專利名稱：內(nèi)皮肽拮抗劑:n－[[2'－[[(4,5－二甲基－3－異噁唑基)氨基]磺?；鵠－4－(2－噁唑 ...的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用作內(nèi)皮肽(endothelin)拮抗劑的化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺和N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺及其鹽。
發(fā)明簡述內(nèi)皮肽拮抗劑尤其是能夠抑制內(nèi)皮肽與內(nèi)皮肽受體相結(jié)合的化合物，其在治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病，例如高血壓和充血性心力衰竭中十分有效。除了提高拮抗劑對抑制內(nèi)皮肽的能力外，本領(lǐng)域技術(shù)人員始終在試圖改進(jìn)這些化合物的與體內(nèi)綜合機能活動有關(guān)的參數(shù)。
本發(fā)明提供了能夠取得上述進(jìn)步的化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺和N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺及其鹽。除具有高效能之外，所述內(nèi)皮肽拮抗劑還具有極佳的口服生物利用度、持續(xù)作用時間以及全身性代謝前在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，所以特別適用于內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的治療。
發(fā)明詳述本發(fā)明所述化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺具有如下的結(jié)構(gòu)
本發(fā)明所述化合物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺具有如下結(jié)構(gòu)
本發(fā)明也包括N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺和N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺的任意一種和所有的鹽，特別是其與有機酸和無機酸所成的鹽。盡管其他的鹽在譬如所述化合物的分離和純化中也適用，但優(yōu)選采用可藥用(即無毒、生理可接受的)鹽。
本發(fā)明優(yōu)選堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；和，與有機堿類化合物(例如有機胺)形成的鹽，例如與二環(huán)己胺、叔丁基胺、芐星、N-甲基-D-葡糖酰胺和hydrabamine所成的鹽；以及，與氨基酸形成的鹽，氨基酸可例如是精氨酸、賴氨酸等。
本發(fā)明所述的鹽可以通過，例如，在介質(zhì)(例如可使鹽沉淀的介質(zhì)或隨后可凍干的含水介質(zhì))內(nèi)將N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺或N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺與所需的離子(例如采用等量的堿)反應(yīng)。
本發(fā)明上述具有優(yōu)異全身性代謝前的胃腸道內(nèi)穩(wěn)定性的化合物含有3-異噁唑基。由于該基團(tuán)可以賦予全身性代謝前在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，所以本發(fā)明也提供下列通式所示的新化合物，這些化合物可用作內(nèi)皮肽拮抗劑并且具有優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性Z*-SO2-NH-(3-異噁唑基)其中Z*是一個有機基團(tuán)，例如未取代的或取代的萘基、苯基、聯(lián)苯基或雜環(huán)(例如硫苯基)，同時，其中的“3-異噁唑基”是通過其3位與基團(tuán)-NH-相連的未取代的或取代的異噁唑基。優(yōu)選的“3-異噁唑基”是未取代的或由烷基(尤其是含有1-12個碳原子的飽和碳鏈，如甲基)和/或鹵素(例如氟、氯、碘和溴)取代的3-異噁唑。在下列文獻(xiàn)中描述了多種內(nèi)皮肽拮抗劑，這些文獻(xiàn)的全文而不僅是其中所公開的有關(guān)具體化合物均在此引入作為參考美國專利5,378,715；美國專利5,514,696；美國專利5,420,123；美國專利申請流水號114,251(提交于1993.8.30)；美國專利申請流水號08/728,238(提交于1996.10.8)；歐洲專利申請702,012；美國專利申請流水號08/754,715(提交于1996.11.21)；美國專利申請流水號08/692,869(提交于1996.7.25)；美國專利申請流水號60/011,974(提交于1996.2.20)；美國專利申請流水號60/013,491)(提交于1996.3.12)；美國專利申請流水號60/015,072(提交于1996.4.9)；國際專利申請94/27929；美國專利5,464,853；美國專利5,514,691；EP 601386；EP 633259；US 5,292,740；EP510526；EP 526708；EP 658548；US 5,541,186；WO 96/19459；WO96/19455；EP 713875；WO 96/20177；EP 733626；JP 8059635；EP682016；GB 2295616；WO 95/26957；美國專利5,571,821；EP 743307；和WO96/31492；；公開的化合物例如是(在此引入作為參考)波生坦(Ro 47-0203，Clozel，M.，等人，“一種新的口服有效的活性壬肽內(nèi)皮肽受體拮抗劑-玻生坦的藥理學(xué)特性”，藥理學(xué)和試驗治療學(xué)雜志，第270(1)卷，228-235(1994))；和TBC-11251，即
