專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新的取代的二氫吡啶二羧酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯及其純對(duì)映體，它們的制備方法及其作為藥物的應(yīng)用，特別是用于治療大腦和神經(jīng)元疾病，以及制備它們時(shí)用到的新的中間體。
業(yè)已披露，某些1，4-二氫吡啶(例如硝苯吡酯)具有大腦活性(參見(jiàn)德國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)(German offenlenlegungsschrift)2815578)。還在一般意義上、有時(shí)也作為具體的個(gè)別化合物提到在第4位上帶有苯環(huán)的二氫吡啶衍生物，該苯環(huán)可任意地被鹵素和/或氰基取代(參見(jiàn)德國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)1963188、2117573和EP-A-026317)。但是，此前已知的任何二氫吡啶都未提到在第4位上有特定的2-氯-3-氰基苯基基團(tuán)。第4位上的這一特定的取代基是利用同樣是新化合物的2-氯-3-氰基苯甲醛通過(guò)適當(dāng)?shù)沫h(huán)合反應(yīng)引入的，它是本發(fā)明的基本要素。
本發(fā)明涉及式(I)的化合物外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯及其對(duì)映體，
本發(fā)明還涉及許多種制備本發(fā)明式(I)化合物的方法，該方法的特征在于[A]式(II)的2-氯-3-氰基苯甲醛先與式(III)的乙酰乙酸2-甲氧基乙酯反應(yīng)
H3C-CO-CH2-CO2(CH2)2OCH3(III)如果合適，分離出相應(yīng)的式(IV)亞基化合物
隨后與式(V)的乙酰乙酸異丙酯和與氨或銨鹽反應(yīng)，CH3-CO-CH2-CO2-CH(CH3)2(V)或者在惰性溶劑中直接與式(VI)的氨基-2-丁烯酸異丙酯(它可由氨和(V)制備)反應(yīng)，
或者[B]式(II)的2-氯-3-氰基苯甲醛先與式(V)化合物反應(yīng)，如果合適，分離出式(VII)的亞基化合物
接著與式(III)化合物和與氨或銨鹽反應(yīng)，或者在惰性溶劑中直接與式(VII)的氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙酯(可由氨和(III)制備)反應(yīng)，
或者[C]通式(IX)化合物與輔助劑在惰性溶劑中反應(yīng)，如果合適，在堿存在下反應(yīng)，
其中A代表式-CH(CH3)2或-(CH2)2-OCH3的基團(tuán)，得到活化的羧酸衍生物，可以任選地將其分離，然后與式(X)的醇反應(yīng)，如果合適，在用無(wú)機(jī)堿將醇轉(zhuǎn)化成醇鹽之后反應(yīng)，E-OH(X)其中E根據(jù)取代基A的定義代表-CH(CH3)2或-(CH2)2-OCH3基團(tuán)，為了制備對(duì)映體，用合適的旋光性羧酸衍生物與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)，或者用色譜法在手性固定相上分離外消旋物。
本發(fā)明的方法可以用以下反應(yīng)示意圖示例說(shuō)明
適合用于本文方法[A]和[B]的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑中優(yōu)選包括醇類(lèi)(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)、醚類(lèi)(如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚)、乙腈、酰胺類(lèi)(如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)、乙酸、鹵代烴類(lèi)(如二氯甲烷、四氯化碳)或烴類(lèi)(如苯或甲苯)。也可以使用上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是異丙醇、四氫呋喃、甲醇、二噁烷和二甲基甲酰胺。
適合用于方法[C]的溶劑是除了醇類(lèi)和乙酸以外的上述溶劑。
適合用于方法[A]和[B]的堿優(yōu)選環(huán)胺(如哌啶)、C1-C3-三和二烷基胺(如二乙胺和三乙胺)、吡啶或二甲基氨基吡啶，特別是哌啶、二甲基氨基吡啶和吡啶。
