專利名稱：制備取代的吡啶類的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用氨基甲?；苽淙〈倪拎ゎ惖男路椒?，特別是制備式I化合物或其任選鹽的新方法
其中R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素。
本發(fā)明方法被用于制備內(nèi)皮素受體抑制劑，這種抑制劑可以用于治療與內(nèi)皮素受體活性相關(guān)的疾病，特別是循環(huán)疾病如高血壓，局部缺血，血管痙攣和心絞痛。
母體雜芳烴的自由基氨基甲?；呀?jīng)由F.Minisci等人在《四面體》(Tetrahedron)(1985)，41，4157中描述過。其中公開的反應(yīng)是在催化量的硫酸鐵(II)的存在下進行的。
已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，對于特定的式I化合物而言，用本發(fā)明反應(yīng)，即反應(yīng)在較大量的鐵(II)鹽的存在下進行可以獲得非常高的產(chǎn)率。
本發(fā)明方法的特征在于將取代的吡啶，優(yōu)選式II化合物或者任選其鹽
其中R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；在酸性水介質(zhì)中與甲酰胺和氧化劑在大量的鐵(II)鹽的存在下反應(yīng)。
給出下列定義以說明本文用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
術(shù)語“低級”指含有1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的基團，除非另有說明。
術(shù)語“低級-烷基”指具有1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術(shù)語可以例舉的基團如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，正丁基，叔丁基等。
術(shù)語“低級-烷氧基”指基團-O-R’，其中R’是低級-烷基。
術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴和碘，氯是優(yōu)選的。
術(shù)語“芳基”指可任選獨立地被鹵素，低級-烷基，低級-烷氧基，低級-亞烷基二氧基，羧基，三氟甲基等取代的一價碳環(huán)芳香基團(例如苯基)。
術(shù)語“低級-芳烷基”指被芳基，例如苯基或者取代的苯基，優(yōu)選芐基取代的低級-烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指具有氧，氮或硫雜原子的單或二環(huán)的、5和6元雜環(huán)，如2-和3-呋喃基，2-，4-和5-嘧啶基，2-，3-和4-吡啶基，1，2-和1，4-二嗪基，2-和3-噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基和喹唑啉基，這些基團可以被，例如1或2個低級-烷基取代。雜環(huán)基優(yōu)選吡啶基或取代的吡啶基。
術(shù)語“取代的苯基”指獨立地被鹵素，低級烷基，低級-烷氧基，低級-亞烷基二氧基，羧基，三氟甲基等一、二或三取代的苯基。
術(shù)語“取代的吡啶基”指獨立地被鹵素，低級-烷基，低級-烷氧基，低級-亞烷基二氧基，羧基，三氟甲基等一、二或三取代的吡啶基。
術(shù)語“低級-亞烷基二氧基”指基團-O-(CH2)n-O-，其中n是整數(shù)1-7，優(yōu)選整數(shù)2-4。
術(shù)語“可藥用鹽”包括堿金屬鹽如Na或K鹽或堿土金屬鹽如Ca或Mg鹽或者與胺如一乙醇胺形成的鹽以及與無機酸或有機酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等形成的鹽，其對活有機體是無毒的。
本發(fā)明優(yōu)選的方面涉及制備式I化合物的方法
其中R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；其特征在于該方法包括將式II化合物或其任選鹽
其中R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；在酸水溶液中與甲酰胺和氧化劑在占式II化合物的15-40mol％鐵(II)鹽存在下反應(yīng)。如果需要，可以鹽形式得到式I化合物。
另一方面優(yōu)選反應(yīng)在含有選自氯離子，溴離子，硫酸根，磷酸根，四氟硼酸根，或六氟硼酸根的陰離子的鐵(II)鹽的存在下進行。
再一個優(yōu)選方面是該反應(yīng)在占式(II)化合物的20-30mol％的鐵(II)鹽存在下進行。
該反應(yīng)在溫度為0℃至35℃，優(yōu)選0℃至20℃，更優(yōu)選0℃至10℃下進行。
在一個優(yōu)選方案中，氧化劑是過氧化氫。
在另一個優(yōu)選實施方案中，該反應(yīng)在約1.5-2.5mol，優(yōu)選約2mol氧化劑(相對于式II化合物)的存在下進行。
所述的酸水溶液可以是無機酸或有機酸溶液，例如磺酸溶液。
更具體地，該反應(yīng)涉及用上述反應(yīng)條件將5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇轉(zhuǎn)化為4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺。
如上定義的式I化合物可以被轉(zhuǎn)化為式VI的內(nèi)皮素受體抑制劑(endothelin receptor inhibitors)或其鹽
其中R1代表低級-烷基；R3代表-O-(CRaRb)n-OR9；R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；
R9代表氫，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基或基團-C(O)NHR10；R10代表低級-烷基，苯基，取代的苯基，吡啶基或取代的吡啶基；Ra和Rb代表氫或低級-烷基；及n代表2，3或4。
這些式VI化合物是已知的并且已經(jīng)在例如國際專利申請WO9619459中描述。
制備式VI化合物的方法可以包括下列步驟如上定義的式I化合物可以被轉(zhuǎn)化為式III化合物或其任選鹽
其中R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；及Hal代表鹵素；其特征在于將如上定義的式I化合物與去水鹵化試劑反應(yīng)。去水鹵化試劑的實例是POCl3，PCl5或SOCl2，優(yōu)選POCl3。該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如二異丙基乙胺中進行。