(有關(guān)內(nèi)皮肽抑制劑的IBC國際會議，克羅拉多，CA(1996.2)和第211屆美國化學(xué)會國內(nèi)會議，New Orleans，LA(1996.3))。這些化合物含有磺?；?SO2-NH-，其中有機基團(tuán)通過磺?；c分子的其它部分相連。在本發(fā)明上述通式Z*-SO2-NH-(3-異噁唑基)中優(yōu)選的Z*基團(tuán)是那些在上述文獻(xiàn)中描述的通過磺?；B接化合物的有機基團(tuán)。除了提供這種代謝穩(wěn)定的化合物外，本發(fā)明還提供這些化合物的應(yīng)用方法，其中這些化合物適合在內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的治療中給藥。
本發(fā)明所述化合物是ET-1、ET-2和/或ET-3拮抗劑，并在治療與高水平ET有關(guān)(例如透析、外傷和手術(shù))的以及所有內(nèi)皮肽依賴型疾病的情況中均有效。所以這些化合物適合作為抗高血壓藥。通過合有一種本發(fā)明所述化合物的組合物的給藥，患高血壓的哺乳動物(例如人)宿主的血壓可以得到降低。所述化合物也適用于妊娠誘發(fā)型高血壓和昏迷(驚厥前期和驚厥)、急性門靜脈高血壓以及由紅細(xì)胞生成素治療所繼發(fā)的高血壓。
本發(fā)明所述化合物在腎臟、腎小球和腎小球膜細(xì)胞功能相關(guān)性疾病的治療中也有效，包括急性和慢性腎衰竭、腎小球損傷、高齡或透析繼發(fā)性腎損害、腎硬化(尤其是高血壓繼發(fā)性腎硬化)、腎中毒(包括與顯影劑和造影劑以及環(huán)孢菌素有關(guān)的腎中毒)、腎臟局部缺血、原發(fā)型膀胱輸尿管回流、腎小球硬化癥等等。本發(fā)明所述化合物同樣適合治療旁分泌和內(nèi)分泌功能性疾病。
本發(fā)明所述化合物也適合治療內(nèi)毒素血癥或內(nèi)毒素休克以及出血性休克。
本發(fā)明化合物在低氧癥和局部缺血癥中也有效，它們可作為治療例如心臟、腎臟和腦部局部缺血和再灌注(例如出現(xiàn)在心肺分流術(shù)后)的抗局部缺血藥。
此外，本發(fā)明的化合物還適合用作抗心律失常藥；抗絞痛藥；抗纖性顫動藥；抗氣哮喘藥；抗動脈粥樣硬化和動脈硬化藥；用作心肺分流術(shù)麻醉液的添加劑；溶血栓療法添加劑；和抗腹瀉藥。本發(fā)明所述化合物也適用于心肌梗塞的治療；外周血管疾病(例如雷諾氏病和高安氏病)的治療；心臟肥大(例如心肌肥大癥)的治療；成人和新生兒的原發(fā)型肺高血壓(例如從原性、栓塞性)以及由心衰、放射和化療損傷或其他創(chuàng)傷繼發(fā)的肺部高血壓的治療；中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病(例如休克、偏頭痛和蛛網(wǎng)膜下出血)的治療；中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為疾病的治療；胃腸道疾病(例如潰瘍性結(jié)膜炎、節(jié)段性回腸炎、胃粘膜損害、潰瘍和局部缺血性腸炎)的治療；膽囊或膽管型疾病(例如膽管炎)的治療；胰腺炎的治療；調(diào)節(jié)細(xì)胞生長；良性前列腺肥大的治療；血管成形術(shù)后或移植術(shù)后的再狹窄；包括抑制纖維變性在內(nèi)的對充血性心衰的治療；抑制心室的擴張、變形和機能障礙；和治療肝中毒和突發(fā)性死亡。本發(fā)明所述化合物可用于治療包括該病疼痛危象開始和/或進(jìn)化的鐮狀紅細(xì)胞?。划a(chǎn)生ET的腫瘤的有害后果(例如血管外皮細(xì)胞瘤所致的高血壓)；早期和晚期肝臟疾病和損傷，其中包括協(xié)同并發(fā)癥(例如肝中毒、纖維變性和肝硬變)；尿道和或膀胱痙攣癥；肝腎綜合征；包含結(jié)節(jié)性脈管炎在內(nèi)的免疫學(xué)疾病，例如狼瘡、全身硬化、混合型冷沉球蛋白血癥；和與腎機能障礙和肝中毒有關(guān)的纖維變性。本發(fā)明的化合物在下列疾病的治療中也有效代謝和神經(jīng)性疾?。话┌Y；胰島素依賴型和非胰島素依賴型糖尿??；神經(jīng)?。灰暰W(wǎng)膜?。荒阁w呼吸窘迫綜合征；痛經(jīng)；癲癇；出血性和局部缺血性休克；骨變形；牛皮癬；和慢性炎癥，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肉樣瘤病和濕疹性皮炎(所有類型的皮炎)。
可以和本發(fā)明所述化合物聯(lián)合配制的有內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑，例如磷酰美沙酮(phosphoramidon)；血栓烷受體拮抗劑；鉀通道開啟劑；凝血酶抑制劑(例如水蛭素及類似物)；生長因子抑制劑，例如PDGF活性調(diào)節(jié)劑；血小板活化因子(PAF)拮抗劑；血管緊張素II(AII)受體拮抗劑；腎素抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、西那普利、阿拉普利、依那普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利以及這些化合物的鹽；中性肽鏈內(nèi)斷酶(NEP)抑制劑；NEP-ACE雙重抑制劑；HMGCoA還原酶抑制劑，例如普伐他汀和洛伐他汀；角鯊烯合成酶抑制劑；膽汁酸螯合劑，例如消膽胺；鈣通道阻斷劑；鉀通道激活劑；β-腎上腺素能劑；抗心律失常藥；利尿劑類化合物，例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪或芐硫噻嗪以及依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、氟塞米、musolimine、布美他尼、氯苯喋啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯以及這些化合物的鹽；強心甙，例如地高辛；和溶血栓劑，例如組織纖溶酶原激活物(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和甲氧苯甲?；w溶酶原鏈激酶激活物復(fù)合物(APSAC)。若配制成固定劑量，這種結(jié)合產(chǎn)物優(yōu)選采用如下所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及許可劑量范圍內(nèi)的其它藥理學(xué)活性試劑。本發(fā)明化合物還可以與抗真菌藥和免疫抑制劑(例如兩性霉素B、環(huán)孢菌素類等)共同配制或聯(lián)合，用于抵抗腎小秋攣縮以及此類化合物繼發(fā)的腎毒性。在血液透析中也可以聯(lián)合使用本發(fā)明所述化合物。