優(yōu)選使用縮合劑作為活化羧酸(IX)用的輔助劑，這里最好使用常用的縮合劑，例如碳化二亞胺類(lèi)(如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二異丙基-和N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)、或羰基化合物(如羰基二咪唑)、或1，2-噁唑鎓化合物(如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽)、或酰氨基化合物(如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉)、或丙膦酸酐、或氯甲酸異丁酯、或苯并三唑基氧三(二甲基氨基)六氟膦酸鏻。優(yōu)選N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺和羰基二咪唑。
適合用于方法[C]的堿是堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)或有機(jī)堿，例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶、二異丙基乙胺、或二甲基氨基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu)選二甲基氨基吡啶。
堿的用量一般為1mol式(IX)化合物用0.01mol至1mol，優(yōu)選0.05mol至0.1mol。
方法[C]中的輔助劑用量一般為1mol式(IX)化合物用1mol至3mol，優(yōu)選從1mol至1.5mol。
方法[C]中使用的無(wú)機(jī)堿是堿金屬或其氫化物。優(yōu)選使用鈉和氫化物。方法[C]中的無(wú)機(jī)堿用量一般為每mol式IV化合物用0.1至10mol，優(yōu)選0.2至2mol。
方法[A]、[B]和[C]的反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。一般說(shuō)來(lái)，反應(yīng)在-20℃至200℃、優(yōu)選0°至110℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
這些方法可以在常壓、加壓或減壓下進(jìn)行(例如從0.5至5巴)，優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，參加反應(yīng)的各物質(zhì)的比例隨意。但是通常使用摩爾數(shù)量的反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)。
純對(duì)映體形式是另外得到的，例如，將外消旋體在有手性固定相的色譜柱上分離。
通式(IX)的活性酸衍生物在某些情形下是已知的，或者是新化合物，那時(shí)可按照常用方法制備。
通式(X)化合物是已知化合物。
式(IV)的亞基化合物是新化合物，可以按照上述方法制備。
式(VII)的亞基化合物是新化合物，可以按照[A]中所述通過(guò)式(V)化合物與式(II)的2-氯-3-氰基-苯甲醛反應(yīng)制備。
式(III)、(V)、(VI)和(VIII)化合物是本身已知的化合物。
式(II)的2-氯-3-氰基-苯甲醛是新化合物，可以用例如以下方法制備在惰性溶劑中和催化劑存在下，利用在保護(hù)性氣氛和輻照下的溴化反應(yīng)，先將式(XI)的2-氯-3-氰基甲苯轉(zhuǎn)化成式(XII)化合物2-氯-3-氰基亞芐基二溴。
在第二步中用銀鹽在醇溶液中處理此產(chǎn)物粗品，反應(yīng)后得到醛。
第一步反應(yīng)的合適溶劑優(yōu)選上述的鹵代烴，例如二氯甲烷或四氯化碳。特別優(yōu)選四氯化碳。
合適的溴化劑優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺或溴。特別優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺。
此方法的第二步的合適溶劑是水或上述的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或者它們的混合物。優(yōu)選乙醇。
合適的催化劑是例如偶氮異丁腈或過(guò)氧化二苯甲酰。優(yōu)選偶氮異丁腈。
催化劑的用量一般為每mol式(XI)化合物用0.0005mol至0.05mol，優(yōu)選0.005mol至0.02mol。
