專利名稱：4－氧代－3,5－二氫－4H－噠嗪并[4,5－b]吲哚－1－乙酰胺衍生物、它們的制備方法及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是通式(I)化合物
其中X為氫原子或鹵原子或甲基、甲氧基或苯甲氧基；Y為一個氫原子、1或2個鹵原子或一個甲基、羥基、甲氧基或硝基；R1為氫原子或(C1-C4)烷基；R2和R3各自獨立為氫原子、(C1-C4)烷基或苯甲基；或R2和R3與它們所連接的氮原子形成一個氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-乙氧基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或1，3-噻唑烷基，這些基團的代表式如下
在通式中，優(yōu)選這樣的化合物，即X位于8或9位并且為氫原子或鹵原子，Y為氫原子，R1為甲基或乙基，R2為氫原子或甲基，而R3為甲基或R2和R3與它們所連接的氮原子形成一個氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)。
通式(I)化合物可以按照下列圖式所描述的方法進行制備。
根據(jù)圖式1，為了得到通式(III)的二酯，在質(zhì)子惰性的溶劑(如甲苯)中、50℃至回流溫度之間，使其中X和R1如前定義并且R′為(C1-C4)烷基的通式(II)化合物與草酰氯進行反應(yīng)，然后在室溫下用通式為R″OH的醇處理該反應(yīng)中間體，其中R″為(C1-C4)烷基；或者，為了得到通式(III)的二酯，在極性質(zhì)子惰性的溶劑(如二氯甲烷)中、室溫下、在路易斯酸(如四氯化鈦)存在下，使式(II)化合物與氯代乙醛酸烷基酯反應(yīng)。
在乙酸中，首先在室溫、然后在回流溫度下，用被如前定義的Y任選取代的苯肼處理后者，以便得到通式(IV)的酯。當R1為烷基時，在如四氫呋喃的溶劑中、在醇(如甲醇)的存在下，用還原劑(如硼氫化鈉)還原可以將所述酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(V)所示的醇。
隨后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的任意一個反應(yīng)可將所述醇(V)轉(zhuǎn)化為通式(VIII)的鹵代化合物，例如，在三苯膦的存在下、在如二氯甲烷的溶劑中，用四溴化碳處理，或者在一種混合溶劑(如四氫呋喃與吡啶)中，通過氯化劑如甲磺酰氯的作用。圖式1
為了得到通式(IX)化合物，隨后在極性溶劑混合物(如二甲基甲酰胺和水)中、在溫度20-80℃之間或在雙相混合物(如水和二氯甲烷)中、在室溫溫度和回流溫度之間、在相轉(zhuǎn)移劑的存在下，用氰酸根進行親核取代反應(yīng)。圖式1(續(xù))
為了得到通式(X)化合物，隨后進行酸水解，例如在回流溫度下，通過使用乙酸和鹽酸的混合物進行酸水解，或者進行堿水解，例如在回流溫度下，通過使用混合溶劑(如水和2-甲氧基乙醇)中的氫氧化鉀進行堿水解。
隨后通過與通式為HNR2R3的胺反應(yīng)將所述酸轉(zhuǎn)化為通式(I)的仲或叔酰胺，在式HNR2R3中R2和R3如前定義，通過中間反應(yīng)，例如通過與1，1′-羰基雙-1H-咪唑反應(yīng)得到中間體imidazolide。
如果我們需要R1為氫的通式(I)化合物，可以轉(zhuǎn)化R1為氫的通式(IV)化合物成為R1為保護基團如甲氧基甲基的通式(IV)化合物，例如通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的烷基化反應(yīng)。根據(jù)圖式1，該轉(zhuǎn)變可被保留直到得到通式(IX)化合物，然后對后者進行酸水解，同時移去甲氧基甲基保護基，產(chǎn)生R1為氫原子的通式(X)化合物。
根據(jù)圖式2，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過一個在酸性介質(zhì)中的親電反應(yīng)，將如前定義的通式(II)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?VI)化合物。隨后首先在室溫下、然后在回流溫度下、在乙酸中，用被如前定義的Y任選取代的苯肼處理后者。得到通式(VII)化合物，通過游離基型的反應(yīng)，例如在一種如四氯化碳的溶劑中、在一種如2，2′-偶氮雙(2-甲基丙腈)的試劑存在下，通過使用N-溴丁二酰亞胺將該化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(VIII)化合物的鹵化衍生物。接著按照圖式1中有關(guān)的描述處理通式(VIII)化合物。圖式2
如果需要，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意一個偶合反應(yīng)，例如在一種絡(luò)合鈀的存在下，使用四甲基錫可以轉(zhuǎn)化其中X為鹵原子的通式(I)化合物成為X為甲基的通式(I)化合物。
如果需要，也可以轉(zhuǎn)化其中X為氯原子的通式(I)化合物成為R為氫的通式(I)化合物，例如通過在鈀炭存在下的氫化作用。
同樣，通過任意一個已知的方法，例如在含氯的溶劑如二氯甲烷中，通過三溴化硼的作用，將其中Y為甲氧基的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成為Y為羥基的通式(I)化合物。
根據(jù)圖式3，通過醇官能度的氧化作用，將其中R1為烷基及X為氯原子的通式(V)化合物轉(zhuǎn)化為通式(XI)化合物，例如通過使用在一種如二氯甲烷的溶劑中的二氧化錳進行氧化。隨后，在一種如1，2-二甲氧基乙烷的溶劑中、在一種如1，1-二甲基乙醇鉀的堿存在下，通過使所述醛(XI)與1-[(異氰基甲基)磺?；鵠-4-甲基苯(“TosMIC”)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為通式(XII)的腈。接著，在式R″OH的醇性溶劑中，通過一種酸如鹽酸的作用，將所述腈(XII)轉(zhuǎn)化為R″為低級烷基的通式(XIII)的酯。最后，通過與通式為HNR2R3的胺反應(yīng)將所述酯(XIII)轉(zhuǎn)化為通式(I)的仲或叔酰胺，在式HNR2R3胺中R2和R3如前定義，例如在三烷基鋁衍生物的存在下、在一種如甲苯的溶劑中進行反應(yīng)。
當R1為氫時，文獻描述了通式(II)的原料化合物。如果需要，為了產(chǎn)生在該式中R1為一個烷基的化合物，可以使在該式中R1為氫的化合物經(jīng)歷烷基化反應(yīng)。圖式3
下面的實施例描述了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的制備方法。元素微量分析及I.R和N.M.R光譜證實了所獲得化合物的結(jié)構(gòu)。
