專利名稱：用于制備2,6－二氯－5－氟尼克腈的方法和化合物3－氰基－2－羥基－5－氟吡啶－6 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有益的從3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮和/或其互變體和/或其鹽和/或其互變體開始制備制備2，6-二氯-5-氟尼克腈(nicotinonitrile)的方法，還涉及3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽和其互變體(下文稱為3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽)。
2，6-二氯-5-氟尼克腈是合成用于從所謂“氮雜”類似的喹諾酮類制備抗生素的重要單元的起始化合物(參考例如DE-OS 35 14076)。這種用途還要求用于中間產(chǎn)物的制備方法能夠以高純度、高產(chǎn)率和高經(jīng)濟效益生產(chǎn)中間產(chǎn)物。
已知一些用于2，6-二氯-5-氟尼克腈的制備方法。這樣，從2，6-二氯-5-氟-3-三氯甲基吡啶開始，通過與氯化銨和氧化銅在環(huán)丁砜中在180-190℃反應(yīng)，可制備2，6-二氯-5-氟尼克腈(參考例如WO 95 26 340)。但是，形成的大量鹽酸和大量固體需要處理，對于工業(yè)實施是一個極大的缺點。
還可以從2，6-二羥基-5-氟尼克腈通過與五氯化磷在磷酰氯中反應(yīng)獲得2，6-二氯-5-氟尼克腈(參考例如EP-A 333 020)。如果使在該文獻中還是未知的3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽在EP-A 333 020中所述的條件下反應(yīng)，僅以67％的產(chǎn)率獲得純度72.6％的所需產(chǎn)物(參考實施例2)。
重復(fù)EP-A 333 020所述的方法又表現(xiàn)出一個致命的缺點，即，基于被氯化的羥基官能團，如果使用2.25當量五氯化磷，除了所需的2，6-二氯-5-氟尼克腈以外，還形成了較大量的更高氯化程度的副產(chǎn)物。
使用的五氯化磷是固體，用量大，處理很困難而且在安全方面費用很高，這些也是嚴重的問題，由于五氯化磷的高殘留量和產(chǎn)生較大量的含磷廢水造成后處理所需的水解困難。
為了氯化類似的二羥基尼克腈，描述了只使用五氯化磷(參考例如Chem.Pharm.Bull. 35，2280-2285(1987))，由于上述原因在工業(yè)上有很大問題。為此目的，還描述了單獨使用磷酰氯作為溶劑和氯化劑(參考例如DE-OS 23 07 444)以及加入大量(163摩爾％)三乙基胺(參考例如Angew.Chem.92，390(1980))。
3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽單獨與磷酰氯(作為溶劑和氯化劑)反應(yīng)是不反應(yīng)的。即使在升高的溫度，磷酰氯的反應(yīng)性也不充分。在分離的產(chǎn)物中僅發(fā)現(xiàn)了痕量的2，6-二氯-5-氟尼克腈，而加入三乙基胺也不能導(dǎo)致明顯的反應(yīng)。在磷酰氯/三乙基胺/減量的五氯化磷(被氯化的每當量官能團1.15當量)體系中，再次觀察到了低產(chǎn)率和更高比例的不需要的副產(chǎn)物(參考實施例3)。
因此仍然需要一種制備2，6-二氯-5-氟尼克腈的方法，其可以在工業(yè)上容易地進行，以好的產(chǎn)率和純度得到產(chǎn)物，并且在經(jīng)濟上是有利的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了用于制備2，6-二氯-5-氟尼克腈的方法，其包括使3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮和/或其互變體和/或其鹽和/或其互變體與三氯化磷和氯氣在一種溶劑中在加入一種堿性催化劑條件下在30-300℃反應(yīng)，然后水解產(chǎn)物。
本發(fā)明的方法可通過舉例的方式用下列方程詳細描述
優(yōu)選在本發(fā)明的方法中使用3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮的一鈉鹽(參考式(I))和/或其互變體。
使用堿性催化劑使得在本發(fā)明的氯化中使用的氯化劑的量與例如根據(jù)EP-A 333 020用于氯化游離二羥基化合物所需的量相比顯著降低。另外，水解后高純度高產(chǎn)率地得到2，6-二氯-5-氟尼克腈，而根據(jù)EP-A 333 020提供的條件是不能獲得的。