本發(fā)明化合物可以通過任何適當(dāng)?shù)姆绞?例如口服或非腸道)以有效量對不同種類的患有上述疾病的哺乳動物(例如人)給藥，給藥可每天1次或均分為2至4次，所述有效量例如是在約0.1-約100mg/kg，優(yōu)選約0.2-約50mg/kg，更優(yōu)選約0.5-約25mg/kg(或約1-約2500mg，優(yōu)選約5-約2000mg)。
所述活性物質(zhì)可以以組合物形式應(yīng)用，例如片劑、膠囊、溶液或懸浮液，每單位劑量中含有例如約5-約500mg的本發(fā)明化合物或其混合物；也可以以適合創(chuàng)傷愈合的局部形式應(yīng)用(例如含有0.01-5％(重量)的本發(fā)明化合物，每天治療1-5次)。本發(fā)明化合物可以以常規(guī)方式與生理可接受賦形劑或載體、輔料、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑等物質(zhì)相化合，或與可藥用的局部用載體例如Plastibase(與聚乙烯膠凝的礦物油)復(fù)合。
本發(fā)明化合物也可以通過局部給藥來治療外周血管疾病，并且可以配制為霜劑或軟膏。
可以將本發(fā)明化合物配制為組合物，例如非腸道給藥用的滅菌溶液或混懸液。例如，將約0.1-500mg的本發(fā)明化合物與生理可接受輔料、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等復(fù)合在滿足藥學(xué)實踐要求的單位劑型中。活性物質(zhì)在這些組合物或制劑中的含量優(yōu)選是介于能夠獲得適當(dāng)劑量的用量范圍內(nèi)。
所以，本發(fā)明提供含有本發(fā)明所述新化合物的藥物組合物和新的使用方法。本發(fā)明尤其涉及了在哺乳動物中治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的方法，其中包括給予哺乳動物以治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明也特別涉及用于治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的藥用組合物，所述組合物含有有效量的本發(fā)明化合物和生理可接受的賦形劑或載體。一種本發(fā)明化合物可以以譬如上述的方法或藥物組合物單獨使用，或者與一種或多種其它本發(fā)明所述化合物和/或至少一種其他的活性劑聯(lián)合使用，所述的其他活性劑可例如是血管緊張素II(AII)受體拮抗劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內(nèi)斷酶(NEP)-ACE雙重抑制劑、利尿劑、強心甙或上文所述的其它活性劑。
在本發(fā)明所述方法中，所述的其他活性劑可以在本發(fā)明化合物給藥之前、同時或之后施用。在本發(fā)明所述藥物組合物中，該其他活性劑可以與本發(fā)明化合物共同配制，或按照本發(fā)明所述的方法分別給藥。
特別優(yōu)選的方法和組合物是那些用于治療高血壓，尤其是低腎素高血壓(例如美國專利申請流水號60/035,825，由J.E.Bird提交于1997.1.30，題目為“通過內(nèi)皮肽拮抗劑給藥對低腎素高血壓進(jìn)行預(yù)防或治療的方法”(Attorney Docket No.HA700*)，在此全文引入作為參考)，或肺部高血壓，尤其是原發(fā)型肺部高血壓；良性前列腺肥大；偏頭痛；腎、腎小球或腎小球膜細(xì)胞疾??；內(nèi)毒血癥；局部缺血；動脈粥樣硬化；再狹窄；蛛網(wǎng)膜下出血；和充血性心力衰竭的方法和組合物。
可以按照，例如，在歐洲專利申請702,012或提交于1996年11月21日的美國專利申請08/754,715(Attorney Docket No.HA662e)中公開的方法或本申請實施例所述的方法來制備N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺和N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺及其鹽，上述文獻(xiàn)的全文在此引入作為參考。
本發(fā)明現(xiàn)將通過下列實施例進(jìn)一步地加以說明，這些實施例是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。這些實施例只是說明而不是限定本發(fā)明。
實施例1N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺的制備A.4，5-二甲基-3-異噁唑胺鹽酸鹽向置于燒瓶內(nèi)的(4，5-二甲基-異噁唑基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(25.0g，117.79mmol，按照Konoike，T.等人在Tet.Lett.，37，3339-3342(1996)公開的方法制得)中加入100ml 4N HCl的二氧六環(huán)溶液。將混合物在室溫下攪拌5小時并濃縮，得到本步反應(yīng)的標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物為固體，并且不需純化就可用于下步反應(yīng)。
B.2-溴-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺在10分鐘內(nèi)于0℃下分次將溴代苯磺酰氯(28.59g，111.90mmol)加入到A步的全部固體物和4-二甲基胺吡啶(1.44g，11.78mmol)在79ml吡啶內(nèi)的混合物中。將混合物在40℃下攪拌6.5小時并濃縮。將殘余物溶于300ml甲醇(“MeOH”)中，加入1000ml碳酸氫鈉水溶液，在真空下濃縮該混合物以除去大部分甲醇。濾出固體，用6N鹽酸在0℃下將含水濾液酸化至pH 1，用乙酸乙酯(“EtOAc”，2×400ml)提取。提取液用100ml1N鹽酸、100ml水和100ml鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到本步反應(yīng)的產(chǎn)物(34.32g，純度～95％，兩步的收率為84％)。Rf＝0.57，硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1。