在實施例標題的括號間所顯示的數(shù)字對應(yīng)于稍后所給出的表1的第一列的數(shù)字。
在所述化合物的名字中，破折號“-”形成了該單詞的一部分而破折號“_”用作表明一條線斷開；在沒有中斷時將省略破折號并且不能用連接符號或空格取代破折號。實施例1(化合物No.9)5-乙基-8-氟-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺1.1. 1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在室溫下，將3.8g(95mmol)60％的氫化鈉(事先用石油醚洗過)和15g(72.4mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在100ml二甲基甲酰胺中的懸浮液攪拌2小時。接著，加入7.5ml(93.7mmol)碘乙烷的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。在室溫下攪拌10小時后，將反應(yīng)混合物傾入到冰水中。用乙醚萃取。用水洗滌有機層數(shù)次、用硫酸鎂脫水并在減壓下濃縮。得到17g(72mmol)黃色油狀物，可將該油狀物用于下一步。1.2. 2-(乙氧基羰基)-1-乙基-5-氟-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將17g(72mmol)1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和7.4ml(84.5mmol)草酰氯的甲苯(500ml)溶液在回流下加熱6小時。再加入5ml(57mmol)草酰氯，在回流下再加熱1小時并讓該混合物降至室溫。加入200ml甲醇，攪拌該混合物10分鐘并減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的油狀物溶解于二氯甲烷中并用水洗滌有機相，用硫酸鎂脫水并在減壓下濃縮。用丙-2-醇重結(jié)晶后，得到14g(43.6mmol)白色的固體化合物。1.3. 5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸甲酯在室溫下，向14g(43.6mmol)2-(乙氧基碳基)-1-乙基-5-氟-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸甲酯的乙酸(150ml)溶液中加入18.4ml(187.2mmol)苯肼并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后于回流下攪拌2小時。
冷卻所述混合物，加入100ml水并通過過濾分離不溶物，在垂熔漏斗上用70/30水和丙酮的混合物洗滌不溶物。因此分離得到10.5g(28.6mmol)白色固體，可將該固體用于下一步。1.4. 5-乙基-8-氟-1-羥甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮在室溫下，向10g(27.3mmol)5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸甲酯的四氫呋喃(200ml)和甲醇(5.8ml)溶液中分批加入5.1g(135mmol)硼氫化鈉，并且在回流下攪拌該混合物4小時。將所述混合物傾入冰冷卻的0.1N鹽酸溶液中，通過過濾分離不溶物，在垂熔漏斗上用水和乙醚洗滌不溶物，然后干燥。分離得到7.2g(21.4mmol)白色固體化合物，可將該固體用于下一步。1.5. 1-溴甲基-5-乙基-8-氟-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮將11.5g(43.84mmol)三苯膦分批加入到7.2g(21.4mmol)5-乙基-8-氟-1-羥甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮和15.3g(46.13mmol)四溴化碳的二氯甲烷(500ml)溶液中，并在室溫下攪拌該溶液12小時。
在減壓下濃縮該混合物至原體積的1/3，并通過過濾收集沉淀，用乙醚洗滌并在減壓下干燥。得到4g(10mmol)固體。將300ml二氯甲烷、8g(24.1mmol)四溴化碳和5g(19.06mmol)三苯膦加入到母液中，并在室溫下攪拌該溶液12小時，然后濃縮至1/3。通過過濾收集沉淀，用乙醚洗滌并在減壓下干燥。另外得到3.2g(8mmol)固體。1.6. 5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈將7.2g(18mmol)1-溴甲基-5-乙基-8-氟-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、3.53g(72mmol)氰化鈉和0.58g(1.8mmol)溴化四丁基銨在300ml二氯甲烷和150ml水中的雙相混合物劇烈攪拌12小時。
分取有機相、用水洗滌幾次、用硫酸鎂脫水并在減壓下濃縮。分離得到5.8g(16.8mmol)化合物，可將該化合物用于下一步。1.7. 5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸將5.8g(16.8mmol)5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈的1/1濃鹽酸和冰醋酸(200ml)溶液在回流下加熱2小時。
冷卻該溶液，加入100ml水并通過過濾收集不溶物并且在垂熔漏斗上用水和乙醚充分洗滌不溶物。
在烘箱中干燥后，得到5.2g(15mmol)的白色固體，可將該固體用于下一步。1.8. 5-乙基-8-氟-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在50℃，將1g(2.73mmol)5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸和0.7g(4.3mmol)1，1′-羰基雙-1H-咪唑的四氫呋喃(200ml)懸浮液攪拌3小時。
將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，加入過量的液化二甲胺，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12小時。
在減壓下濃縮，加入100ml二氯甲烷和100ml水并分取有機層，用水洗、用硫酸鎂脫水并在減壓下濃縮。用乙醚使所產(chǎn)生的油狀物結(jié)晶。
過濾并用乙酸乙酯重結(jié)晶后，分離得到0.75g(1.9mmol)白色結(jié)晶。