可用于本發(fā)明的方法的堿性催化劑是例如有機堿，例如脂族或芳族胺和酰胺；還有無機堿，例如氮和磷的堿性化合物和其鹽。優(yōu)選的堿性催化劑是吡啶、被1-3個C1-C6烷基烷基化的吡啶、哌啶、被1-3個C1-C6烷基烷基化的哌啶、咪唑和吲哚、N-C1-C6烷基氨基吡啶、N-二C1-C6烷基化的苯胺；叔N-C1-C6烷基胺、尿素和尿素衍生物。特別優(yōu)選的堿性催化劑是三乙基胺、尿素和乙基哌啶。
在此一個特別的優(yōu)點是，基于被氯化的物質(zhì)，可以使用少量的催化劑，例如0.1-20摩爾％。該量優(yōu)選1-15摩爾％，特別優(yōu)選10-15摩爾％。以化學計算量加入三乙基胺根據(jù)本發(fā)明是不需要的，而這是根據(jù)上述Angew.Chem.的文獻從二羥基尼克腈制備二氯尼克腈時所需要的。
使用相對于氯氣過量的三氯化磷并進行反應(yīng)，從而使反應(yīng)混合物中總是存在至少少量過量的三氯化磷，這樣是有利的。例如使用的氯氣對三氯化磷的摩爾比可以是0.1∶1-0.99∶1。該比例優(yōu)選0.5∶1-0.99∶1，特別優(yōu)選0.9∶1-0.99∶1。
本發(fā)明方法的一個特別優(yōu)點是，基于被氯化的各官能團，只使用1-2當量的氯氣，而不是在類似EP-A 333 020的方法中使用2.25當量的五氯化磷?；诒宦然母鞴倌軋F，優(yōu)選使用1.5-2當量的氯氣。
可用于進行本發(fā)明方法的溶劑是例如磷酰氯和多種惰性有機溶劑，例如芳族或脂族烴類，它們也可被鹵化，諸如1，2，3，4-四氫化萘、石油英、石油醚、氯苯、二氯甲烷或氯仿；醚類，諸如乙醚、丁醚、甲丁醚或四氫呋喃；極性非質(zhì)子性溶劑，諸如環(huán)丁砜或N-甲基吡咯烷酮；或希望的它們的任何混合物。優(yōu)選的溶劑是磷酰氯、氯仿、甲丁醚、N-甲基吡咯烷酮和希望的它們的任何混合物。優(yōu)選地，磷酰氯是僅有的溶劑。
基于被氯化的物質(zhì)，使用的溶劑量為例如40-99％重量，優(yōu)選60-95％重量，特別是80-95％重量。
氯化優(yōu)選在20-200℃之間的溫度進行，特別優(yōu)選在70-120℃之間。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中，工藝過程如下所述其中首先在一個攪拌容器中的溶劑或溶劑混合物中引入將被氯化的物質(zhì)，加入催化劑和三氯化磷，然后將混合物加熱到希望的反應(yīng)溫度，隨后計量加入氯氣，最后將混合物在所述的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)的溫度保持一定時間。
計量加入氯氣的時間可以是例如1-10小時，后反應(yīng)的時間可以是例如1-20小時。
工藝過程也可如下所述其中在整個加熱到希望的反應(yīng)溫度的時期或在部分時期已經(jīng)計量加入了氯氣。
工藝過程還可如下所述其中將被氯化的物質(zhì)作為最后的組分或與催化劑一起計量加入。同時計量加入所有組分也可以。
當反應(yīng)結(jié)束時，溶劑可與形成的磷酰氯和過量的氯化試劑一起蒸出，如果合適可再次使用。
在隨后的水解中，例如蒸出溶劑、磷酰氯和過量的氯化試劑后的殘留物可如此使用。也可以先將殘留物溶解在溶劑中。為此使用不與水混溶或僅稍微混溶于水的溶劑，例如芳族或脂族烴類，它們可以被鹵化，諸如苯、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氫化萘、石油英、石油醚、氯苯、二氯甲烷或氯仿；和醚類，諸如乙醚、丁醚、甲丁醚或四氫呋喃；或希望的它們的任何混合物。殘留物優(yōu)選溶解于甲苯、二甲苯、石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲丁醚或其混合物，特別優(yōu)選使用單獨的溶劑二氯甲烷溶解殘留物。
水解通常用過量水進行。例如每體積份將被水解的物質(zhì)或其溶液可使用0.5-2體積水。水解期間的溫度可以是例如0-100℃。如果存在常壓下沸點低于100℃的溶劑，水解在例如0℃到該溶劑沸點(常壓下)之間的溫度進行。水解優(yōu)選在0-70℃范圍內(nèi)的溫度進行。有利的是，例如，在指出的溫度隨后再攪拌混合物1-2小時。如果在無溶劑的條件下進行水解，有利的是在水解后加入上述類型的溶劑。
可繼續(xù)直接加工的2，6-二氯-5-氟尼克腈可通過相分離得到。如果需要，可從溶液中高產(chǎn)率高純度地分離2，6-二氯-5-氟尼克腈，例如通過蒸發(fā)分離。
總之，本發(fā)明的方法有許多優(yōu)點。其以高純度和好的產(chǎn)率制備2，6-二氯-5-氟尼克腈，不使用固體氯化劑就可以完成，所需的氯化劑的量比根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法少，僅以催化劑量使用堿。另外，實際上沒有氯化程度更高的產(chǎn)物形成，以及產(chǎn)生的含磷廢水的量降低了。