如上定義的式III化合物可以被轉(zhuǎn)化為式IV化合物或其任選的鹽
其中R1代表低級-烷基；
R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；及Hal代表鹵素；其特征在于將式III化合物與式V化合物反應(yīng)
其中R1代表低級-烷基，優(yōu)選甲基或異丙基。
該反應(yīng)類型在本領(lǐng)域中是已知的并且可以在堿性條件下，例如在偶合劑如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，及碳酸鉀的存在下在丙酮中進行。
如上定義的式IV化合物可以被轉(zhuǎn)化為式VI化合物或其鹽
其中R1代表低級-烷基；R3代表-O-(CRaRb)n-OR9；R4至R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；R9代表氫，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基或基團-C(O)NHR10；R10代表低級-烷基，苯基，取代的苯基，吡啶基或取代的吡啶基；Ra和Rb代表氫或低級-烷基；及n代表2，3或4；其特征在于將如上定義的式IV化合物與水合肼和亞硝酸鹽，例如堿金屬亞硝酸鹽如亞硝酸鈉反應(yīng)，接著在堿性條件下與式H-O-C(RaRb)n-OR9的化合物反應(yīng)，其中R9，R10，Ra，Rb和n定義如上。
或者，可以使如上定義的式IV化合物在堿性條件下與式H-O-C(RaRb)n-OR9的化合物反應(yīng)，其中R9，R10，Ra，Rb和n定義如上，接著與水合肼和如上定義的亞硝酸鹽反應(yīng)，術(shù)語“堿性條件”指在堿的存在下，優(yōu)選在金屬氫氧化物存在下，更優(yōu)選在氫氧化鈉的存在下。
該反應(yīng)通過加熱至，例如40-100℃，在作為溶劑的相應(yīng)于式H-O-C(RaRb)n-OR9的二醇中，例如，當(dāng)n＝2及Ra和Rb是氫時，在乙二醇中方便地進行。R3優(yōu)選為-O(CH2)n-OH及n優(yōu)選為2。
特別優(yōu)選上述方法中R1是低級烷基；R2是四唑基；R3是2-羥基-乙氧基；R4至R7是氫及R8是低級烷氧基。更特別優(yōu)選上述方法中R1是甲基或異丙基；R2是四唑基；R3是2-羥基-乙氧基；R4至R7是氫及R8是甲氧基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案是用上述反應(yīng)條件制備5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽的方法，其特征在于該方法包括a)如上所述5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇至4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺的反應(yīng)；b)如上所述4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺至4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈的反應(yīng)；c)如上所述4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈至5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的反應(yīng)；d)如上所述5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺至5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽的反應(yīng)。
步驟d)包括aa)通過與肼反應(yīng)將5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化成5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亞氨基-甲基)吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的反應(yīng)，接著通過與堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉反應(yīng)將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽；及bb)通過與乙二醇反應(yīng)將5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽；相應(yīng)反應(yīng)步驟aa)和bb)的順序可任選地改變。
本發(fā)明另一個特別優(yōu)選的實施方案是用上述反應(yīng)條件制備5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽的方法，其特征在于該方法包括上述步驟a)和b)，接著進行以下步驟c)如上所述4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈至5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的反應(yīng)；d)如上所述5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺至5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽的反應(yīng)。
步驟d)包括aa)通過與肼反應(yīng)將5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化為5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亞氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，接著通過與堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉反應(yīng)將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽；及bb)通過與乙二醇反應(yīng)將5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化為5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽；相應(yīng)反應(yīng)步驟aa)和bb)的順序可任選地改變。
式I化合物及其鹽是新的并且也是本發(fā)明的一部分
