控制無機(jī)堿的加入量來使中和完成后所得反應(yīng)混合物的pH值為6．5-7．0。隨著中和反應(yīng)的進(jìn)行，匹戊頭孢托侖和水溶性高分子添加劑同時(shí)從水溶液中共沉淀出來，形成了固體沉淀沉積物。該沉淀由匹戊頭孢托侖與水溶性高分子添加劑的混合物組成。
中和反應(yīng)完全后，從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀?？赏ㄟ^以常規(guī)方式過濾例如減壓過濾，或通過以常規(guī)方式離心來收集沉淀。
接下來，在10℃或10℃以下溫度，用含有與共沉淀出來并因此包含在所述沉淀中的高分子添加劑相同的水溶性高分子添加劑的水溶液把所收集沉淀洗滌，其中所述高分子添加劑在所述洗滌水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量百分比)。通過該洗滌操作，附著在沉淀上的鹽可被除去，至少一部分在洗滌水溶液中的水溶性高分子添加劑在洗滌期間從其洗滌水溶液中轉(zhuǎn)移到了沉淀顆粒的表面內(nèi)。如果該沉淀洗滌步驟使用的是普通的水，則一部分已經(jīng)包含在沉淀內(nèi)的水溶性高分子添加劑可能會被洗掉。在這種可能的情況下，將用普通水洗滌的沉淀干燥后獲得的粉末的顆粒是不良的產(chǎn)品，因?yàn)轭w粒內(nèi)水溶性高分子添加劑的含量比期望的要低。這種不良產(chǎn)品是不合適的，因?yàn)槠渲泻械钠ノ祛^孢托侖組分可表現(xiàn)出結(jié)晶趨向。
然后通過常規(guī)方法將上述洗滌過的沉淀干燥。該干燥步驟優(yōu)選在30℃或30℃以下于減壓條件下進(jìn)行。因此，作為干燥終產(chǎn)物，可獲得基本上由固體顆粒組成的粉狀組合物，其中所述顆粒分別是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，基于匹戊頭孢托侖的重量，所述添加劑以0．5％-5％(重量比)的比例混合。
依據(jù)本發(fā)明第三個(gè)方面的方法可優(yōu)選通過包括下述步驟的方法進(jìn)行將正交晶型匹戊頭孢托侖溶于酸性水溶液中的步驟，所述酸性水溶液含有選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性高分子添加劑，所述添加劑在該水溶液中的濃度為0．05％-1％(重量比)，并且所述酸性水溶液還含有濃度為0．5N-2．0N的鹽酸或磷酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊頭孢托侖的重量是所述酸性水溶液中含有的所述水溶性高分子添加劑的重量的10-100倍，于是制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液；將含有匹戊頭孢托侖的所得酸性水溶液中和的步驟，所述中和步驟是這樣進(jìn)行的，在攪拌下向酸性水溶液中緩慢地加入1N-2N氫氧化鈉水溶液或／和1N-2N碳酸氫鈉水溶液，或者緩慢地加入1N-2N氫氧化銨水溶液，同時(shí)將所述酸性水溶液維持在5℃或5℃以下溫度，直至所述酸性水溶液被中和至PH值為6．5-7．0；在中和反應(yīng)期間將中和反應(yīng)混合物于5℃或5℃以下繼續(xù)攪拌的步驟，以使匹戊頭孢托侖與水溶性高分子添加劑同時(shí)從所述水溶液中共沉淀出來；從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀的步驟；用上述水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌所收集沉淀的步驟，其中所述添加劑在該水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量比)；將洗滌過的沉淀干燥以獲得黃色粉狀組合物的步驟，其中所述組合物基本上由顆粒組成，所述顆粒分別是由匹戊頭孢托侖無定形物和上述水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，基于匹戊頭孢托侖的重量，所述添加劑以1％-3％的比例包含在顆粒內(nèi)。
為了制備依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的粉狀組合物，依據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備基本上由顆粒組成的黃色粉狀組合物的方法，其中所述顆粒分別由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且各顆粒在顆粒內(nèi)具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述方法包括，將正交晶型匹戊頭孢托侖溶于含有第一種水溶性高分子添加劑的酸性水溶液中的步驟，所述添加劑諸如選自下述的水溶性纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素的可藥用堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者是選自茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，所述添加劑以0．05％-1％(重量比)的濃度溶解，所述酸性水溶液還含有濃度為0．1N-12N的鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊頭孢托侖的重量是包含在所述酸性水溶液中的所述第一種水溶性高分子添加劑的重量的10倍-130倍，由此制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、第一種水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液；然后將所得酸性水溶液中和的步驟，其中所述中和是這樣進(jìn)行的，將所述酸性水溶液維持在10℃或10℃以下溫度，同時(shí)在攪拌下向所述酸性水溶液中緩慢地加入單獨(dú)或聯(lián)合使用的氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液，或者緩慢地加入氫氧化銨水溶液，調(diào)節(jié)堿性鈉或鉀化合物或氫氧化銨的加入量以使中和后所得反應(yīng)溶液的PH值為6．5-7．1；在中和反應(yīng)期間將含有匹戊頭孢托侖的水溶液于10℃或10℃以下繼續(xù)攪拌的步驟，以使匹戊頭孢托侖與第一種水溶性高分子添加劑同時(shí)從所述水溶液中共沉淀出來；通過過濾或離心從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀的步驟；用含有第二種水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌所收集沉淀的步驟，其中所述第二種水溶性高分子添加劑不同于包含在上述含匹戊頭孢托侖的酸性水溶性中的第一種高分子添加劑，為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，所述第二種高分子添加劑在該水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量比)，在洗滌期間，使得至少一部分在洗滌水溶液中的所述第二種水溶性高分子添加劑從其洗滌水溶液中轉(zhuǎn)移到所述沉淀顆粒的表面內(nèi)；將洗滌過的沉淀干燥以獲得黃色粉狀組合物的步驟，其中所述組合物基本上由分別含有匹戊頭孢托侖的顆粒組成，每一所述顆粒的中央部分或核心部分是僅由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和上述第一種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，基于匹戊頭孢托侖的重量，所述第一種添加劑以0．5％-5％的比例包含在顆粒內(nèi)，各顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和所述第一種水溶性高分子添加劑以及所述第二種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的。
可以與依據(jù)本發(fā)明第三個(gè)方面的方法相同的方式進(jìn)行依據(jù)本發(fā)明第四個(gè)方面的方法。