在現(xiàn)有文獻中沒有描述過優(yōu)選作為起始物質(zhì)的3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽和其互變體。本發(fā)明因此也涉及它們。通過，例如，已知的3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮和/或其互變體與C1-C6烷基醇鹽、優(yōu)選堿金屬C1-6烷基醇鹽、特別優(yōu)選甲醇鈉在芳族溶劑、優(yōu)選甲苯，和C1-C6烷基醇、優(yōu)選甲醇的混合物中反應(yīng)，使用中強度酸，優(yōu)選乙酸沉淀出生成的鹽和/或其互變體，抽濾，干燥產(chǎn)物，可得到3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽和其互變體。
實施例每種情況下使用的3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮是主要包括該互變體的互變體混合物形式。實施例1首先將240g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽(參考實施例8)引入2400g磷酰氯中。然后加入15.8g三乙基胺并隨后加入648g三氯化磷，同時小心地進行加熱。混合物加熱到回流溫度(74℃，放出氯化氫)，然后在2小時期間通入312g氯氣，回流溫度緩慢提高到106℃，觀察到氯化氫大量放出。為使反應(yīng)完全，在通入氯氣后，混合物在回流下再加熱8小時。此后，在底部溫度約70℃蒸餾出2794g磷酰氯，壓力緩慢降低到120毫巴。冷卻混合物，將殘余物溶于二氯甲烷中。將形成的懸浮液緩慢加入水中，同時小心放熱，其間溫度升高到40℃(二氯甲烷的回流溫度)。然后繼續(xù)在40℃攪拌混合物1小時，使其冷卻，分出有機相，用新鮮的二氯甲烷萃取水相。合并二氯甲烷相，干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。在60℃真空中干燥剩下的殘余物。得到232.5g棕黃色固體2，6-二氯-5-氟尼克腈(純度94.7％，產(chǎn)率理論的85％)。實施例2(為了比較，重復(fù)EP-A 3 330 020)先將182g五氯化磷緩慢加入到300g磷酰氯中。然后加入30g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽?；旌衔锛訜岬交亓鳒囟?114℃，放出氯化氫)，在該溫度再攪拌20小時。此后，在真空中蒸餾出磷酰氯。冷卻殘留物，將殘余物溶于二氯甲烷中。將形成的懸浮液緩慢加入冰水中。相分離后，分出有機相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥和蒸發(fā)。在60℃真空中干燥剩下的殘余物。得到30.3g棕色固體，含有72.6％重量的2，6-二氯-5-氟尼克腈(產(chǎn)率理論的67％)，19.2％重量的含3個氯原子的尼克腈(GC/MS)，約8％重量的含4個、有時氯化程度更高的化合物。實施例3(為比較，與/不與三乙基胺一起使用磷酰氯，并且減少五氯化磷的量)先將30g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽緩慢加入到300g磷酰氯中，混合物加熱到回流溫度(106℃)，在該溫度攪拌2小時。直到此時，根本沒有觀察到氯化氫放出(負轉(zhuǎn)化對照)。
冷卻后，小心地加入2.0g三乙基胺(放熱)。將混合物再加熱到回流溫度(106℃)，在該溫度再攪拌2小時。直到此時，同樣根本沒有觀察到氯化氫放出(負轉(zhuǎn)化對照)。
然后在室溫加入81.2g五氯化磷，混合物在回流溫度(112℃)加熱20小時。在開始，觀察到氯化氫的適度釋放。隨后，在真空中蒸餾出磷酰氯。冷卻混合物，將殘余物溶于二氯甲烷中。將形成的懸浮液緩慢傾倒入冰水中。分出有機相，水相再用新鮮的二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。在60℃真空中干燥剩下的殘余物。得到27.0g棕色固體，含有83.1％重量的2，6-二氯-5-氟尼克腈(產(chǎn)率理論的60％)和約15％重量的其它未知化合物。還發(fā)現(xiàn)了痕量的未反應(yīng)物(0.02％重量)。實施例4類似于實施例1，使240g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽進行反應(yīng)，但是在室溫進行水解。
得到227.6g棕黃色固體2，6-二氯-5-氟尼克腈(純度84.7％，產(chǎn)率理論的74％)。實施例5類似于實施例1，使48g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽進行反應(yīng)，但是用1.9g尿素作為催化劑代替三乙基胺。
得到48g棕黃色固體2，6-二氯-5-氟尼克腈(純度88.5％，產(chǎn)率理論的81.5％)。實施例6類似于實施例1，使48g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽進行反應(yīng)，但是用3.5g乙基哌啶作為催化劑代替三乙基胺。