C.2-溴-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺在0℃下，將氫化鈉(60％，在礦物油內(nèi)，4.93g，123.34mmol)分次加入到于343ml二甲基甲酰胺(“DMF”)內(nèi)的B步標(biāo)題產(chǎn)物(32.60g，102.78mmol)中。在室溫下攪拌30分鐘后，在冰鹽浴(-15℃)中冷卻該混合物并在20分鐘內(nèi)滴加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(16.00g，128.48mmol)。攪拌下，該反應(yīng)在冰鹽浴內(nèi)進(jìn)行20分鐘并進(jìn)而在室溫下進(jìn)行1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入1400ml 1∶1己烷/乙酸乙酯。分離出有機層并用2×800ml水、400ml鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用2.5∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到本步反應(yīng)的標(biāo)題產(chǎn)物(32.12g，75％)，該產(chǎn)物為油狀物。D.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺在-95℃下，將正丁基鋰(“n-BuLi”，2M的戊烷溶液，29.07ml，58.14mmol)加入到于264ml四氫呋喃(“THF”)內(nèi)的C步標(biāo)題產(chǎn)物(22.16g，52，85mmol)中。將混合物在-95℃下攪拌10分鐘，加入三甲基硼酸鹽(trimethylborate，6.59g，63.42mmol)并在-78℃下攪拌15分鐘。移去冷卻浴并在室溫下攪拌0.5小時。隨后將混合物冷卻至0℃并向其中滴加100ml3N鹽酸。攪拌30分鐘后，混合物用二氯甲烷(300ml，100ml)提取。將合并的有機提取液用30ml鹽水洗滌、干燥并濃縮，得到2-二羥硼基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺，該產(chǎn)物為樹膠狀。
向處于264ml甲苯和132ml 95％乙醇(“EtOH”)內(nèi)的2-二羥硼基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺和2-溴-5-(2-噁唑基)苯甲醛(13.32g，58.14mmol，按照歐洲專利申請702,012中實施例21所述的方法制得)中加入106ml 2M碳酸鈉水溶液和四(三苯基膦)鈀(0)(6.11g，5.29mmol)，將反應(yīng)混合物在氬氣和85℃下加熱4小時，冷卻并用250ml乙酸乙酯稀釋。分離出有機層并用100ml水和50ml鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到本步反應(yīng)的標(biāo)題產(chǎn)物(16.95g，兩步的收率為62.7％)，該產(chǎn)物為無色樹膠。1H NMR(CDCl3)δ1.89(s，3H)，2.28(s，3H)，3.28(s，3H)，3.43(m，2H)，3.60-3.76(m，2H)，4.40-4.59(m，2H)，7.28-8.68(m，9H)，9.76(s，1H)。E.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺將414ml 6N鹽酸加入到處于414ml 95％乙醇內(nèi)的D步驟標(biāo)題產(chǎn)物(16.95g，33.14mmol)中。將該混合物回流55分鐘并傾入800g冰中。放置2小時后，過濾收集白色沉淀，得到本步反應(yīng)的標(biāo)題產(chǎn)物(13.17g，收率92％)。Rf(硅膠)＝0.31(含有5％甲醇的二氯甲烷)。F.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(甲基氨基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺向處于305ml二氯甲烷內(nèi)的E步標(biāo)題產(chǎn)物(12.91g，30.48mmol)和3A分子篩中依次加入乙酸(“AcOH”，4.58g，76.20mmol)和甲胺(8.03M，在乙醇中，13.29ml，106.68mmol)。將混合物攪拌15分鐘并加入三乙酰氧基氫硼化鈉(19.38g，91.44mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，用700ml二氯甲烷和100ml甲醇稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。濾液用150ml水洗滌，干燥并濃縮。在殘余物用乙醚研制(50ml，30ml，30ml)。用二氯甲烷-庚烷共沸蒸發(fā)數(shù)次，得到本步反應(yīng)的標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物為灰色固體，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化就可用于下步反應(yīng)。1H NMR(CDCl3/CD3OD 3∶1)δ1.83(s，3H)，2.13(s，3H)，2.71(s，3H)，3.87-4.27(m，2H)，7.11-8.09(m，9H)。G.N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺向0℃的處于300ml二氯甲烷中的F步標(biāo)題化合物中加入三乙胺(6.17g，60.96mmol)并攪拌5分鐘。在10分鐘內(nèi)向該混合物中滴加叔丁基乙酰氯(3.98g，29,57mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘并在室溫下攪拌1小時。加100ml 10％NaHSO4水溶液。用100ml二氯甲烷提取水層。合并的有機提取液用100ml水、50ml鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用60∶40∶1己烷/乙酸乙酯/乙酸洗脫，得到本實施例的標(biāo)題產(chǎn)物(13.10g，兩步的收率為80％)，該產(chǎn)物為白色固體。熔點＝120-128℃(無定形)。