其中R4至R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；特別優(yōu)選如上定義的式I化合物及其鹽，其中R4至R7代表氫及R8代表低級烷氧基。更特別優(yōu)選4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺及其鹽。
本發(fā)明另一個實施方案是式III化合物及其鹽
其中R4至R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；及Hal代表鹵素；特別優(yōu)選如上定義的式III化合物及其鹽，其中R4至R7代表氫，R8代表低級烷氧基及Hal代表氯。更特別優(yōu)選4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈及其鹽。
而且，式IV化合物及其鹽是新的并且也是本發(fā)明的一部分
其中R1代表低級-烷基；R4至R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；及Hal代表鹵素；特別優(yōu)選如上定義的式IV化合物及其鹽，其中R1代表甲基或異丙基，R4至R7代表氫，R8代表低級烷氧基及Hal代表氯。更特別優(yōu)選5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺及其鹽以及5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺及其鹽。
可以用本身已知的方式將如上定義的式VI化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。如上定義的式I至IV化合物可以任選以鹽形式獲得，例如可藥用鹽，或者其它鹽，當(dāng)然不一定是可藥用鹽。
在本發(fā)明中用作起始原料的化合物從WO 9619459中可以了解到或者以類似于其中描述的方法制備。原則上，起始化合物的制備包括4-脒基-吡啶鹽酸鹽與相應(yīng)的(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯或二乙酯反應(yīng)。
下列實施例用于說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，而不是限定本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1將1360ml甲酰胺加到136g(437mmol)5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇中。然后，在溫度為0℃下，依次將11.7ml(219mmol)濃硫酸和36.5g(130mmol)硫酸鐵(II)七水合物加入到該懸浮液中。之后，在1小時內(nèi)及溫度為0℃至5℃下滴加89ml(874mmol)30％過氧化氫。將粘稠黃-棕色懸浮液在0℃攪拌1.5小時。然后，在30分鐘內(nèi)及0℃至5℃下將83g(437mmol)焦亞硫酸鈉于680ml去離子水中的溶液滴加至反應(yīng)混合物中并將反應(yīng)混合物在0℃至5℃攪拌30分鐘。然后減壓過濾此懸浮液。依次用1750ml去離子水和700ml乙醇洗滌濾液。然后在80℃，2000Pa的條件下干燥固體16小時。得到132.4g(理論產(chǎn)量的91％)4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺，HPLC純度91.4％(w/w)。
起始原料的制備a)將所有53.1g 4-氰基-吡啶(98％)同時加到1.15g鈉于200ml絕對MeOH的溶液中。6小時后加入29.5g NH4Cl，同時劇烈攪拌。將該混合物在室溫下攪拌過夜。之后，向其中加入600ml乙醚，然后抽濾出沉淀并在50℃下減壓干燥。由此得到4-脒基-吡啶鹽酸鹽(分解溫度245-247℃)。
b)將112.9g(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯在30分鐘內(nèi)滴加到27.60g鈉于400ml MeOH的溶液中。然后一次性同時加入在a)中獲得的74.86g脒鹽酸鹽。將該混合物在室溫下攪拌過夜并在50℃下減壓蒸發(fā)。用500ml乙醚處理殘余物并抽濾。將濾餅溶解在1000ml H2O中并用50ml CH3COOH慢慢地處理。抽濾出沉淀，用400ml H2O洗滌并在80℃下減壓干燥。由此得到5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶-4，6-二醇(或互變異構(gòu)體)，熔點＞250℃。
實施例2在20分鐘內(nèi)及5℃至10℃下將61ml(633mmol)POCl3滴加到34ml(200mmol)二異丙基乙胺中，接著在溫度為5℃至10℃下攪拌15分鐘。然后，在冷卻下，將23.5g(66mmol)4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺分4批加入其中，接著在90℃攪拌25小時。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃并與50ml二氯甲烷一起轉(zhuǎn)移至新的燒瓶中。在20℃至70℃蒸發(fā)除去揮發(fā)組分(即過量的POCl3)接著與100ml甲苯一起重蒸。將250ml二氯甲烷加到剩余物(88g黑色油狀物)中后，將該溶液加熱至35℃～40℃并在30分鐘內(nèi)滴加80ml去離子水，通過在5-6小時內(nèi)連續(xù)加入28％NaOH溶液(60ml)使pH保持恒定。在35℃至40℃下將混合物攪拌30分鐘，接著通過蒸餾除去二氯甲烷。使所得懸浮液冷卻至20℃并再攪拌2小時。抽濾出固體，用500ml水洗滌并在70℃，2000Pa下干燥16小時。得到21.3g(理論產(chǎn)量的86％)4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈，HPLC純度94.3％(w/w)。
實施例3將12.5g(33.5mmol)4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈和6.06g(35mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酰胺加到130ml丙酮中。加入15g碳酸鉀和190mg(1.6mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷并將懸浮液在40℃下攪拌5小時然后在20℃下攪拌15小時。之后加入50ml去離子水，接著滴加50ml 3N鹽酸(溶液的pH＝1)。蒸發(fā)除去丙酮并將懸浮液攪拌1小時。過濾固體并用100ml水洗滌。將殘余物在100ml甲醇中加熱(回流)1小時，之后冷卻至20℃。過濾固體并在80℃，2000Pa下干燥16小時。得到16.0g(理論產(chǎn)量的93％)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC純度90.3％(w/w)。