得到46g棕黃色固體2，6-二氯-5-氟尼克腈(純度92.2％，產(chǎn)率理論的81.5％)。實施例7類似于實施例1，使168g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽進行反應(yīng)，但是計量加入氯氣的同時進行加熱，在2小時期間從室溫上升到73℃。再經(jīng)4小時后，達到回流溫度，混合物在該溫度再攪拌6小時。
得到176.5g棕黃色固體2，6-二氯-5-氟尼克腈(純度93.9％，產(chǎn)率理論的90.9％)。實施例8(合成3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽)將溶于300ml甲苯的154.1g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮滴加到在250ml甲醇中的77g甲醇鈉中，同時在5℃冷卻。然后使反應(yīng)混合物溫熱至室溫，在該溫度再攪拌1小時。加入200g冰醋酸，然后加入200ml水，同時在5℃冷卻。抽濾出沉淀的固體，用少量冷的甲苯洗滌。干燥后，得到165.5g 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽(產(chǎn)率94％)。1H-NMR(D6-DMSO)δ[ppm]＝2.5(s，-OH，1H，部分交換的)，7.1(d，3JHF≌21Hz，Ar-H，1H)，13C-NMR(D6-DMSO)δ[ppm]＝67,8(d，3JCF≌7,3Hz，-CH(CN)-)，121,2(s，-CN)，125,8(d，2JCF≌18,4Hz，-CF＝CH-C(CN)H-)，137,9(d，1JCF≌218,8Hz，-CF＝)，157,8(d，2JCF≌25,7Hz，-O-C(＝N)-CF)，163,4(s，C＝O).元素分析 C H N計算值 40.9％ 1.15％ 15.9％實驗值 40.3％ 1.30％ 15.7％氟的原子吸收光譜計算值 F＝10.8％實驗值 F＝10.5％熔點 不均勻，分解顏色 棕色-米色無定型固體光譜學數(shù)據(jù)表明得到的互變體混合物主要含有3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽。
權(quán)利要求
1.一種制備2，6-二氯-5-氟尼克腈的方法，其中包括在一種溶劑中，在加入一種堿性催化劑條件下，在30-300℃，使3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮和/或其互變體和/或其鹽和/或其互變體與三氯化磷和氯氣反應(yīng)，然后水解產(chǎn)物。
2. 3-氰基-2-羥基-5-氟吡啶-6-酮一鈉鹽和其互變體。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中脂族或芳族胺或酰胺或氮或磷的堿性化合物或其鹽用作堿性催化劑。
4.按權(quán)利要求1和3的方法，其中基于將被氯化的物質(zhì)，催化劑的用量為0.1-20摩爾％。
5.按權(quán)利要求1、3和4的方法，其中使用的氯氣與三氯化磷的摩爾比為0.1∶1-0.99∶1。
6.按權(quán)利要求1-5的方法，其中基于將被氯化的各官能團，使用1-2當量的氯氣。
7.按權(quán)利要求1和3-6的方法，其中使用磷酰氯、芳族或脂族烴類、被鹵化的芳族或脂族烴類、醚類、極性非質(zhì)子性溶劑，或希望的它們的任何混合物作為溶劑。
8.按權(quán)利要求1和3-7的方法，其中氯化在20-200℃進行。
9.按權(quán)利要求1和3-8的方法，其中當反應(yīng)結(jié)束時，溶劑可與形成的磷酰氯和過量的氯化試劑一起蒸出，如果合適可在剩余的殘留物中加入溶劑，并用過量的水在0-100℃進行水解。
10.按權(quán)利要求1和3-9的方法，其中水解后，混合物隨后在0-100℃再攪拌1-2小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及2,6－二氯－5－氟尼克腈,通過在一種溶劑中,在加入一種堿性催化劑條件下,在30—300℃的溫度,使3－氰基－2－羥基－5－氟吡啶－6－酮和/或其互變體和/或其鹽和/或它們的互變體與三氯化磷和氯氣反應(yīng),然后水解產(chǎn)物,可有利地獲得。可使用的3－氰基－2－羥基－5－氟吡啶－6－酮∴鈉鹽化合物是新的化合物,通過3－氰基－2－羥基－5－氟吡啶－6－酮和/或其互變體與醇鹽反應(yīng),使用適度弱的酸沉淀,可容易地獲得。
文檔編號C07D213/84GK1259123SQ98805701
公開日2000年7月5日 申請日期1998年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月1日
發(fā)明者A·扎特勒, G·斯蒂芬, B·格里澤爾 申請人:拜爾公司