依據(jù)本發(fā)明第四個(gè)方面的方法可優(yōu)選通過包括下述步驟的方法進(jìn)行將正交晶型匹戊頭孢托侖溶于酸性水溶液中的步驟，所述酸性水溶液含有選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性高分子添加劑，所述添加劑在該水溶液中的濃度為0．05％-1％(重量比)，并且所述酸性水溶液還含有濃度為0．5N-2．0N的鹽酸或磷酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊頭孢托侖的重量是所述酸性水溶液中含有的所述第一種水溶性高分子添加劑的重量的10-100倍，于是制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液；將含有匹戊頭孢托侖的所得酸性水溶液中和的步驟，所述中和步驟是這樣進(jìn)行的，在攪拌下向酸性水溶液中緩慢地加入1N-2N氫氧化鈉水溶液或／和1N-2N碳酸氫鈉水溶液，或者緩慢地加入1N-2N氫氧化銨水溶液，同時(shí)將所述酸性水溶液維持在5℃或5℃以下溫度，直至所述酸性水溶液被中和至PH值為6．5-7．0；在中和反應(yīng)期間將中和反應(yīng)混合物于5℃或5℃以下繼續(xù)攪拌的步驟，以使匹戊頭孢托侖與所述第一種水溶性高分子添加劑同時(shí)從所述水溶液中共沉淀出來；從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀的步驟；用含有第二種水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌所收集沉淀的步驟，其中所述第二種水溶性高分子添加劑不同于上述第一種水溶性高分子添加劑，所述第二種添加劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，所述第二種添加劑在該水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量比)，在洗滌期間，至少有一部分在該洗滌水溶液中的第二種水溶性高分子添加劑從所述水溶液中轉(zhuǎn)移到了沉淀顆粒的表面內(nèi)；將洗滌過的沉淀干燥以獲得黃色粉狀組合物的步驟，其中所述組合物基本上由顆粒組成，每一所述顆粒的中央部分或核心部分是僅由匹戊頭孢托侖無定形物與上述第一種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，各顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和所述第一種水溶性高分子添加劑以及所述第二種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的。
附圖簡述附

圖1表示的通過將下述粉狀組合物在X-射線粉末衍射儀中測定所獲得的X-射線粉末衍射圖，其中所述組合物是在下文實(shí)施例6中制得的，基本上由顆粒組成，所述顆粒是由匹戊頭孢托侖無定形物與羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
附圖2a表示的是包含在下述顆粒中的匹戊頭孢托侖組分的紅外吸收光譜(通過KBr壓片法測得的)，所述顆粒是在下文實(shí)施例6中制得的，并且基本上是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
附圖2b表示的是晶態(tài)匹戊頭孢托侖(是正交晶型，如PCT申請國際公開第WO98／12200號實(shí)施例1中所述制得的)的紅外吸收光譜(通過KBr壓片法測得的)。在這些紅外吸收光譜圖中的箭頭表示在1750cm-1波數(shù)的吸收峰。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式現(xiàn)在用典型實(shí)施例來具體舉例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。在下文實(shí)施例1-14中使用的晶態(tài)匹戊頭孢托侖是如PCT申請國際公開第WO98／12200號實(shí)施例1中所述制得的正交晶型匹戊頭孢托侖(熔點(diǎn)為215℃，純度約為97％)。
下述實(shí)施例1-3舉例說明了依據(jù)本發(fā)明第一個(gè)方面的黃色粉狀組合物的制備。實(shí)施例4-14舉例說明了依據(jù)本發(fā)明第二個(gè)方面的黃色粉狀組合物的制備。
實(shí)施例1將晶態(tài)7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯、即匹戊頭孢托侖(20g)用11分鐘溶解在含有溶于其中的羥丙基纖維素(200mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(140ml)中。在該溶解操作期間，把所述水溶液維持在5℃或5℃以下溫度。由此制得了其中匹戊頭孢托侖已完全溶解的酸性水溶液(pH0．6)。然后通過在5℃或5℃以下溫度用60分鐘緩慢地滴加1N氨水(約138ml)來把含有匹戊頭孢托侖的該酸性水溶液中和(中和至PH7．0)。有沉淀析出。然后在5℃或5℃以下溫度把含有沉淀的所得中和反應(yīng)混合物攪拌過夜。
通過將所述反應(yīng)混合物過濾來收集沉淀，然后用0．5％(重量比)的羥丙基纖維素水溶液(60ml)充分洗滌。把所洗滌的沉淀減壓干燥。由此獲得了19．6g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆粒分別是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。當(dāng)在電子顯微鏡(放大率×10000)下觀察所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒的表面時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)小顆粒的表面具有簡單且統(tǒng)一的相或紋理。
通過氣相色譜法分析來計(jì)算所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基纖維素的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于匹戊頭孢托侖計(jì)，其含量為1％(重量比)。此外，通過在上述X-射線粉末衍射儀中分析所述細(xì)小顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所得X-射線衍射圖的圖案中，在衍射角中沒有任何峰。因此在這些細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
實(shí)施例2在5℃或5℃以下溫度，將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)用10分鐘溶解在含有溶于其中的羥丙基甲基纖維素(50mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了其中匹戊頭孢托侖已完全溶解的酸性水溶液(PH1．32)。然后通過在5℃或5℃以下溫度用30分鐘緩慢地滴加1N氨水(約33ml)來把含有匹戊頭孢托侖的所得酸性水溶液中和(中和至pH6．9)。有沉淀析出。然后在5℃或5℃以下溫度把含有沉淀的所得中和反應(yīng)混合物攪拌過夜。通過過濾來收集沉淀，然后用0．5％(重量比)的羥丙基甲基纖維素水溶液(15ml)充分洗滌。把所洗滌的沉淀減壓干燥。由此獲得了4．9g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆粒分別是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基甲基纖維素的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于匹戊頭孢托侖計(jì)，其含量為1％(重量比)。此外，通過在上述X-射線粉末衍射儀中分析所述細(xì)小顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這些細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