本發(fā)明還提供制備本實施例第D、E和F步的標(biāo)題產(chǎn)物的新中間體。我們發(fā)現(xiàn)，步驟E和F的標(biāo)題產(chǎn)物本身也是用作治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的內(nèi)皮肽拮抗劑。
實施例2N-[[2’-[[(4，5-二-甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺在體內(nèi)的功能活性下列方法將證實本標(biāo)題化合物在體內(nèi)的優(yōu)異的功能活性(包括生物利用度、效能和作用時間，以及代謝穩(wěn)定性)。
(A)生物利用度給禁食雄性大鼠(n＝3)靜脈內(nèi)(10μmol/kg，10分鐘滴注)或利用管飼法口服施用(20μmol/kg)單劑量的本標(biāo)題化合物。靜脈內(nèi)給藥采用丙二醇作為賦形劑，口服給藥所用的賦形劑為PEG-400。給藥后，隨時間測定本標(biāo)題化合物的平均血漿濃度，計算出曲線AUC∞(μM×小時)下的面積，靜脈內(nèi)給藥和口服給藥的結(jié)果分別為31.3±2.9和72.8±17.3。由于靜脈內(nèi)給藥和口服給藥的劑量-標(biāo)準(zhǔn)化AUC∞值無顯著性差異，可認(rèn)為本標(biāo)題化合物的生物利用度接近100％。
(B)升壓試驗
(i)將大量ET-1靜脈內(nèi)注射到清醒的血壓正常的大鼠內(nèi)，以使平均動脈血壓暫時升高，ETA受體拮抗劑可減弱這種血壓升高。
在將一定量本標(biāo)題化合物(0.01μmol/kg(n＝10)，0.03μmol/kg(n＝10)，和0.1μmol/kg(n＝3))靜脈內(nèi)注射給藥之前和5分鐘后，給Sprague-Dawley大鼠快速濃注大量人ET-1(1nmol/kg，靜脈內(nèi)；賦形劑含有1％吐溫80的5％碳酸氫鈉溶液)。比較峰升壓反應(yīng)以判斷本標(biāo)題化合物引起的抑制作用的用量。標(biāo)題化合物對大量ET-1所致升壓反應(yīng)產(chǎn)生50％的抑制作用(ED50)所需的劑量為0.03μmol/kg。
(ii)采用類似試驗方式口服給藥標(biāo)題化合物，以便證實其作用持續(xù)時間及效力。在將3μmol/kg本標(biāo)題化合物給藥之前及給藥15、105和195分鐘之后，給Sprague-Dawley大鼠(n＝3)濃注大量人的ET-1(1nmol/kg，靜脈內(nèi)給藥；賦形劑含有1％吐溫80的5％碳酸氫鈉溶液)。比較峰升加壓反應(yīng)以判斷標(biāo)題化合物在這些時間間隔內(nèi)產(chǎn)生的抑制作用的用量。所得結(jié)果如表1所示，下列結(jié)果證實標(biāo)題化合物的效力和作用時間很長。
表1
(C)在胃腸道內(nèi)全身代謝前的穩(wěn)定性體外試驗將大鼠盲腸內(nèi)容物迅速置于冷的脫氣磷酸鉀緩沖液(50mM，pH7.4，至少吹入30分鐘的氮氣以達(dá)到凈化)中。各培養(yǎng)物中含有約0.1g盲腸內(nèi)容物/ml。將標(biāo)題化合物加入到作為碳酸氫鹽緩沖溶液的培養(yǎng)物中。用200μM的本標(biāo)題化合物培養(yǎng)并與乙腈1∶1的混合，分析前進(jìn)行離心。用HPLC-UV和LC-MS在YMC-ODS AQ柱(4.6×150mm，3μ)上進(jìn)行分析，用醋酸銨/乙腈梯度洗脫并在270nm下檢測。在以大鼠盲腸勻漿一起培養(yǎng)1小時后為100％，本標(biāo)題化合物仍保持不變的百分比(即無法觀測到代謝產(chǎn)物)。體內(nèi)試驗令膽管插套管的大鼠禁食過夜。利用管飼法將本標(biāo)題混合物以5％的碳酸氫鈉溶液(約8mg/ml，29mg/kg)口服給藥。在3倍體積的水中得到胃腸道勻漿并加入等體積的乙腈。采用LC-MS/MS定性并用LC-UV在YMC-ODS AQ柱(4.6×150mm，3μ)上定量分析本標(biāo)題化合物，用乙酸銨/乙腈梯度洗脫并在270nm下檢測?？诜o藥9小時后在胃腸道內(nèi)仍保持完整的本標(biāo)題化合物的百分比為100％(即未測出代謝產(chǎn)物)。
實施例3N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺的制備A.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-(羥甲基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺室溫下，向溶于10mL甲醇中的實施例1步驟D的標(biāo)題產(chǎn)物(0.37g，0.76mmol)的溶液中加入硼氫化鈉(0.035g，0.93mmol)并將混合物攪拌2小時。隨后將澄清的溶液濃縮至5mL，用100ml水稀釋，用3×100ml乙酸乙酯提取該水溶液。進(jìn)而將合并的有機提取液用水洗滌1次并干燥并蒸發(fā)，得到0.36g(95％)本步驟標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物為無色樹膠。Rf(硅膠)＝0.32(含有5％甲醇的二氯甲烷)。B.2’-(溴甲基)-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺在5℃下，將三苯基膦(0.283g，1.08mmol)和四溴化碳(0.358g，1.08mmol)加入到溶于5mlDMF內(nèi)的A步標(biāo)題產(chǎn)物(0.37g，0.72mmol)的溶液中，并且將混合物攪拌5小時。隨后將該溶液用100ml水稀釋并用3×100ml乙酸乙酯提取該水溶液。合并有機提取液，水洗一次，干燥并蒸發(fā)。所得殘余物在20g硅膠上層析，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到0.285g(69％)本步的標(biāo)題產(chǎn)物。Rf(硅膠)＝0.34(含有5％甲醇的二氯甲烷)。