實施例4將8.95g(24mmol)4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈懸浮在100ml丙酮中。在溫度為20℃下，加入5.04g(25mmol)5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺，1ml去離子水，10.6g(77mmol)碳酸鉀和135mg(1.2mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。將該混合物在40℃下攪拌20小時。然后再加入另外240mg(1.2mmol)5-異丙基-吡啶-2-磺酰胺和80mg(0.7mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌24小時，之后冷卻至20℃。接著慢慢加入50ml去離子水和45ml 3N鹽酸水溶液直到pH＝1。蒸餾除去丙酮并將所得懸浮液在20℃下攪拌1.5小時。抽濾出固體，依次用100ml去離子水和50ml叔丁基甲基醚洗滌。然后在70℃，2000Pa下干燥固體20小時。得到13.2g(理論的102％)5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC純度87.8％(w/w)。
實施例5將20g(39mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺懸浮在100ml N，N-二甲基甲酰胺中并在15分鐘內(nèi)加入7.6ml(156mmol)水合肼。使反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂?0℃。17.5小時后，在溫度為15℃的條件下加入250ml去離子水，接著慢慢加入10.5ml乙酸(直到pH＝5.4)。將所得懸浮液在20℃下攪拌2小時然后將反應(yīng)在0℃下再攪拌2小時。抽濾出固體，依次用200ml去離子水和100ml叔丁基甲基醚洗滌。將剩余物在40℃，2000Pa下干燥18小時。得到21.7g(理論產(chǎn)量的102％)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亞氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC純度81.4％(w/w)。
實施例6將122g(233mmol)5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺懸浮在450ml N，N-二甲基甲酰胺中并將混合物冷卻至15℃。在該溫度下及1小時內(nèi)滴加35ml水合肼。將所得溶液在15℃至20℃下攪拌16小時，然后用600ml去離子水稀釋。在0℃至5℃的條件下滴加50ml冰醋酸直到pH＝5.5。加入600g冰并將懸浮液攪拌1小時。抽濾出固體，用3000ml水洗滌并在40℃，2000Pa下干燥24小時。得到126g(理論產(chǎn)量的97％)5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亞氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC純度91.8％(w/w)。
實施例7將20g(37mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亞氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺加到160ml N，N-二甲基甲酰胺中。在15℃下向該溶液中滴加23ml 6N鹽酸。然后慢慢加入5.1g(74mmol)亞硝酸鈉于20ml去離子水中的溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌1.5小時。然后加入160ml去離子水并將所得懸浮液攪拌1小時。抽濾出固體，用100ml去離子水洗滌并在50℃，2000Pa下干燥17小時。得到18.9g(理論產(chǎn)量的92％)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC純度89.6％(w/w)。
實施例8將20g(35mmol)5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亞氨基-甲基)-吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺加到160ml N，N-二甲基甲酰胺中。將溶液溫度保持在15℃-20℃并加入23ml 6N鹽酸水溶液，接著在10分鐘內(nèi)加入4.8g(7mmol)亞硝酸鈉于20ml去離子水中的溶液。將混合物在20℃下攪拌1小時，然后加入140ml去離子水并將懸浮液在0℃攪拌1小時。濾出固體，依次用80ml去離子水和80ml叔丁基甲基醚洗滌。然后在70℃，2000Pa下干燥固體16小時。將粗產(chǎn)物(23.4g)用117ml四氫呋喃溶解1小時。在0℃下過濾后，用25ml叔丁基甲基醚洗滌結(jié)晶產(chǎn)物，然后在70℃，2000Pa下干燥16小時。得到17.3g(理論產(chǎn)量的84％)5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC純度91.1％(w/w)。
實施例9將15g(27mmol)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺懸浮在75ml乙二醇中并加入6.5g(163mmol)氫氧化鈉。將反應(yīng)混合物加熱至85℃并攪拌5小時。然后加入55ml去離子水再滴加55ml 3N鹽酸。將懸浮液在20℃下攪拌1小時。抽濾出固體，用150ml去離子水洗滌并在70℃，2000Pa下干燥17小時。在70℃下將粗產(chǎn)物(16.4g)溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺和40ml二噁烷中。將氨氣導(dǎo)入該溶液中直到pH＝9。使所得懸浮液慢慢冷卻。將懸浮液在0℃攪拌。抽濾出固體，依次用25ml 二噁烷和25ml乙醇洗滌。然后將所得固體在50℃，2000Pa下干燥23小時。將所得銨鹽(10.4g，17.5mmol)懸浮在50ml甲醇中，然后加入6.5ml(35mmol)5.4N甲醇鈉溶液。將該溶液加熱(回流)3小時，之后慢慢冷卻至20℃，然后冷卻至0℃。過濾分離固體，用10ml冰冷的甲醇洗滌并在70℃，2000Pa下干燥17小時。得到6.9g(理論產(chǎn)量的41％)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺鈉鹽(1∶2)，HPLC純度98.2％(w/w)。