熔點183-184℃。實施例2(化合物No.25)1-[2-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷2.1. 5-氯-2-乙氧基羰基-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸甲酯將15ml(170mmol)草酰氯加入到已加熱至60℃的31.5g(133mmol)5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的甲苯(100ml)溶液中，并在回流下加熱該混合物1小時。
將該溶液冷卻，加入50ml甲醇，在減壓下濃縮該混合物并將殘余物溶解于100ml二氯甲烷和50ml水中，加入碳酸氫鈉，分取有機相并用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙醚中研磨，通過過濾收集沉淀并減壓干燥。得到19g(59mmol)固體。
熔點119-120℃.2.2. 8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸甲酯將19g(59mmol)5-氯-2-乙氧基羰基-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和26g(240mmol)苯肼的乙酸(250ml)溶液在回流下加熱2小時。冷卻該混合物，加入250ml 1/1的水和丙酮混合液，并將該混合物在4℃放置15小時。
通過過濾收集沉淀，用水和用丙酮洗滌并在減壓下干燥。
得到17.4g(47mmol)固體。
熔點265-266℃。2.3. 8-氯-1-羥甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮將17.2g(47mmol)8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸甲酯、8.7g(230mmol)硼氫化鈉和9.4ml(230mmol)甲醇的四氫呋喃(300ml)溶液在回流下加熱4小時。冷卻該混合物并傾入到100ml 2N鹽酸和100ml二氯甲烷的攪拌溶液中。通過過濾收集沉淀，用水和二氯甲烷洗滌并在減壓下干燥。得到15g(44mmol)固體。
熔點278-280℃。2.4. 1-溴甲基-8-氯-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮用15g(44mmol)8-氯-1-羥甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮作原料，按照實施例1.5的方法進行制備。幾步處理及通過硅膠層析純化之后，分離得到15g(37mmol)固體。
熔點253-254℃。2.5. 8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈在氯仿和水混合液中，用12.5g(3mmol)1-溴甲基-8-氯-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮作原料，按照實施例1.6的方法進行制備。在通過硅膠柱純化后，得到10g(28mmol)固體。
熔點230℃。2.6. 8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸在100℃，將10g(28mmol)8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈在濃鹽酸(200ml)和乙酸(200ml)混合物中的溶液加熱4小時。在減壓下濃縮該溶液，將殘余物溶解于250ml水中并通過過濾收集沉淀。用水洗滌沉淀并在減壓下干燥。得到10.2g(27mmol)固體。
熔點206-208℃。2.7. 1-[2-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷在50℃，攪拌1.5g(4mmol)8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸和1.2g(7.4mmol)1，1′-羰基雙-1H-咪唑的四氫呋喃溶液1小時。
冷卻該混合物并加入過量的吡咯烷。在攪拌15小時后，通過過濾收集沉淀，用水和用乙醚洗滌沉淀并在丙-2-醇中重結(jié)晶。得到0.65g(1.5mmol)固體。
熔點261-262℃。實施例3(化合物No.27)N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺3.1. 5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸將3.3g(9mmol)8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸、2.8g(44mmol)甲酸銨及1.8g 10％鈀炭的甲醇(500ml)溶液在回流下加熱5小時。
冷卻該反應(yīng)混合物，加入二氯甲烷，通過硅藻土過濾移去催化劑并在減壓下蒸發(fā)溶劑。得到3g(9mmol)化合物，可將該化合物用于下一步。3.2. N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在60℃，將1g(3mmol)5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸和0.7g(4.3mmol)1，1′-羰基雙-1H-咪唑的四氫呋喃(200ml)溶液攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，加入過量的液化二甲胺的四氫呋喃溶液，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物72小時。
在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，加入300ml水并通過過濾收集沉淀，用水及用乙醚洗滌沉淀并在丙-2-醇中重結(jié)晶。分離得到0.75g(2mmol)固體。
熔點214-215℃。實施例4(化合物No.26)1-[2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷用1g(3mmol)5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸及過量的吡咯烷作原料，按照實施例3.2的方法進行制備。使產(chǎn)物在丙-2-醇中重結(jié)晶。得到0.5g(1.3mmol)固體。