C.3，3-二甲基-2-吡咯烷酮在裝有3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯·氫氯化物(0.5g，2.34mmol，按照化學(xué)研究雜志(摘要)，414-415(1993))的燒瓶內(nèi)加入1N鹽酸的醚(15ml)溶液并將混合物攪拌過夜。隨后蒸發(fā)該溶液并將殘余物真空干燥，得到0.26g(98％)本步反應(yīng)的標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物為淺黃色樹膠并且靜置后固化。D.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺向溶于3ml DMF中的C步標(biāo)題產(chǎn)物(0.055g，0.49mmol)的溶液中加入氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液，0.019g，0.49mmol)并將混合物在室溫和氬氣氛下攪拌5分鐘。加入B步驟的標(biāo)題產(chǎn)物(0.14g，0.24mmol)，在室溫下將混合物攪拌過夜。在另一個燒瓶內(nèi)，將另外0.0275(0.25mmol)C步的標(biāo)題產(chǎn)物和0.01g(0.25mmol)氫化鈉在1mlDMF中攪拌10分鐘，并且進(jìn)而將混合物加入到上述溶液中，將反應(yīng)混合物再攪拌3小時。隨后將混合物加入到100ml水中，用3×50ml乙酸乙酯提取該溶液。合并的有機提取液用水洗滌并干燥并蒸發(fā)，得到0.16g(100％)本步驟的標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物為無色樹膠。Rf(硅膠)＝0.24(含有5％甲醇的二氯甲烷)。E.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺的制備將氯化三甲基硅烷(0.157g，1.45mmol)和碘化鈉(0.15g，1.45mmol)加入到溶于2ml乙腈內(nèi)的D步標(biāo)題產(chǎn)物(0.157g，0.25mmol)的溶液中，并且將混合物在室溫下攪拌1小時。加入另外部分的氯化三甲基硅烷(0.078g，0.726mmol)和碘化鈉(0.075g，0.726mmol)。再攪拌混合物1小時。用20ml 1％硫代硫酸鈉水溶液稀釋該混合物并用3×12ml乙酸乙酯提取。隨后將合并的有機提取液用水洗滌1次并干燥并蒸發(fā)。殘余物通過反相制備HPLC在30×500mmODS 10柱上純化，用70％溶劑B(90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸(“TFA”))和30％溶劑A(10％甲醇，90％水，0.1％ TFA)洗脫。收集適當(dāng)?shù)酿s分，用碳酸氫鈉水溶液中和至pH 7，并且濃縮至10ml。進(jìn)而以硫酸氫鈉水溶液將該溶液酸化至pH 4，濾出白色固體并干燥，得到0.036g(28％)本實施例的標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物為白色固體，熔點110-117℃(無定型)。
本發(fā)明同時也提供了制備作為本實施例步驟A、B和D的標(biāo)題產(chǎn)物的新中間體。
實施例4N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺的另一種制備方法A.4-[[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]氨基]-2，2-二甲基丁酸向處于47ml二氯甲烷中的實施例1步驟E的標(biāo)題產(chǎn)物(2.00g，4.72mmol)、3-羧基-3-甲基丁基氯化銨(1.58g，9.45mmol，按照化學(xué)研究雜志，414-415(1993)所述方法制得)和3A分子篩中加入乙酸(0.85g，14.17mmol)，隨后加入乙酸鈉(0.775g，9.45mmol)。將混合物攪拌10分鐘并加入三乙酸基硼氫化鈉(3.00g，14.17mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時40分鐘，用100ml二氯甲烷稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。濾液用2×30ml水、30ml鹽水洗滌，干燥并濃縮得到含有標(biāo)題產(chǎn)物的殘余物。Rf(硅膠)＝0.06(二氯甲烷∶甲醇10∶1)。B.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺將步驟A所得的全部殘余物溶于50ml二氯甲烷中并加入1，3-二異丙基碳二亞胺(775mg，6.14mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時并用50ml二氯甲烷稀釋，用30ml水和30ml鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物在硅膠上層析，用50∶50∶1的己烷/乙酸乙酯/乙酸洗脫，得到本實施例的標(biāo)題產(chǎn)物(1.47g，兩步的收率為60％)，該產(chǎn)物為白色固體，熔點206-208℃(乙醇/水)。
本發(fā)明還提供制備本實施例步驟A的標(biāo)題產(chǎn)物的新中間體。我們發(fā)現(xiàn)，該中間體本身也是用于治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的內(nèi)皮肽拮抗劑。