實施例10將6.2g氫氧化鈉加到15g(26mmol)5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺和75ml乙二醇中。將反應(yīng)混合物加熱至85℃保持5小時。然后加入55ml去離子水再滴加55ml 3N鹽酸。將混合物冷卻至20℃并攪拌1小時。濾出固體并在70℃，2000Pa下干燥18小時。得到16.2g(103％)5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺，HPLC純度92％(w/w)。將80ml二噁烷和80ml乙醇加入到此固體中。在溫度為60℃下，將氨氣導(dǎo)入該溶液中直到pH＝9至10。將所得懸浮液冷卻至20℃并在20℃下攪拌20小時，然后在0℃下攪拌2.5小時。濾出固體并在70℃，2000Pa下干燥18小時。得到14.2g一銨鹽，HPLC純度96.2％(w/w)。將該固體在70ml甲醇中加熱(回流)，慢慢冷卻至20℃并在20℃下攪拌19小時，然后在0℃攪拌2小時。過濾固體并在70℃，2000Pa下干燥19小時。得到11.5g(理論產(chǎn)量的66％)5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺鈉鹽(1∶2)，HPLC純度98.6％(w/w)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物或其任選鹽方法，
其中R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；其特征在于該方法包括將式II化合物或其任選的鹽
其中R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；在酸水溶液中及量為式II化合物的15-40mol％的鐵(II)鹽存在下與甲酰胺和氧化劑反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該反應(yīng)是在包含選自氯離子，溴離子，硫酸根，磷酸根，四氟硼酸根或六氟硼酸根的陰離子的鐵(II)鹽的存在下進行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項的方法，其特征在于該反應(yīng)在0℃至35℃之間的溫度下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其特征在于該反應(yīng)在量為式II化合物的20-30mol％的鐵(II)鹽存在下進行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其特征在于所述氧化劑是過氧化氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，該方法包括接著將如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物轉(zhuǎn)化成式III化合物或其任選的鹽
其中R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；及Hal代表鹵素；其特征在于式I化合物與脫水鹵化試劑反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述的脫水鹵化試劑是POCl3。
8.根據(jù)權(quán)利要求6-7任一項的方法，該方法包括接著將如權(quán)利要求6中所定義的式III化合物轉(zhuǎn)化成式IV化合物或其任選鹽
其中R1代表低級-烷基；R4至R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；及Hal代表鹵素；其特征在于式III化合物與式V化合物反應(yīng)
其中R1代表低級-烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，該方法包括接著將如權(quán)利要求8中所定義的式IV化合物轉(zhuǎn)化成式VI化合物或其鹽
其中R1代表低級-烷基；R3代表-O-(CRaRb)n-OR9；R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；R9代表氫，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基或基團-C(O)NHR10；R10代表低級-烷基，苯基，取代的苯基，吡啶基或取代的吡啶基；Ra和Rb代表氫或低級-烷基；及n代表2，3或4；其特征在于將式IV化合物與水合肼和亞硝酸鹽反應(yīng)，接著在堿性條件下與式H-O-C(RaRb)n-OR9的化合物反應(yīng)，其中R9，R10，Ra，Rb和n定義如上。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于將式IV化合物與式H-O-C(RaRb)n-OR9的化合物反應(yīng)，其中R9，R10，Ra，Rb和n定義如上，接著與水合肼和亞硝酸鹽反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的方法，其特征在于R1是甲基；R2是四唑基；R3是2-羥基-乙氧基；R4至R7是氫和R8是甲氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的方法，其特征在于R1是異丙基；R2是四唑基；R3是2-羥基-乙氧基；R4至R7是氫和R8是甲氧基。
13.一種制備4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺的方法，其特征在于該方法包括根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法中5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇的反應(yīng)。