實(shí)施例3在5℃或5℃以下溫度，將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)溶解在含有溶于其中的聚乙烯吡咯烷酮(50mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(35ml)中，將匹戊頭孢托侖在其中溶解10分鐘。由此制得了其中匹戊頭孢托侖已完全溶解的酸性水溶液(PH0．4)。然后通過在5℃或5℃以下溫度用30分鐘緩慢地滴加1N氨水(約34ml)來把含有匹戊頭孢托侖的所得酸性水溶液中和。有沉淀析出。然后在5℃或5℃以下溫度把含有沉淀的所得中和反應(yīng)混合物(PH6．8)攪拌過夜。通過過濾來收集沉淀，然后用0．5％(重量比)的聚乙烯吡咯烷酮水溶液(15ml)充分洗滌。把所洗滌的沉淀減壓干燥。由此獲得了4．9g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末，其中所述顆粒分別是由匹戊頭孢托侖無定形物和聚乙烯吡咯烷酮的均勻混合物形成的。
計(jì)算所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的聚乙烯吡咯烷酮的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于匹戊頭孢托侖計(jì)，其含量為1％(重量比)。此外，通過在上述X-射線粉末衍射儀中分析所述細(xì)小顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這些細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
實(shí)施例4在10℃或10℃以下溫度，將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(10g)溶解在含有溶于其中的1g羥丙基甲基纖維素(濃度為1％)和1N鹽酸的酸性水溶液(100ml)中。由此制得了其中匹戊頭孢托侖已完全溶解的酸性水溶液。然后通過緩慢地滴加1N氫氧化鈉水溶液(100ml)來把所得酸性水溶液中和，同時(shí)將溫度保持在5℃或5℃以下。在中和反應(yīng)期間，有沉淀緩慢地從該水溶液中析出。然后在5℃或5℃以下溫度把含有沉淀的所得中和反應(yīng)混合物攪拌過夜。
然后將該中和反應(yīng)混合物過濾，把收集的沉淀置于在減壓條件下操作的過濾裝置中。將1％羥丙基纖維素水溶液加到該過濾裝置中，然后在推進(jìn)壓力下洗滌沉淀。將所洗滌的沉淀減壓干燥，獲得了9．6g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末，其中所述顆粒是由包含匹戊頭孢托侖和羥丙基甲基纖維素的混合物形成的。
通過X-射線粉末衍射儀(Geigerflex 2027，由理學(xué)電氣株式會社制造)測定所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒，以獲得所述細(xì)小顆粒的X-射線粉末衍射圖。所得X-射線粉末衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，并且在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
計(jì)算所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的總含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于匹戊頭孢托侖計(jì)，其含量為2％(重量比)。
此外，洗滌操作之后，將用于洗滌從上述中和反應(yīng)混合物中收集的沉淀的羥丙基纖維素水溶液全部回收。然后測定在已經(jīng)用于洗滌并如上所述回收的羥丙基纖維素水溶液中，剩余羥丙基纖維素的總量。洗滌后，發(fā)現(xiàn)在回收的水溶液中測定的羥丙基纖維素的剩余總量比在洗滌步驟中剛開始使用的羥丙基纖維素水溶液中包含的最初羥丙基纖維素總量有顯著減少。根據(jù)所觀察到的現(xiàn)象可以推斷出，在沉淀洗滌期間，有一定量的在洗滌水溶液中作為溶質(zhì)的羥丙基纖維素組分從洗滌步驟中所用的羥丙基纖維素洗滌水溶液中轉(zhuǎn)移到了沉淀中，至少是沉淀的表面上。
此外，當(dāng)用電子顯微鏡(放大率×10000)測定時(shí)，對于從上述所得黃色粉末中挑選的幾個(gè)細(xì)小顆粒而言，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)小顆粒的表面具有簡單且統(tǒng)一的紋理或組織，并且在這些細(xì)小顆粒的表面上基本上沒有觀察到任何獨(dú)立分離的匹戊頭孢托侖顆?；蛉魏为?dú)立分離的羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素的顆粒。
實(shí)施例5在5℃，將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(50g)用45分鐘溶解在含有溶于其中的羥丙基甲基纖維素(500mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(350ml)中。把所得水溶液經(jīng)由微孔(1μm)膜過濾器過濾，以將不溶固體物質(zhì)從該溶液中除去。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊頭孢托侖和羥丙基甲基纖維素以及鹽酸的酸性水溶液。
然后將所得反應(yīng)溶液的溫度保持在5℃或5℃以下，通過緩慢地滴加1N氫氧化鈉水溶液(315ml)將所得酸性水溶液中和至PH3．3，之后通過緩慢地加入1N碳酸氫鈉水溶液(43．5ml)把該水溶液中和至PH7．0。所述無機(jī)堿水溶液總的滴加時(shí)間為1．5小時(shí)。
在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)溶液攪拌過夜，然后再通過滴加1N碳酸氫鈉水溶液將該反應(yīng)溶液的PH調(diào)節(jié)至7．0。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基纖維素水溶液(150ml)充分洗滌。將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了48．5g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基甲基纖維素加羥丙基纖維素的總含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于匹戊頭孢托侖計(jì)，其含量為1．1％(重量比)。
將所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在衍射圖中的衍射角內(nèi)沒有任何峰，因此在這些細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖是無定形物。此外，當(dāng)在電子顯微鏡下測定幾個(gè)所得細(xì)小顆粒時(shí)，發(fā)現(xiàn)顆粒的表面具有簡單且統(tǒng)一的紋理或組織，并且在細(xì)小顆粒的表面上基本上沒有觀察到任何獨(dú)立分離的顆粒。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
對比實(shí)施例1按照基本上與實(shí)施例5類似的方式重復(fù)實(shí)施例5，只是不使用羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。換句話說，將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)溶于含有1N HCl的水(50ml)中，用23分鐘把匹戊頭孢托侖在其中溶解，同時(shí)將溫度保持在5℃或5℃以下。匹戊頭孢托侖在酸性水中溶解完全后，將1N氫氧化鈉水溶液(40ml)緩慢地滴加到所得匹戊頭孢托侖酸性水溶液中，以把該溶液中和至pH2．1。然后將1N碳酸氫鈉水溶液(10ml)滴加到匹戊頭孢托侖水溶液中以進(jìn)一步中和該溶液。在該中和步驟期間，將反應(yīng)溶液保持在5℃或5℃以下溫度。這些無機(jī)堿水溶液總的滴加時(shí)間為27分鐘。