熔點214-215℃。實施例5(化合物No.31)1-[2-(9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷5.1. 2-疊氮基-3-(2-溴苯基)丙-2-烯酸甲酯在氮環(huán)境中、-10至-8℃之間并機械攪拌下，用3小時將75ml(624mmol)2-溴苯甲醛及252g(2.2mmol)疊氮基乙酸甲酯的甲醇(160ml)溶液滴加到476ml甲醇鈉(30％的甲醇溶液)的甲醇(950ml)溶液中。在5℃以下繼續(xù)攪拌2小時。將所述混合物傾入到1.5kg的冰中。通過過濾收集沉淀，用水洗滌沉淀并在減壓下避光干燥。得到116g(0.41mol)固體?？蓪⒃摴腆w迅速用于下一步。5.2. 4-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用4小時并在機械攪拌下，將116g(0.41mol)2-疊氮基-3-(2-溴苯基)丙-2-烯酸甲酯的甲苯(1.5l)溶液滴加到已加熱至回流的2l甲苯溶液中并再繼續(xù)回流1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于2l環(huán)己烷中。通過過濾收集沉淀，用甲苯洗滌沉淀并在減壓下干燥。得到37.85g(149mmol)產(chǎn)物。在減壓下濃縮母液并通過硅膠柱層析純化殘余物。
另外得到12.2g(48mmol)產(chǎn)物。5.3. 4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用20g(79mmol)4-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、3.8g 60％氫化鈉及6ml碘甲烷作原料，按照實施例1.1的方法進行制備。反應(yīng)后，在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于水中。用乙酸乙酯萃取該混合物。使有機相脫水并在減壓下蒸發(fā)溶劑。在減壓下干燥產(chǎn)物。得到20.6g(77mmol)固體。
熔點85-86℃。5.4. 3-乙酰基-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯將33ml三氟乙酸酐加入到13.2ml乙酸、1.6ml磷酸及170ml乙腈的溶液中，在室溫下攪拌10分鐘并加入20.6g(77mmol)4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的乙腈(120ml)溶液。在室溫下攪拌該混合物4小時，傾入水中并且用乙醚萃取。用硫酸鈉使有機相脫水，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于環(huán)己烷和二氯甲烷的混合物中。通過過濾收集沉淀，用乙醚洗滌并在減壓下干燥。得到18.8g(61mmol)產(chǎn)物。濃縮母液并通過硅膠柱層析純化殘余物。另外分離得到3.2g(10mmol)產(chǎn)物。
熔點128℃。5.5. 9-溴-1，5-二甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮將22g(71mmol)3-乙?；?4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在加熱下溶解在乙酸(350ml)中。加入30ml(300mmol)苯肼，在室溫下攪拌1小時并在回流下加熱該反應(yīng)混合物5小時，在室溫下加熱15小時，然后再在回流下加熱7小時。加入28ml苯肼并重復(fù)該過程。在減壓下濃縮該混合物，將殘余物溶解于水中并通過過濾收集沉淀，用水洗滌并在減壓下干燥。通過硅膠柱層析純化。分離得到11.1g(30mmol)產(chǎn)物。
熔點189-190℃。5.6. 9-溴-1-溴甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮將10.1g(27.1mmol)9-溴-1，5-二甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、6g(34mmol)N-溴丁二酰亞胺及0.46g(2.8mmol)2，2′-偶氮雙(2-甲基丙腈)的溶液在回流下加熱5小時。再加入3g(17mmol)N-溴丁二酰亞胺和0.23g(1.4mmol)2，2′-偶氮雙(2-甲基丙腈)。在回流下加熱該混合物2小時，室溫放置15小時并再在回流下加熱5小時。在減壓下濃縮該混合物，將殘余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。使有機相脫水，在減壓下蒸發(fā)溶劑并通過硅膠柱層析純化殘余物。分離得到5.9g(13mmol)產(chǎn)物。5.7. 9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈將6.4g(14.3mmol)9-溴-1-溴甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、3.6g(73mmol)氰化鈉及0.57g(1mmol)溴化四丁基銨在170ml二氯甲烷和85ml水混合液中的溶液在回流下加熱3小時，同時機械攪拌。傾析并用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物。用水洗滌有機相并用硫酸鈉脫水，在減壓下蒸發(fā)溶劑。得到5.6g(14.2mmol)產(chǎn)物，可將該產(chǎn)物用于下一步。5.8. 9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸將4.8g(12.2mmol)9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈在190ml乙酸和50ml濃鹽酸混合液中的溶液在回流下加熱6小時。在減壓下濃縮該溶液，將殘余物溶解在二氯甲烷和水的混合物中。用30％氫氧化鈉(soude)溶液進行堿化，傾析并用二氯甲烷進行萃取。用濃鹽酸酸化水相，同時用冰浴冷卻。通過過濾收集沉淀，用水洗滌沉淀并在減壓下干燥。得到3.1g(7.5mmol)固體。5.9. 1-[2-(9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷用3.1g(7.5mmol)9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸、1.4g 1，1′-羰基雙-1H-咪唑及0.7ml吡咯烷作為原料，按照實施例3.2的方法進行制備。在反應(yīng)后，加入水并通過過濾收集沉淀，在減壓下干燥。使其在丙-2-醇中重結(jié)晶并用乙醚和戊烷洗滌。在減壓下干燥產(chǎn)物。
得到2.3g(4.9mmol)固體。
熔點209-210℃。實施例6(化合物No.11)9-溴-5-甲基-N-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺用0.78g(1.9mmol)9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸作原料，按照實施例3.2的方法進行制備。使產(chǎn)物在丙-2-醇中重結(jié)晶。