N-溴代琥珀酰亞胺的用量為每mol式(XI)化合物用2到5mol，優(yōu)選2.2到3mol。
溴化反應(yīng)的溫度為40℃到各溶劑的回流溫度，優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行。
轉(zhuǎn)化成醛的反應(yīng)在20℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選40℃-70℃。
反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。但是也可以在加壓或減壓下進(jìn)行(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))。
合適的銀鹽一般是諸如硝酸銀、碳酸銀或四氟硼酸銀等鹽類(lèi)。優(yōu)選硝酸銀。
式(XI)的2-氯-3-氰基甲苯是已知化合物(CAS15015-71-5)。
式(XII)的2-氯-3-氰基亞芐基二溴是新化合物，可以用例如上述方法制備。
上述的制備方法僅供解釋用。通式(I)的化合物及其對(duì)映體的制備不限于這些方法，任何對(duì)這些方法的修改和常用的其它替代方法都可按照同樣的方式用來(lái)制備本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物及其純的對(duì)映體顯示出出乎預(yù)料的、有效的藥理作用范圍。正如它們?cè)诘湫偷膶W(xué)習(xí)和記憶模式(例如水迷宮、被動(dòng)回避反應(yīng)或者自動(dòng)化斯金鈉箱記憶試驗(yàn))中的記憶增強(qiáng)效果所顯示的，它們對(duì)學(xué)習(xí)和記憶能力有正性作用。這些化合物在Porsolt鼠游泳試驗(yàn)中的活性證實(shí)，它們具有抗抑郁的潛在能力。結(jié)合性測(cè)定按照Ramp D.R.，Mutledge A.，Janis R.A.，Triggle D.J.Can.Journ.Physiol.Pharmacol，65，(1987)1452測(cè)定對(duì)鼠腦或鼠心的PN200-110結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合親和力。水迷宮將老年Wistar鼠放在裝滿(mǎn)冷水的塑料槽中的起始位置，用垂直的擋板將槽隔成小間。為了到達(dá)一個(gè)能使動(dòng)物從水中逃出的梯子，它們必須繞著這些擋板游泳，記下發(fā)現(xiàn)出口所需的時(shí)間和在行進(jìn)中的錯(cuò)誤次數(shù)。在這種情形里，錯(cuò)誤規(guī)定為游到了死胡同，或者是游過(guò)了槽中沿遠(yuǎn)離出口的方向分隔成的假想方塊的邊界。
使鼠呆在迷宮里直到找到出口，但是最長(zhǎng)呆300秒。然后取出鼠，在紅燈下干燥和溫?zé)?。然后放回到它們的飼養(yǎng)籠中。
在一項(xiàng)典型的試驗(yàn)中，借助預(yù)試驗(yàn)確定兩組相當(dāng)?shù)膭?dòng)物組(安慰劑和試驗(yàn)物質(zhì)組各n＝15)。然后令動(dòng)物完成六次試驗(yàn)，每天兩次。試驗(yàn)物質(zhì)或安慰劑都在試驗(yàn)前30分鐘口服。與安慰劑相比，試驗(yàn)物質(zhì)提高學(xué)習(xí)和記憶作用的度量標(biāo)準(zhǔn)是到達(dá)出口所需時(shí)間的縮短、錯(cuò)誤次數(shù)減少和真正找到出口的動(dòng)物數(shù)目的增加。根據(jù)Porsolt的鼠游泳試驗(yàn)在預(yù)備性試驗(yàn)期間，將幼鼠放在裝有17cm高的25℃水的玻璃缸(高40cm、直徑20cm)內(nèi)。在水中20分鐘后，取出動(dòng)物在燈下暖和30分鐘。在這一預(yù)備性試驗(yàn)中，所有的鼠都試圖爬出玻璃缸，直到約15分鐘后保持不動(dòng)(“行為絕望”，放棄行動(dòng))。24小時(shí)后開(kāi)始試驗(yàn)，象前一天一樣將鼠放在玻璃缸中，但是這次只放5分鐘。記下在這5分鐘內(nèi)鼠保持不動(dòng)的時(shí)間。在這種情形下，若是鼠直立地浮在水中，只進(jìn)行最小的動(dòng)作以保持頭部高出水面，則認(rèn)為它是不動(dòng)的。與安慰劑相比，試驗(yàn)物質(zhì)組的不動(dòng)時(shí)間減小，由此可見(jiàn)它的抗抑郁作用。