將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)混合物(PH6．2)在5℃或5℃以下溫度攪拌1．5小時(shí)，然后通過滴加1N碳酸氫鈉水溶液來進(jìn)一步中和至pH7．0。
在后一中和反應(yīng)步驟期間，從水溶液中析出了匹戊頭孢托侖沉淀。將所得中和反應(yīng)混合物在5℃或5℃以下溫度攪拌過夜。
將含有沉淀的所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。用冷卻至5℃的水(25ml)將收集的沉淀充分洗滌。將洗滌的沉淀干燥，獲得了由晶態(tài)匹戊頭孢托侖形成的細(xì)小粉末(4．4g)。通過X-射線粉末衍射儀測定所述細(xì)小粉末中的細(xì)小顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所得X-射線衍射圖的圖案中，在衍射角內(nèi)出現(xiàn)了峰。這表明在所得細(xì)小粉末中的匹戊頭孢托侖組分是以晶態(tài)形式存在的。
實(shí)施例6在5℃或5℃以下溫度，用45分鐘將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(50g)溶解在含有溶于其中的羥丙基甲基纖維素(500mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(350ml)中。把所得含有匹戊頭孢托侖的水溶液經(jīng)由微孔(1μm)膜過濾器過濾，以將不溶固體物質(zhì)從該溶液中除去。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊頭孢托侖和羥丙基甲基纖維素以及鹽酸的酸性水溶液。
然后通過緩慢地滴加1N氨水、即1N氫氧化銨水溶液(331ml)將所得酸性水溶液中和至PH7．0，同時(shí)將該酸性水溶液的溫度保持在5℃或5℃以下。氨水總的滴加時(shí)間為1．5小時(shí)。在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)溶液攪拌過夜。然后再通過滴加1N氨水將該反應(yīng)混合物的PH調(diào)節(jié)至7．0。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基纖維素水溶液(150ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了48．8g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆粒基本上是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
通過高效液相色譜法分析所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒，結(jié)果測定到匹戊頭孢托侖在細(xì)小顆粒中的含量為96％(重量比，按細(xì)小顆粒的重量計(jì))。此外，計(jì)算出細(xì)小顆粒中羥丙基甲基纖維素加羥丙基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的1．3％。
通過X-射線粉末衍射儀(Geigerflex 2027，由理學(xué)電氣株式會社制造)測定所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒，以獲得所述細(xì)小顆粒的X-射線粉末衍射圖。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。當(dāng)在電子顯微鏡下測定幾個(gè)所得細(xì)小顆粒時(shí)，發(fā)現(xiàn)顆粒的表面具有簡單且統(tǒng)一的紋理，并且在細(xì)小顆粒的表面上基本上沒有觀察到任何獨(dú)立分離的顆粒。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
通過在X-射線粉末衍射儀(Geigerflex 2027，由理學(xué)電氣株式會社制造)中測定在該實(shí)施例中制得的黃色粉末的細(xì)小顆粒所得的X-射線粉末衍射圖顯示在附圖1中。
通過將所述細(xì)小顆粒置于紅外分光光度計(jì)中測定上述細(xì)小顆粒內(nèi)的匹戊頭孢托侖無定形物的紅外吸收光譜(通過KBr壓片法測定)。
所得紅外吸收光譜圖如附圖2a所示。用類似方法測定在該實(shí)施例中用作原料的晶態(tài)匹戊頭孢托侖的紅外吸收光譜，測定的紅外光譜圖顯示在附圖2b中。
對比實(shí)施例2按照基本上與實(shí)施例6類似的方式重復(fù)實(shí)施例6，只是不使用羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。
也就是說，在5℃或5℃以下溫度用3小時(shí)將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(20g)溶于含有1N HCl的水(190ml)中。匹戊頭孢托侖在酸性水中溶解完全后，把所得水溶液經(jīng)由微孔(1μm)膜過濾器過濾。然后通過緩慢地滴加1N氨水(192ml)將含有匹戊頭孢托侖的所得酸性水溶液中和至pH6．03，同時(shí)將酸性水溶液維持在5℃或5℃以下溫度。把含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)混合物(PH6．03)在5℃或5℃以下溫度攪拌過夜，然后再滴加1N氨水把該反應(yīng)混合物的PH調(diào)節(jié)至5．8。在該中和反應(yīng)期間，從水溶液中析出了匹戊頭孢托侖沉淀。將所得中和反應(yīng)混合物在5℃或5℃以下溫度攪拌過夜。
將含有沉淀的所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把收集的沉淀用5℃冷水(60ml)充分洗滌。把所洗滌的沉淀干燥，獲得了由晶態(tài)匹戊頭孢托侖形成的細(xì)小粉末(19．4g)。通過X-射線粉末衍射儀測定所得細(xì)小粉末，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所得X-射線衍射圖的圖案中，在衍射角內(nèi)出現(xiàn)了峰。由此證實(shí)了在所得細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是以晶態(tài)形式存在的。
然后通過緩慢地滴加1N氨水(約34ml)將所得酸性水溶液中和至PH6．7，同時(shí)將該酸性水溶液的溫度保持在5℃或5℃以下。氨水總的滴加時(shí)間為33分鐘。在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)混合物攪拌過夜。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基纖維素水溶液(75ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了4．8g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算出所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的1．1％(重量比)。
將細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中并進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。此外，當(dāng)在電子顯微鏡下測定幾個(gè)所得細(xì)小顆粒時(shí)，發(fā)現(xiàn)顆粒的表面具有簡單且統(tǒng)一的紋理。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基纖維素水溶液(15ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了5g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算出所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基甲基纖維素加羥丙基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的2．0％(重量比)。