得到0.57g(1.3mmol)固體。
熔點267-268℃。實施例7(化合物No.38)1-[2-(5，9-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷在一個密封的試管中、在120℃，將1.2g(2.6mmol)1-[2-(9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷、0.22g(0.3mmol)雙三苯膦氯化鈀(II)及1.5ml(10.3mmol)四甲基錫(tétraméthylétain)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液加熱18小時。在減壓下濃縮該混合物并將殘余物溶解于二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液中。用10％氟化鉀溶液洗滌有機相，并用硫酸鈉使其脫水，在減壓下蒸發(fā)溶劑并通過硅膠柱層析純化殘余物。使產(chǎn)物在丙-2-醇中重結(jié)晶，用乙醚和戊烷洗滌并在減壓下干燥。
得到0.82g(2mmol)固體。
熔點214-215℃。實施例8(化合物No.23)1-[2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷8.1. 5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸將1.15g(2.7mmol)5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈及1.54g(39mmol)氫氧化鉀在10ml水和20ml 2-甲氧基乙醇的混合物中的溶液在回流下加熱。用二氯甲烷萃取該混合物，酸化水相并用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉使有機相脫水并在減壓下蒸發(fā)溶劑。分離得到0.38(0.86mmol)固體，可將該固體用于下一步。8.2. 1-[2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷用0.38g(0.86mmol)5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸作原料，按照實施例3.2的方法進行制備。得到0.35g(0.7mmol)固體。
熔點203-204℃。實施例9(化合物No.17)N，N，5，8-四甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺9.1. 1-氯甲基-5，8-二甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮將50ml吡啶加入到已加熱至60℃的9.5g(29.7mmol)1-羥甲基-5，8-二甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮的四氫呋喃(600ml)懸浮液中。加入4.5ml(59.4mmol)甲磺酰氯，并將該混合物在室溫下放置15小時。加入500ml二氯甲烷，通過過濾移去沉淀，傾析并用水洗滌有機相。用硫酸鈉使其脫水并在減壓下蒸發(fā)溶劑。得到5g(14.8mmol)產(chǎn)物，可將該產(chǎn)物用于下一步。9.2. 5，8-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈在50℃，將5g(14.8mmol)1-氯甲基-5，8-二甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、2.7g(55mmol)氰化鈉及0.5g(3mmol)碘化鈉在50ml二甲基甲酰胺和30ml水混合物中的溶液攪拌2小時。將該混合物在室溫下放置并通過過濾收集沉淀。用水和戊烷洗滌沉淀并在減壓下干燥。得到3g(9.1mmol)產(chǎn)物，可將該產(chǎn)物用于下一步。9.3. 5，8-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸用3.4g(10.4mmol)5，8-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈作原料，根據(jù)實施例1.7的方法進行制備。得到2g(5.8mmol)產(chǎn)物，將其用于下一步驟。9.4. N，N，5，8-四甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺用1g(2.9mmol)5，8-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸作原料，根據(jù)實施例3.2的方法進行制備。使產(chǎn)物在丙-2-醇中重結(jié)晶。得到0.5g(1.3mmol)固體。
熔點209-210℃。實施例10(化合物No.43)8-氟-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺10.1.2-(乙氧基羰基)-5-氟-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯于室溫下，將40ml(313mmol)氯乙醛酸乙酯和36ml(313mmol)四氯化鈦的11二氯甲烷溶液攪拌15分鐘。加入50g(241mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的二氯甲烷溶液，于室溫下攪拌2小時。向混合物中加入水，傾析有機相，用稀氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉脫水。得到31.5g(102mmol)產(chǎn)物，可將該產(chǎn)物用于下一步。10.2. 8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯在150ml乙酸中，用5g(16.2mmol)2-乙氧基羰基-5-氟-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯及9.5ml苯肼作原料，按照實施例1.3的方法進行制備。分離得到3.9g(11mmol)固體，可將該固體用于下一步。10.3. 8-氟-5-甲氧基甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯將3.9g(11mmol)8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯的二甲基甲酰胺(200ml)懸浮液加入到0.66g(16mmol)氫化鈉的二甲基甲酰胺(100ml)懸浮液中。在室溫下攪拌該混合物1.5小時，并加入1.15ml(14.3mmol)氯甲氧基甲烷的四氫呋喃(10ml)溶液。