本發(fā)明的化合物及其純對(duì)映體在提高學(xué)習(xí)和記憶的效果方面比已知的二氫吡啶類(lèi)優(yōu)越。例如，(+)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯在水迷宮模型動(dòng)物試驗(yàn)(老鼠)中，在口服0.1-1.0mg的范圍內(nèi)顯著提高了識(shí)別能力，而硝苯吡酯只在口服15mg/kg時(shí)才起作用。同時(shí)，本發(fā)明化合物不顯示或者顯示出明顯低于已知化合物(如硝苯吡酯)的血壓降低。在正常血壓模型的動(dòng)物鼠中，硝苯吡酯在口服30mg/kg時(shí)血壓的降低約比(+)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯強(qiáng)3倍；對(duì)自發(fā)高血壓模型的動(dòng)物鼠(3和10mg/kg，口服)也得到類(lèi)似結(jié)果。因此，在本發(fā)明化合物的情形，可以預(yù)期產(chǎn)生更有效的專(zhuān)一的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，同時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)的不良影響較小。
由于它的藥理性能，本發(fā)明化合物可以用來(lái)制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性型障礙，例如在癡呆癥(多發(fā)梗死型癡呆MID、原發(fā)變性型癡呆PDD、早衰型和衰老型阿爾茨海默氏病、艾滋病病毒癡呆和其它形式的癡呆)、帕金森氏病或肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥中發(fā)生的失調(diào)癥狀。
它還適合于治療老年性大腦功能障礙、器質(zhì)性腦綜合癥(OBS)和與年紀(jì)有關(guān)的記憶衰退(AAMI)。
它也適合于預(yù)防和控制大腦循環(huán)障礙(例如大腦局部缺血、中風(fēng))的后遺癥和蛛網(wǎng)膜下出血。
它適合于治療抑郁癥和躁狂癥。其它的應(yīng)用領(lǐng)域包括治療偏頭痛、由例如代謝障礙(如糖尿病、創(chuàng)傷、中毒、微生物或自身免疫障礙)引起的精神病，以及治療上癮癥和脫癮癥。
本發(fā)明還包括藥物制劑及其制備方法，該制劑除了惰性、無(wú)毒的藥學(xué)上適用的輔助劑和賦形劑以外，還含有通式(I)化合物。
這些制劑中式(I)活性化合物的濃度應(yīng)為總的混合物重量的0.1-99.5％，優(yōu)選0.5-95％。
除了式(I)活性化合物之外，這些藥物制劑中還可以含有其它的藥學(xué)活性化合物。
上述的藥物制劑可以用已知方法按常用方式制備，例如使用賦形劑或輔助劑。
一般來(lái)說(shuō)，為達(dá)到所要求的效果，每kg體重每24小時(shí)施用的式(I)活性化合物總量宜為約0.01至約50mg，優(yōu)選0.1mg至10mg，如果合適，分幾次施用。
但是，偏離上述劑量有時(shí)是有利的，這取決于治療對(duì)象的體重和類(lèi)型、對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、制劑及給藥的類(lèi)型以及給藥的次數(shù)和間隔。
若無(wú)另外說(shuō)明，每種情形里列出的Rf值圴用硅膠上的薄層色譜法測(cè)定(鋁箔、硅膠60F254，E.Merck公司)。通過(guò)在紫外光下觀察并且/或者用1％濃度高錳酸鉀溶液或磷鉬酸溶液噴霧使物質(zhì)的色斑顯影。
在硅膠60(0.040-0.064mm，E.Merck)上進(jìn)行閃式色譜法。用溶劑梯度法洗脫開(kāi)始用純的非極性溶劑混合物組分，混入極性洗脫劑組分使其含量漸增，直到洗脫出所要的產(chǎn)物(薄層色譜檢驗(yàn))。對(duì)于所有產(chǎn)物，都在最終約0.1mmHg下蒸除溶劑。起始化合物實(shí)施例I2-乙?；?3-(2-氯-3-氰基)-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯
將0.5ml哌啶和0.3ml冰乙酸溶在4ml異丙醇中，然后加到13.0g(78.5mmol)2-氯-3-氰基苯甲醛和13.8g(86mmol)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯在130ml異丙醇中的溶液里。在40℃下攪拌過(guò)夜，將混合物濃縮，殘余物溶在甲苯中，溶液經(jīng)硅膠K60過(guò)濾(溶劑甲苯/乙酸乙酯梯度1∶0至10∶1)。蒸發(fā)后得16.3g淺黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。實(shí)施例II2-氯-3-氰基亞芐基二溴