將細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中并進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
實(shí)施例9
在5℃或5℃以下溫度，用10分鐘將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)溶解在含有溶于其中的羥丙基甲基纖維素(40mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊頭孢托侖和羥丙基甲基纖維素以及鹽酸的酸性水溶液(PH0．4)。
然后通過緩慢地滴加1N氨水(約34ml)將所得酸性水溶液中和至PH6．9，同時(shí)將該酸性水溶液的溫度保持在5℃或5℃以下。氨水總的滴加時(shí)間為30分鐘。在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)混合物攪拌過夜。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基纖維素水溶液(15ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了5g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算出所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的1．1％(重量比)。
將細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中并進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
實(shí)施例10在5℃或5℃以下溫度，用10分鐘將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)溶解在含有溶于其中的羥丙基纖維素(50mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊頭孢托侖和羥丙基纖維素以及鹽酸的酸性水溶液(PH0．7)。
然后通過緩慢地滴加1N氨水(約34ml)將所得酸性水溶液中和至pH6．7，同時(shí)將該酸性水溶液的溫度保持在5℃或5℃以下。氨水總的滴加時(shí)間為36分鐘。在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)溶液攪拌過夜。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基甲基纖維素水溶液(15ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了5g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算出所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的1％(重量比)。
將細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中并進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
實(shí)施例11在5℃或5℃以下溫度，用10分鐘將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)溶解在含有溶于其中的羥丙基纖維素(50mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊頭孢托侖和羥丙基纖維素以及鹽酸的酸性水溶液(PH0．3)。
然后通過緩慢地滴加1N氨水(約34．5ml)將所得酸性水溶液中和至pH6．9，同時(shí)將該酸性水溶液的溫度保持在5℃或5℃以下。氨水總的滴加時(shí)間為43分鐘。在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)溶液攪拌過夜。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)甲基纖維素水溶液(15ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了4．9g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算出所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基纖維素和甲基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的1％(重量比)。
將細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中并進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、羥丙基纖維素和甲基纖維素的均勻混合物形成的。
實(shí)施例12在5℃或5℃以下溫度，用10分鐘將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)溶解在含有溶于其中的羥丙基甲基纖維素(50mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊頭孢托侖和羥丙基甲基纖維素以及鹽酸的酸性水溶液(pH1．1)。
然后通過緩慢地滴加1N氨水(約34ml)將所得酸性水溶液中和至PH7．0，同時(shí)將該酸性水溶液的溫度保持在5℃或5℃以下。氨水總的滴加時(shí)間為50分鐘。在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)溶液攪拌過夜。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基纖維素水溶液(15ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了4．9g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算出所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的1．1％(重量比)。
將細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中并進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
實(shí)施例13在5℃或5℃以下溫度，用16分鐘將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)溶解在含有溶于其中的甲基纖維素(50mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊頭孢托侖和甲基纖維素以及鹽酸的酸性水溶液(PH0．4)。
然后通過緩慢地滴加1N氨水(約34ml)將所得酸性水溶液中和至pH6．7，同時(shí)將該酸性水溶液的溫度保持在5℃或5℃以下。氨水總的滴加時(shí)間為40分鐘。在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)溶液攪拌過夜。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基纖維素水溶液(15ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了4．9g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆粒基本上是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和甲基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算出所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的甲基纖維素和羥丙基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的2％(重量比)。