攪拌該混合物2小時，加入稀鹽酸溶液，通過過濾收集沉淀，在減壓下干燥。分離得到4.1g(10.4mmol)固體，可將該固體用于下一步。10.4. 8-氟-1-羥甲基-5-甲氧基甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮用4.1g(10.4mmol)8-氟-5-甲氧基甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯作原料，按照實施例1.4的方法進行制備。分離得到3.2g(9mmol)固體，可將該固體用于下一步。10.5. 1-溴甲基-8-氟-5-甲氧基甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮將4.5g(17.1mmol)三苯膦加入3.2g(9mmol)8-氟-1-羥甲基-5-甲氧基甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮及6.3g(19mmol)四溴甲烷的二氯甲烷(200ml)溶液中。攪拌該混合物2小時，加入50ml環(huán)己烷，通過過濾收集沉淀并且在減壓下干燥。分離得到2.9g(7mmol)固體，可將該固體用于下一步。10.6. 8-氟-5-甲氧基甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈將2.8g(6.7mmol)1-溴甲基-8-氟-5-甲氧基甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、1.3g(26mmol)氰化鈉及0.23g(0.7mmol)溴化四丁基銨在100ml二氯甲烷和100ml水中的雙相混合物劇烈攪拌12小時。分離有機相，用水洗滌幾次，用硫酸鎂脫水并在減壓下濃縮。加入乙醚并通過過濾收集沉淀，在減壓下干燥。分離得到2.1g(5.8mmol)固體，可將該固體用于下一步。10.7. 8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸用1.2g(3.3mmol)8-氟-5-甲氧基甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈作原料，按照實施例1.7的方法進行制備。在過濾并干燥后，得到1.1g(3.2mmol)固體，可將該固體用于下一步。10.8. 8-氟-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在40℃，將1.7g(10.5mmol)1，1′-羰基雙-1H-咪唑及3g(8.9mmol)8-氟-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸在300ml四氫呋喃中的懸浮液攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，加入10ml液化二甲胺并攪拌該混合物2小時，在放置過夜后，加入300ml水并通過過濾收集沉淀，在二甲基甲酰胺中重結(jié)晶。得到0.8g(2.2mmol)固體。
熔點289-290℃。實施例11(化合物No.52)7-氯-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺11.1. 6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯用8.0g(35.8mmol)6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、1.8g 60％氫化鈉及2.8ml碘甲烷作原料，按照實施例1.1的方法進行制備。反應(yīng)后，在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于水中。用二氯甲烷萃取該混合物，使有機相脫水、過濾并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱層析純化殘余物。
分離得到8.5g(35.8mmol)白色結(jié)晶化合物。
熔點75.5-76.5℃。11.2. 6-氯-2-乙氧基羰基-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
將4ml(36.4mmol)氯化鈦(IV)加入4ml(36mmol)氯氧代乙酸乙酯的1，2-二氯乙烷(100ml)溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后加入7.8g(32.8mmol)6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時。
使所述混合物冷卻，并加入200ml二氯甲烷和100ml水。傾析有機相，用水洗滌、用硫酸鈉脫水，過濾并在減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化殘余物。
分離得到9.4g(27.7mmol)產(chǎn)物。
熔點94-95℃。11.3. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-羧酸乙酯在室溫下，將4ml(40.6mmol)苯肼加入4.6g(13.6mmol)6-氯-2-乙氧基羰基-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯的乙酸(120ml)溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘然后在回流下攪拌4小時。
將所述混合物冷卻并加入350ml二氯甲烷和100ml水。傾析有機相，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗，用硫酸鈉脫水，過濾并在減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化殘余物。
分離得到4.1g(10.7mmol)產(chǎn)物。
熔點216-218.5℃。11.4. 7-氯-1-羥甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮將2.5g(66.1mmol)硼氫化鈉加入4.04g(10.6mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-羧酸乙酯的四氫呋喃(150ml)溶液中。攪拌下，逐漸加入2.25ml甲醇，然后在回流下加熱該混合物5小時。將所述混合物傾入冰冷的1M鹽酸溶液中，并通過在垂熔漏斗上過濾分離不溶物，用水和用乙醚洗滌不溶物并干燥。
分離得到3.3g(9.7mmol)白色固體化合物，可將該化合物用于下一步。