實施例5N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺在體內(nèi)的功能活性以下將證實本標(biāo)題化合物在體內(nèi)的優(yōu)異的功能活性(包括生物利用度、效力和作用時間，以及代謝穩(wěn)定性)。
(A)生物利用度利用實施例2(A)所述方法，測得本標(biāo)題化合物的口服生物利用度約為78％。
(B)升壓試驗利用實施例2(B)(i)所述方法，標(biāo)題化合物對大量ET-1所致升壓反應(yīng)產(chǎn)生50％抑制作用(ED50)所需的劑量約為0.01μ mol/kg。
表2中所列結(jié)果證實本標(biāo)題化合物的效力和可長時間的作用，這些結(jié)果是利用實施例2(B)(ii)所述方法測定的。
表1
(C)在胃腸道內(nèi)的全身代謝前穩(wěn)定性采用實施例2(C)所述方法獲得以下本標(biāo)題化合物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。體外試驗在與大鼠盲腸勻漿一起培養(yǎng)1小時后，本標(biāo)題化合物仍保持完整的百分比為100％。體內(nèi)試驗口服給藥9小時后在胃腸道內(nèi)仍保持完整的本標(biāo)題化合物的百分比為100％。
權(quán)利要求
1.化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺或其鹽。
2.權(quán)利要求1所述的化合物為N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1所述的化合物為N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺。
4.權(quán)利要求1所述的化合物為該化合物的可藥用鹽，其中所述鹽為鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，或者是與堿性有機胺形成的鹽。
5.一種在哺乳動物體內(nèi)的內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的治療方法，該方法包括給所述哺乳動物施用治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
6.一種治療高血壓的方法，該方法包括施用治療高血壓有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
7.一種肺部高血壓的治療方法，其中包括施用治療肺部高血壓有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
8.一種原發(fā)型肺部高血壓的治療方法，該方法包括施用治療原發(fā)型肺部高血壓有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
9.一種良性前列腺肥大的治療方法，該方法包括施用治療良性前列腺肥大有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
10.一種偏頭痛的治療方法，該方法包括施用治療偏頭痛有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
11.一種治療腎、腎小球或腎小球膜細(xì)胞疾病的方法，該方法包括施用治療腎、腎小球或腎小球膜細(xì)胞疾病有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
12.一種治療內(nèi)毒素血癥的方法，該方法包括施用治療內(nèi)毒素血癥有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
13.一種局部缺血癥的治療方法，該方法包括施用治療局部缺血有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
14.一種動脈粥樣硬化的治療方法，該方法包括施用治療動脈粥樣硬化有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
15.一種再狹窄的治療方法，該方法包括施用治療再狹窄有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
16.一種蛛網(wǎng)膜下出血的治療方法，該方法包括施用治療蛛網(wǎng)膜下出血有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
17.一種充血性心力衰竭的治療方法，該方法包括施用治療充血性心力衰竭有效量的權(quán)利要求2所述的化合物。
18.權(quán)利要求5所述的方法，其中在至少一種血管緊張素II(AII)受體拮抗劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內(nèi)斷酶(NEP)-ACE雙重抑制劑、利尿劑或強心甙給藥之前、給藥的同時或給藥之后施用權(quán)利要求2所述的化合物。
19.用于治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的藥物組合物，該組合物含有有效量的權(quán)利要求2所述的化合物和生理可接受的賦形劑或載體。
20.權(quán)利要求19所述的藥物組合物，該組合物還含有至少一種血管緊張素II(AII)受體拮抗劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內(nèi)斷酶(NEP)-ACE雙重抑制劑、利尿劑或強心甙。
21.化合物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺。
22.化合物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺。
23.化合物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(甲基氨基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺。
24.化合物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺或其鹽。