將細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中并進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、甲基纖維素和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
實(shí)施例14在5℃或5℃以下溫度，用10分鐘將晶態(tài)匹戊頭孢托侖(5g)溶解在含有溶于其中的甲基纖維素(50mg)和1N鹽酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊頭孢托侖和甲基纖維素以及鹽酸的酸性水溶液(PH0．3)。
然后通過緩慢地滴加1N氨水(約34．5ml)將所得酸性水溶液中和至PH6．7，同時(shí)將該酸性水溶液的溫度保持在5℃或5℃以下。氨水總的滴加時(shí)間為23分鐘。在該中和反應(yīng)期間，沉淀緩慢地沉積出來。在5℃或5℃以下溫度將含有所形成沉淀的所得中和反應(yīng)溶液攪拌過夜。
將上述所得中和反應(yīng)混合物過濾以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羥丙基甲基纖維素水溶液(15ml)充分洗滌。然后將所洗滌的沉淀減壓干燥。獲得了4．9g基本上由大量細(xì)小顆粒組成的黃色粉末(本發(fā)明組合物)，其中所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和甲基纖維素的均勻混合物形成的。
計(jì)算出所得黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素的總量為匹戊頭孢托侖重量的1．1％(重量比)。
將細(xì)小顆粒置于X-射線粉末衍射儀中并進(jìn)行測定。所得X-射線衍射圖的圖案的分析結(jié)果表明，在該圖案的衍射角內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)任何峰，因此在細(xì)小顆粒中的匹戊頭孢托侖組分是無定形物。
本發(fā)明人認(rèn)為在該實(shí)施例中獲得的黃色粉末中的細(xì)小顆粒具有下述結(jié)構(gòu)，即這些細(xì)小顆粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊頭孢托侖無定形物和甲基纖維素的均勻混合物形成的，而所述細(xì)小顆粒的表面層是由包含匹戊頭孢托侖無定形物、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的。
測試實(shí)施例1取1克在上述實(shí)施例6中獲得的黃色粉末(本發(fā)明組合物)作為樣本，其中所述樣本基本上由顆粒組成，所述顆?；旧鲜怯砂ノ祛^孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，并且所述顆粒的表面層還含有羥丙基纖維素。將取得的該樣本置于250ml含有約1NHCl的酸性水(PH1．2)中，并在37℃攪拌2小時(shí)。將所得水溶液經(jīng)由微孔(1μm)膜過濾器過濾以除去其中的不溶固體物質(zhì)。獲得了透明水溶液，其中含有溶于其中的匹戊頭孢托侖和上述水溶性纖維素衍生物，測定匹戊頭孢托侖的濃度。通過該測試，發(fā)現(xiàn)包含在所述黃色粉末中的匹戊頭孢托侖無定形物在所述酸性水中于37℃的溶解度至少為4mg／ml。
另一方面，進(jìn)行類似測試以測定用作原料的晶態(tài)匹戊頭孢托侖(如PCT申請國際公開第WO98／12200號實(shí)施例1中所述制得的正交晶型匹戊頭孢托侖)的溶解度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該晶態(tài)匹戊頭孢托侖在上述酸性水中于37℃的溶解度僅為約0．4mg／ml。
測試實(shí)施例2取5克在上述實(shí)施例6中獲得的黃色粉狀組合物置于密封容器中，然后在40℃、干燥氣氛下下貯存4個(gè)月。貯存后，將所述黃色粉狀組合物從容器中取出，并在與實(shí)施例6中使用的衍射儀相同的X-射線粉末衍射儀中測定其X-射線衍射。分析所得X-射線衍射圖的圖案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在該衍射圖的衍射角中沒有出現(xiàn)任何峰。因此發(fā)現(xiàn)，甚至在40℃貯存4個(gè)月后，在上述黃色粉末中的細(xì)小顆粒內(nèi)的匹戊頭孢托侖仍然能保持其無定形形式，所以具有晶體學(xué)上的穩(wěn)定性。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了基本上由顆粒組成的黃色粉狀組合物，其中各顆粒都是由匹戊頭孢托侖無定形物和水溶性高分子添加劑、例如水溶性纖維素衍生物的均勻混合物形成的，所述組合物可口服給藥，并且能用作具有廣譜抗菌效果的口服抗菌劑。包含在本發(fā)明組合物中的匹戊頭孢托侖在pH值約為1．2的鹽酸酸化水中具有高溶解度，因此當(dāng)口服給藥時(shí)本發(fā)明組合物可表現(xiàn)出高的治療效力。
權(quán)利要求
1．口服黃色粉狀組合物，基本上由固體顆粒組成，其中各顆粒都是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且各顆粒在顆粒內(nèi)都具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述黃色粉狀組合物基本上由固體顆粒組成，各顆粒都是由(i)匹戊頭孢托侖，即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物，和(ii)水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，所述添加劑選自下述可藥用水溶性纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素的可藥用堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者是茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，基于匹戊頭孢托侖的重量計(jì)，包含在上述固體顆粒中的水溶性高分子添加劑(ii)以0．5％-5％的比例存在于所述固體顆粒中，所述顆粒在120℃或120℃以上熔化，但是不具有任何確切熔點(diǎn)，在所述顆粒的X-射線粉末衍射圖中，包含在所述顆粒內(nèi)的匹戊頭孢托侖無定形物(i)不表現(xiàn)出任何衍射角峰，但是與正交晶型匹戊頭孢托侖在紅外吸收光譜中于1750cm-1波數(shù)表現(xiàn)出的尖銳吸收峰相比，匹戊頭孢托侖無定形物在其紅外吸收光譜(通過溴化鉀壓片法測定的)中于1750cm-1波數(shù)表現(xiàn)出更寬的吸收峰，包含在所述顆粒中的匹戊頭孢托侖無定形物(i)在37℃能以至少4mg／ml匹戊頭孢托侖的溶解度溶于含有鹽酸的酸化水(pH1．2)中，并且具有這樣的晶體學(xué)穩(wěn)定性，即在密封容器中于40℃、干燥條件下貯存4個(gè)月所述匹戊頭孢托侖無定形物不會發(fā)生結(jié)晶。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物基本上由顆粒組成，其中每一所述顆粒都是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且所述添加劑是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，基于匹戊頭孢托侖的重量計(jì)，所述添加劑以1％-3％的比例存在。