熔點219-220.5℃。11.5. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲醛將5.7g(65.6mmol)二氧化錳加入3.3g(9.7mmol)7-氯-1-羥甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮的二氯甲烷(300ml)溶液中，并在回流下攪拌該反應(yīng)混合物24小時。
將該反應(yīng)混合物冷卻，并通過TéflonTM膜過濾，用二氯甲烷洗滌固體，然后在減壓下濃縮濾液。
分離得到2.88g(8.53mmol)白色固體化合物，可將該化合物用于下一步。
熔點235-236℃。11.6. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈將1.27g(10.96mmol)1，1-二甲基乙醇鉀分小份加入2.14g(10.96mmol)1-[(異氰基甲基)磺?；鵠-4-甲基苯的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)溶液中，在-60℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，加入2.88g(8.53mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲醛，并在-60℃攪拌該反應(yīng)混合物3小時30分。加入9ml甲醇并在室溫下進一步攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，在回流下攪拌1小時。
使所述混合物冷卻并在減壓下濃縮，將水、5ml乙酸和200ml二氯甲烷加入到殘余物中，傾析有機相，并用二氯甲烷萃取水相。合并有機相、用水洗滌、用硫酸鈉脫水、過濾并在減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化殘余物。
分離得到1.87g(5.36mmol)白色固體化合物，可將該化合物用于下一步。
熔點305-315℃。11.7. 7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸甲酯將氯化氫加入1.83g(5.25mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈的甲醇(250ml)溶液中直到溶液飽和，并在回流下攪拌該反應(yīng)混合物4小時。
使混合物冷卻，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將25ml水和25ml甲醇加入殘余物中。攪拌后，通過過濾收集不溶物，用水和用乙醚洗滌、干燥并通過硅膠柱層析純化。
分離得到1.00g(2.62mmol)白色固體化合物。
熔點188.5-190℃。11.8. 7-氯-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在0℃、氬環(huán)境中，將0.41ml(4mmol)二乙胺加入2ml(4mmol)三甲基鋁(2M三甲基鋁的甲苯溶液)的甲苯(30ml)溶液中，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘，加入0.095g(0.25mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸甲酯，并在回流下攪拌該反應(yīng)混合物4小時。
使該混合物冷卻至4℃，加入3ml水和二氯甲烷，過濾該溶液并在減壓下濃縮濾液。
在殘余物中加入水、1M鹽酸和150ml二氯甲烷，分離有機相、用水洗滌、用硫酸鈉脫水、過濾并在減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化殘余物。用乙醚重結(jié)晶后，分離得到0.10g(0.24mmol)白色、具有絨毛狀外觀的固體化合物。
熔點167-168℃。
根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及物理性質(zhì)在下表中說明。
表<
<
和thiazolid分別代表氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和1，3-噻唑烷基。
本發(fā)明化合物受藥理學(xué)實驗的影響，這些藥理學(xué)實驗可以證實它們作為具有治療活性的物質(zhì)的優(yōu)點。
與小腦的ω1受體(1型苯并二氮雜)及脊髓的ω2受體(2型苯并二氮雜)有關(guān)的膜結(jié)合研究根據(jù)S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.，2，159-170(1988)中所描述的方法的變種測定所述化合物對小腦的ω1受體及脊髓的ω2受體的親和力。用[3H]-flumazenil代替[3H]苯甲二氮作為放射性配體。
將小腦或脊髓組織各自在120或30倍體積的冰冷的緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.4，120mM NaCl，5mM KCl)中均化60秒，然后在稀釋至1/3后，用1nM濃度的[3H]-flumazenil(比活性78Ci/mmol，New England Nuclear)和不同濃度的本發(fā)明化合物孵育該懸浮液，使終體積為525μl。在0℃孵育30分鐘后，在減壓條件下，在WhatmanGF/B過濾器上過濾樣品并立即用冰冷的緩沖液洗滌。在1μM未標記的苯甲二氮的存在下，測定[3H]-flumazenil的特異結(jié)合。按照常用方法分析數(shù)據(jù)并計算CI50濃度，即對[3H]-flumazenil結(jié)合抑制達50％時的濃度。
本發(fā)明大多數(shù)化合物對小腦的ω1受體的CI50值在5到1000nM之間，對脊髓的ω2受體的CI50值在20到1000nM之間?？菇箲]活性的研究飲吸入抵抗試驗按照J.R.Vogel，B.Beer和D.E.Clody在Psychopharmacologia(Berl.)，21，1-7(1971).中所描述的方法，用大鼠的飲吸入抵抗試驗評估抗焦慮活性。
在使受試鼠缺水48小時之后，將其放入裝有連接焦慮表的水滴管的隔離區(qū)內(nèi)，每舔20次傳遞一次溫和的電沖擊。自動計算3分鐘所接受的沖擊次數(shù)并使其能夠評估受試化合物的抗焦慮活性。用最小有效劑量(DEM)表示結(jié)果，與對照組動物所觀察到的次數(shù)相比，該劑量能顯著增加所接受的沖擊次數(shù)。
在該實驗中，經(jīng)腹膜內(nèi)或口服途徑給藥，大多數(shù)活性化合物的DEM值位于0.1和10mg/kg之間。在加高的十字狀迷宮中試驗本試驗的方法是S.Pellow和S.File在Pharmacol.Biochem.Behav.，(1986)，24，525-529中所描述的方法的變種。