將100g(0.66mol)2-氯-3-氰基甲苯(CAS15013-71-5)在氬氣下溶在1.0L四氯化碳中，用280g(1.6mol)N-溴代琥珀酰亞胺和0.65g偶氮異丁腈處理。將混合物在激烈攪拌下加熱回流，在此期間用燈照射(300W，Osram Ultra-VitaluxR)。在21小時(shí)和36小時(shí)后，每次都再加入50g N-溴代琥珀酰亞胺和0.5g偶氮異丁腈。在總計(jì)60小時(shí)后反應(yīng)完成。冷卻后濾出不溶性物質(zhì)；沉淀隨后用四氯化碳洗幾次，丟掉。濾液經(jīng)濃縮后得到180g作為產(chǎn)物粗品的標(biāo)題化合物(根據(jù)HPLC結(jié)果，其中含約2％的相應(yīng)的芐基溴和1.2％相應(yīng)的三溴甲苯)。實(shí)施例III2-氯-3-氰基苯甲醛
將實(shí)施例II的化合物產(chǎn)物粗品溶在1.5L 95％乙醇中，溫?zé)岬?0℃。在此溫度下向其中逐滴快速加入186g(1.1mol)硝酸銀在已混有750ml乙醇的380ml水中的溶液。加完后攪拌混合物1小時(shí)，然后與50ml飽和氯化鈉溶液混合。冷卻后濾出銀鹽，將濾液濃縮。殘余物溶在二氯甲烷中，經(jīng)過(guò)一根短硅膠柱過(guò)濾純化(洗脫液二氯甲烷)。將產(chǎn)物級(jí)份濃縮后得到88g(81％)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)86-89℃。1H-NMR(CHCl3)δ＝7.55ppm(t，1H)；7.95(dd，1H)；8.20(dd，1H)；10.5(s，1H)。制備實(shí)施例實(shí)施例1外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯
將18.6g(60.5mol)實(shí)施例1化合物和8.7g(60.5mol)氨基-2-丁烯酸1異丙酯在250ml異丙醇中加熱回流4小時(shí)，濃縮后得到固體，將其用乙醚(18.1g)溶解，然后與同樣數(shù)量的環(huán)己烷在180ml的甲苯中加熱至沸混合。冷卻至室溫后得到晶體，在循環(huán)空氣干燥箱中于80℃下干燥。產(chǎn)率17.6g(67％)。熔點(diǎn)148-149℃。實(shí)施例2和實(shí)施例3(+)-外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯(-)-外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸異丙基2-甲氧乙基二酯
實(shí)施例1的純對(duì)映體可以通過(guò)在手性柱上色譜法分離得到(例如ChiracelROD-H，洗脫液95％正庚烷/5％混合液(1％水和0.2％三氟乙酸在乙醇中))。實(shí)施例2熔點(diǎn)138-140℃[α]D20＝+13.9(c＝1，CHCl3)實(shí)施例3熔點(diǎn)138-140℃[α]D20＝-12.1(c＝0.9，CHCl3)
權(quán)利要求
1. 2-氯-3-氰基苯甲醛。
2.制備2-氯-3-氰基苯甲醛的方法，其特征在于，將2-氯-3-氰基甲苯在惰性溶劑中于催化劑存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的亞芐基二溴，它在溶劑中于銀鹽存在下反應(yīng)，生成醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及新化合物外消旋4－(2－氯－3－氰基苯基)－1,4－二氫－2,6－二甲基吡啶－3,5－二羧酸異丙基2－甲氧乙基二酯及其純對(duì)映體,它們的制備方法和作為藥物的應(yīng)用,特別是用于治療大腦和神經(jīng)元病癥,以及在制備它們時(shí)用到的新的中間體。
文檔編號(hào)C07D211/90GK1244525SQ9910896
公開(kāi)日2000年2月16日 申請(qǐng)日期1999年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月10日
發(fā)明者H·邁耶, R·索赫-盧普, W·哈特韋格, 高瞻, B·容格, B·施米特, M·迪楊格, T·修爾曼 申請(qǐng)人:拜爾公司