3．口服黃色粉狀組合物，基本上由固體顆粒組成，其中各顆粒都基本上包含匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的混合物，并且各顆粒在顆粒內(nèi)都具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述黃色粉狀組合物基本上由固體顆粒組成，各顆粒都基本上包含(i)匹戊頭孢托侖，即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物，和(ii)第一種水溶性高分子添加劑的混合物，所述添加劑選自下述可藥用水溶性纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素的可藥用堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者是茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，在所述顆粒表面層下面的各顆粒的中央部分或核心部分僅由(i)匹戊頭孢托侖無定形物和(ii)上述第一種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成，但是所述顆粒的表面層是由(i)匹戊頭孢托侖無定形物和(ii)第一種水溶性高分子添加劑以及(iii)第二種另外加入的、由不同于上述第一種存在于顆粒表面層下面的中央部分或核心部分內(nèi)的水溶性高分子添加劑的化合物組成的水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且第二種水溶性高分子添加劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，基于包含在所述顆粒中的匹戊頭孢托侖的重量計(jì)，第一種水溶性高分子添加劑(ii)和第二種水溶性高分子添加劑(iii)以0．5％-5％的總比例存在于所述顆粒中，所述顆粒在120℃或120℃以上熔化，但是不具有任何確切熔點(diǎn)，在所述顆粒的X-射線粉末衍射圖中，包含在所述顆粒內(nèi)的匹戊頭孢托侖無定形物(i)不表現(xiàn)出任何衍射角峰，但是與正交晶型匹戊頭孢托侖在紅外吸收光譜中于1750cm-1波數(shù)表現(xiàn)出的尖銳吸收峰相比，匹戊頭孢托侖無定形物在其紅外吸收光譜(通過溴化鉀壓片法測定的)中于1750cm-1波數(shù)表現(xiàn)出更寬的吸收峰，包含在所述顆粒中的匹戊頭孢托侖無定形物(i)在37℃能以至少4mg／ml匹戊頭孢托侖的溶解度溶于含有鹽酸的酸化水(PH1．2)中，并且具有這樣的晶體學(xué)穩(wěn)定性，即在密封容器中于40℃、干燥氣氛下貯存4個(gè)月所述匹戊頭孢托侖無定形物不會發(fā)生結(jié)晶。
4．權(quán)利要求3的組合物，其中在各顆粒表面層下面的顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素的均勻混合物形成的，但是所述顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基甲基纖維素以及羥丙基纖維素或甲基纖維素的均勻混合物形成的。
5．權(quán)利要求3的組合物，其中在各顆粒表面層下面的顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基纖維素的均勻混合物形成的，但是所述顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素的均勻混合物形成的。
6．權(quán)利要求3的組合物，其中在各顆粒表面層下面的顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和甲基纖維素的均勻混合物形成的，但是所述顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和甲基纖維素以及羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素的均勻混合物形成的。
7．權(quán)利要求3的組合物，其中在各顆粒表面層下面的顆粒的中央部分或核心部分是由匹戊頭孢托侖無定形物和聚乙烯吡咯烷酮的均勻混合物形成的，但是所述顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和聚乙烯吡咯烷酮以及羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素或甲基纖維素的均勻混合物形成的。
8．制備基本上由顆粒組成的黃色粉狀組合物的方法，其中所述顆粒分別由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且各顆粒在顆粒內(nèi)具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述方法包括，將正交晶型匹戊頭孢托侖、即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯溶于含有水溶性高分子添加劑的酸性水溶液中的步驟，所述添加劑選自下述水溶性纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素的可藥用堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者是選自茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，添加劑以0．05％-1％(重量比)的濃度溶解，所述酸性水溶液還含有濃度為0．1N-12N的鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊頭孢托侖的重量是包含在所述酸性水溶液中的所述水溶性高分子添加劑的重量的10倍-130倍，由此制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液；然后將所得酸性水溶液中和的步驟，其中所述中和是這樣進(jìn)行的，將所述酸性水溶液維持在10℃或10℃以下溫度，同時(shí)在攪拌下向所述酸性水溶液中緩慢地加入單獨(dú)或聯(lián)合使用的氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液，或者氫氧化銨水溶液，調(diào)節(jié)堿性鈉或鉀化合物或氫氧化銨的加入量以使中和后所得反應(yīng)溶液的PH值為6．5-7．1；在中和反應(yīng)期間將含有匹戊頭孢托侖的水溶液于10℃或10℃以下繼續(xù)攪拌的步驟，以使匹戊頭孢托侖與水溶性高分子添加劑同時(shí)從所述水溶液中共沉淀出來；通過過濾或離心從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀的步驟；用上述水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌所收集沉淀的步驟，其中所述添加劑在該水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量比)，在洗滌期間，使得至少一部分在洗滌水溶液中的所述水溶性高分子添加劑從其洗滌水溶液中轉(zhuǎn)移到所述沉淀顆粒的表面中；將洗滌過的沉淀干燥以獲得黃色粉狀組合物的步驟，其中所述組合物基本上由顆粒組成，所述顆粒分別是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和上述水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，基于匹戊頭孢托侖的重量，所述添加劑以0．5％-5％的比例包含在顆粒內(nèi)。