14.一種制備5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽方法，其特征在于該方法包括a)根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法中5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇至4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺的反應(yīng)；b)根據(jù)權(quán)利要求6-7任一項所述的方法中4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺至4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈的反應(yīng)；c)根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法中4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈至5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的反應(yīng)；d)根據(jù)權(quán)利要求9-10任一項所述的方法中5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺至5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽的反應(yīng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于權(quán)利要求14的步驟d)包括aa)通過與肼反應(yīng)將5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亞氨基-甲基)吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，接著通過與堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉反應(yīng)將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽；及bb)通過與乙二醇反應(yīng)將5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽；其中相應(yīng)反應(yīng)步驟aa)和bb)的順序可任選地改變。
16.一種制備5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽方法，其特征在于該方法包括a)根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法中5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4，6-二醇至4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺的反應(yīng)；b)根據(jù)權(quán)利要求6-7任一項所述的方法中4-[4，6-二羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸酰胺至4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈的反應(yīng)；c)根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法中4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈至5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的反應(yīng)；d)根據(jù)權(quán)利要求9-10任一項所述的方法中5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺至5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽的反應(yīng)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于權(quán)利要求16的步驟d)包括aa)通過與肼反應(yīng)將5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化為5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-[2-(肼基-亞氨基-甲基)吡啶-4-基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，接著通過與堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉反應(yīng)將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽；及bb)通過與乙二醇反應(yīng)將5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化為5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其鹽；其中相應(yīng)反應(yīng)步驟aa)和bb)的順序可任選地改變。
18.權(quán)利要求1-17任一項的方法在制備式VI化合物及其可藥用鹽中的用途
R1代表低級-烷基；R3代表-O-(CRaRb)n-OR9；R4-R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；R9代表氫，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基或基團-C(O)NHR10；R10代表低級-烷基，苯基，取代的苯基，吡啶基或取代的吡啶基；Ra和Rb代表氫或低級-烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，用于制備5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其可藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，用于制備5-異丙基-吡啶-2-磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其可藥用鹽。
21.式I化合物
其中R4至R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素。
22.式III化合物
其中R4至R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；及Hal代表鹵素。
23.式IV化合物
其中R1代表低級-烷基；R4至R8代表氫，低級-烷氧基或鹵素；及Hal代表鹵素。
全文摘要
本發(fā)明涉及用氨基甲?；苽淙〈倪拎ゎ惢衔锏男路椒?特別是制備式Ⅰ化合物及其任選鹽的方法,其中R
文檔編號C07D401/14GK1245803SQ9911753
公開日2000年3月1日 申請日期1999年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月10日
發(fā)明者U·克林柯翰莫 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司