在使受試大鼠習(xí)慣于實驗的房間約24小時之后，將其分別放置在中心平臺上，口套指向關(guān)閉的分路(bras)之一，并用攝象機觀察4分鐘。記錄動物在開放分路所花費的時間、進入封閉分路和開放分路的次數(shù)、企圖進入開放分路的次數(shù)、隨后的回避反應(yīng)及在開放分路邊緣的探索。對于每只動物，結(jié)果表示如下1)與進入僅器4條分路的總次數(shù)相比，進入開放分路的百分比；2)與實驗期間的總時間(4分鐘)相比，在開放分路所花費時間的百分比；3)動物所做的失敗嘗試的總次數(shù)；4)探索的總次數(shù)。以增加的劑量經(jīng)腹膜內(nèi)或口服給予所研究的產(chǎn)物。
以最小有效劑量(DEM)表示結(jié)果，與觀察到的對照組動物的行為相比，最小有效劑量能引起顯著的增加(在開放分路的活動)或顯著的減少(嘗試)。
在本實驗中，經(jīng)腹膜內(nèi)或口服途徑給藥，大多數(shù)活性化合物的DEM值在0.1和20mg/kg之間。催眠活性研究按照H.Depoortere在Rev.E.E.G.Neurophysiol.，10，3，207-214(1980)中所描述的方法及H.Depoortere和M.Decobert在J.Pharmacol.，(Paris)，14，2，195-265(1983)中所描述的方法，通過觀察對大鼠皮層腦電圖的作用來測定所述化合物的鎮(zhèn)靜或催眠活性。按增加的劑量經(jīng)腹膜給予所研究的產(chǎn)物，大多數(shù)活性化合物在0.1-30mg/kg的劑量范圍內(nèi)能誘發(fā)睡眠模式。抗驚厥活性研究與陣攣性驚厥有關(guān)的活性，通過對大鼠注射戊四唑誘導(dǎo)陣攣性驚厥。
本實驗的方法是E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在AntiepilepticDrugs，Raven Press，New York，111-126(1982)中所描述的方法的修改。
在靜脈注射20mg/kg戊四唑前30分鐘，經(jīng)動物的腹膜內(nèi)給予受試產(chǎn)物。在注射后立即記錄5分鐘內(nèi)出現(xiàn)陣攣性驚厥的動物數(shù)目。
用DA50表示結(jié)果，在每組動物為8-10只大鼠、每組給予3或4個劑量的基礎(chǔ)上，按照J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.(1949)，96 99-113)的方法計算保護50％動物的劑量，即DA50。
經(jīng)腹膜內(nèi)或口服途徑給藥，大多數(shù)活性化合物的DA50值在0.1和10mg/kg之間?？贵@厥活性的研究與異煙肼引起小鼠驚厥有關(guān)的活性按照G.Perrault，E.Morel，D.Sanger和B.Zivkovic在Eur.J.Pharmacol.，156，189-196(1988)中所描述的方法，皮下給予異煙肼(800mg/kg)，同時腹膜內(nèi)注射受試化合物引起驚厥發(fā)作的潛伏，通過驚厥發(fā)作的潛伏時間測定化合物的內(nèi)在活性。用DA50表示實驗結(jié)果，在每組動物為8-10只小鼠、每組給予3或4個劑量的基礎(chǔ)上，測定DA50值，與對照動物相比該劑量產(chǎn)生的作用為最大作用的50％。
在本實驗中，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥，大多數(shù)活性化合物的DA50值在1和20mg/kg之間并且，依化合物而定，最大作用可達到400％。
本發(fā)明化合物所做的實驗結(jié)果表明，在體外，它們從小腦中[3H]-flumazenil的ω1特異結(jié)合點及脊髓中[3H]-flumazenil的ω2特異結(jié)合點上取代[3H]-flumazenil；它們對位于GABAA-ω位-氯通道大分子復(fù)合物中的ω1和ω1點呈現(xiàn)了一種親和力。
在體內(nèi)，它們作為這些受體亞型的完全或部分激動劑。
它們具有抗焦慮、催眠和抗驚厥的特性。
所以它們可以用來治療與GABAergique遺傳病有關(guān)的疾病，例如焦慮、睡眠障礙、癲癇、痙攣、肌攣縮、識別障礙、與酒精中毒、煙草或麻醉劑戒斷有關(guān)的疾病等等。
它們也可用于治療帕金森病及所有類型的錐體束外綜合征。
最后，它們可以在手術(shù)前藥療中使用并且作為誘導(dǎo)和/或維持麻醉的一種常規(guī)麻醉劑，或任選地與其它麻醉劑和/或肌肉松弛藥和/或止痛藥結(jié)合作為一種局部麻醉劑。
它們可以以適宜于腸道給藥、胃腸外給藥或經(jīng)皮給藥的任意一種組合物的形式提供，例如片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、口服或注射的懸浮液或溶液如糖漿劑或安瓿劑、透皮貼劑，等等，它們與適宜的賦形劑結(jié)合，含有一個劑量的活性物質(zhì)，即每日可給予1-1000mg的活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.符合通式(I)的化合物
其中X為氫原子或鹵原子或甲基、甲氧基或苯甲氧基；Y為一個氫原子、1或2個鹵原子或一個甲基、羥基、甲氧基或硝基；R1為氫原子或(C1-C4)烷基；R2和R3各自獨立為氫原子、(C1-C4)烷基或苯甲基；或R2和R3與它們所連接的氮原子形成一個氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-乙氧基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或1，3-噻唑烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于X在8或9位并且為氫原子或鹵原子，Y為一個氫原子，R1為甲基或乙基，R2為氫原子或甲基，R3為甲基或者R2和R3與它們所連接的氮原子形成一個氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基環(huán)。
3.藥物，其特征在于其由按照權(quán)利要求1和2中任一項的化合物組成。
4.藥用組合物，其特征在于其含有按照權(quán)利要求1和2中任一項的化合物和一種賦形劑。
全文摘要
通式(Ⅰ)化合物,其中X為氫原子或鹵原子或甲基、甲氧基或苯甲氧基;Y為一個氫原子、1或2個鹵原子或一個甲基、羥基、甲氧基或硝基;R
文檔編號C07D237/00GK1265108SQ9880760
公開日2000年8月30日 申請日期1998年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月30日
發(fā)明者Y·埃范諾, L·杜波伊斯, M·塞夫林, F·馬格特, J·弗洛伊桑特, R·巴特施, C·吉勒 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司