9．權(quán)利要求8的方法，其中所述方法包括下述步驟將正交晶型匹戊頭孢托侖溶于酸性水溶液中的步驟，所述酸性水溶液含有選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性高分子添加劑，所述添加劑在該水溶液中的濃度為0．05％-1％(重量比)，并且所述酸性水溶液還含有濃度為0．5N-2．0N的鹽酸或磷酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊頭孢托侖的重量是所述酸性水溶液中含有的所述水溶性高分子添加劑的重量的10-100倍，于是制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液；將含有匹戊頭孢托侖的所得酸性水溶液中和的步驟，所述中和步驟是這樣進(jìn)行的，將所述酸性水溶液維持在5℃或5℃以下溫度，同時(shí)在攪拌下向酸性水溶液中緩慢地加入1N-2N氫氧化鈉水溶液或／和1N-2N碳酸氫鈉水溶液，或者緩慢地加入1N-2N氫氧化銨水溶液，直至所述酸性水溶液被中和至PH值為6．5-7．0；在中和反應(yīng)期間將中和反應(yīng)混合物于5℃或5℃以下繼續(xù)攪拌的步驟，以使匹戊頭孢托侖與水溶性高分子添加劑同時(shí)從所述水溶液中共沉淀出來；從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀的步驟；用上述水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌所收集沉淀的步驟，其中所述添加劑在該水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量比)；將洗滌過的沉淀干燥以獲得黃色粉狀組合物的步驟，其中所述組合物基本上由顆粒組成，所述顆粒分別是由匹戊頭孢托侖無定形物和上述水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，基于匹戊頭孢托侖的重量，所述添加劑以1％-3％的比例包含在顆粒內(nèi)。
10．制備基本上由顆粒組成的黃色粉狀組合物的方法，其中所述顆粒分別由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，并且各顆粒在顆粒內(nèi)具有均勻的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，其特征在于，所述方法包括，將正交晶型匹戊頭孢托侖溶于含有第一種水溶性高分子添加劑的酸性水溶液中的步驟，所述添加劑選自下述水溶性纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素的可藥用堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者選自茁霉多糖、角叉菜膠、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，所述添加劑以0．05％-1％(重量比)的濃度溶解，所述酸性水溶液還含有濃度為0．1N-12N的鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊頭孢托侖的重量是包含在所述酸性水溶液中的所述第一種水溶性高分子添加劑的重量的10倍-130倍，由此制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、第一種水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液；然后將所得酸性水溶液中和的步驟，其中所述中和是這樣進(jìn)行的，將所述酸性水溶液維持在10℃或10℃以下溫度，同時(shí)在攪拌下向所述酸性水溶液中緩慢地加入單獨(dú)或聯(lián)合使用的氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液或溶液，或者緩慢地加入氫氧化銨水溶液，調(diào)節(jié)堿性鈉或鉀化合物或氫氧化銨的加入量以使中和后所得反應(yīng)溶液的PH值為6．5-7．1；在中和反應(yīng)期間將含有匹戊頭孢托侖的水溶液于10℃或10℃以下繼續(xù)攪拌的步驟，以使匹戊頭孢托侖與第一種水溶性高分子添加劑同時(shí)從所述水溶液中共沉淀出來；通過過濾或離心從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀的步驟；用含有第二種水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌所收集沉淀的步驟，其中所述第二種水溶性高分子添加劑不同于包含在上述含匹戊頭孢托侖的酸性水溶性中的第一種高分子添加劑，為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，所述第二種高分子添加劑在該水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量比)，在洗滌期間，使得至少一部分在洗滌水溶液中的所述第二種水溶性高分子添加劑從其洗滌水溶液中轉(zhuǎn)移到所述沉淀顆粒的表面上；將洗滌過的沉淀干燥以獲得黃色粉狀組合物的步驟，其中所述組合物基本上由分別含有匹戊頭孢托侖的顆粒組成，每一所述顆粒的中央部分或核心部分是僅由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和上述第一種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，基于匹戊頭孢托侖的重量，所述第一種添加劑以0．5％-5％的比例包含在顆粒內(nèi)，各顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖的晶體學(xué)穩(wěn)定的水溶性無定形物和所述第一種水溶性高分子添加劑以及所述第二種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的。
11．權(quán)利要求11的方法，其中所述方法包括下述步驟將正交晶型匹戊頭孢托侖溶于酸性水溶液中的步驟，所述酸性水溶液含有選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性高分子添加劑，所述添加劑在該水溶液中的濃度為0．05％-1％(重量比)，并且所述酸性水溶液還含有濃度為0．5N-2．0N的鹽酸或磷酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊頭孢托侖的重量是所述酸性水溶液中含有的所述第一種水溶性高分子添加劑的重量的10-100倍，于是制得了含有溶于其中的匹戊頭孢托侖、水溶性高分子添加劑和酸的酸性水溶液；將含有匹戊頭孢托侖的所得酸性水溶液中和的步驟，所述中和步驟是這樣進(jìn)行的，將所述酸性水溶液維持在5℃或5℃以下溫度，同時(shí)在攪拌下向酸性水溶液中緩慢地加入1N-2N氫氧化鈉水溶液或／和1N-2N碳酸氫鈉水溶液，或者緩慢地加入1N-2N氫氧化銨水溶液，直至所述酸性水溶液被中和至PH值為6．5-7．0；在中和反應(yīng)期間將中和反應(yīng)混合物于5℃或5℃以下繼續(xù)攪拌的步驟，以使匹戊頭孢托侖與所述第一種水溶性高分子添加劑同時(shí)從所述水溶液中共沉淀出來；從所得中和反應(yīng)混合物中收集沉淀的步驟；用含有第二種水溶性高分子添加劑的水溶液洗滌所收集沉淀的步驟，其中所述第二種水溶性高分子添加劑不同于上述第一種水溶性高分子添加劑，所述第二種添加劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，所述第二種添加劑在該水溶液中的濃度為0．5％-10％(重量比)，在洗滌期間，至少有一部分在該洗滌水溶液中的第二種水溶性高分子添加劑從所述水溶液中轉(zhuǎn)移到了沉淀顆粒的表面內(nèi)；將洗滌過的沉淀干燥以獲得黃色粉狀組合物的步驟，其中所述組合物基本上由顆粒組成，每一所述顆粒的中央部分或核心部分是僅由匹戊頭孢托侖無定形物與上述第一種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的，各顆粒的表面層是由匹戊頭孢托侖無定形物和所述第一種水溶性高分子添加劑以及所述第二種水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備基本上由顆粒組成的口服黃色粉狀組合物的方法,其中所述顆粒是由匹戊頭孢托侖無定形物和水溶性高分子添加劑的均勻混合物形成的。所述組合物可這樣制備:將晶態(tài)匹戊頭孢托侖無定形物和水溶性高分子添加劑溶于酸的水溶液,然后中和所得溶液,以共沉淀出產(chǎn)物,干燥由此獲得的產(chǎn)物,然后回收上述顆粒形式的產(chǎn)物。
文檔編號C07D501/24GK1290177SQ99802785
公開日2001年4月4日 申請日期1999年1月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月7日
發(fā)明者小野寺政博, 助川政道, 安井潔, 渡邊辰男, 佐藤豐美, 村井安, 飯沼勝春 申請人:明治制果株式會社