25.權(quán)利要求24所述的化合物，所述化合物為N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺或其可藥用鹽。
26.權(quán)利要求24所述的化合物，所述化合物為N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺。
27..權(quán)利要求24所述的化合物為該化合物的可藥用鹽，其中所述鹽為鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，或者是與堿性有機胺形成的鹽。
28.一種內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的治療方法，該方法包括給所述哺乳動物施用治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
29.一種高血壓的治療方法，該方法包括施用治療高血壓有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
30.一種肺部高血壓的治療方法，其中包括施用治療肺部高血壓有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
31.一種原發(fā)型肺部高血壓的治療方法，該方法包括施用治療原發(fā)型肺部高血壓有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
32.一種良性前列腺肥大的治療方法，該方法包括施用治療良性前列腺肥大有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
33.一種偏頭痛的治療方法，該方法包括施用治療偏頭痛有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
34.一種治療腎、腎小球或腎小球膜細(xì)胞疾病的方法，該方法包括施用治療腎、腎小球或腎小球膜細(xì)胞疾病有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
35.一種治療內(nèi)毒素血癥的方法，該方法包括施用治療內(nèi)毒素血癥有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
36.一種局部缺血癥的治療方法，該方法包括施用治療局部缺血有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
37.一種動脈粥樣硬化的治療方法，該方法包括施用治療動脈粥樣硬化有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
38.一種再狹窄的治療方法，該方法包括施用治療再狹窄有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
39.一種蛛網(wǎng)膜下出血的治療方法，該方法包括施用治療蛛網(wǎng)膜下出血有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
40.一種充血性心力衰竭的治療方法，該方法包括施用治療充血性心力衰竭有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
41.權(quán)利要求28所述的方法，其中在至少一種血管緊張素II(AII)受體拮抗劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內(nèi)斷酶(NEP)-ACE雙重抑制劑、利尿劑或強心甙給藥之前、給藥的同時或給藥之后施用權(quán)利要求25所述的化合物。
42.用于治療內(nèi)皮肽相關(guān)性疾病的藥物組合物，該組合物含有有效量的權(quán)利要求25所述的化合物和生理可接受的賦形劑或載體。
43.權(quán)利要求42所述的藥物組合物，該組合物還含有至少一種血管緊張素II(AII)受體拮抗劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內(nèi)斷酶(NEP)-ACE雙重抑制劑、利尿劑或強心甙。
44.化合物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-(羥甲基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺。
45.化合物2’-(溴甲基)-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺。
46.化合物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基]-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺。
47.化合物4-[[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]氨基]-2，2-二甲基丁酸。
48.一種治療哮喘的方法，該方法包括施用抗哮喘有效量的權(quán)利要求2的化合物。
49.一種治療哮喘的方法，該方法包括施用抗哮喘有效量的權(quán)利要求25所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作內(nèi)皮肽拮抗劑的化合物N－[[2′－[[(4,5－二甲基－3－異噁唑基)氨基]磺?；鵠－4－(2－噁唑基)[1,1′－聯(lián)苯基]－2－基]甲基]－N,3,3－三甲基丁酰胺和N－(4,5－二甲基－3－異噁唑基)－2′－[(3,3－二甲基－2－氧－1－吡咯烷基)甲基]－4′－(2－噁唑基)[1,1′－聯(lián)苯基]－2－磺酰胺及其鹽。
文檔編號C07D261/00GK1244862SQ98802096
公開日2000年2月16日 申請日期1998年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月30日
發(fā)明者N·姆魯格桑, J·C·巴里斯, 顧正祥, R·A·莫里森 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司