專利名稱：阿奇霉素水溶性鹽的合成新方法及其在醫(yī)藥上的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿奇霉素(一種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物)水溶性鹽的合成方法，和用這種鹽為原料藥制成的新制劑(如針劑、滴眼劑、滴耳劑和口服制劑等)，以及用所述制劑治療因致病菌引起感染的方法。它屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，也屬于藥學(xué)領(lǐng)域，化學(xué)領(lǐng)域。
阿奇霉素(Azithromycin)是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥，其結(jié)構(gòu)與紅霉素相似，但其抗菌譜較紅霉素更廣，抗菌活性更強(qiáng)，化學(xué)性質(zhì)也更穩(wěn)定，特別是對酸的穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于紅霉素。其化學(xué)名為9-脫氧-9α-氮雜-9α-甲基-9α-紅霉素A[CAS83905-01-5]。它是由Brignt(美國專利4，474，768)和Kobrehel等(美國專利4，517，357)首先發(fā)明，主要口服給藥用于因細(xì)菌引起的感染。目前在中國已有阿奇霉素原料藥及口服制劑的商品生產(chǎn)上市。
據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道本品口服給藥時(shí)，生物利用度不高(僅約37％)，這樣在臨床上就造成較大的浪費(fèi)；但注射給藥或局部給藥又比較困難，因?yàn)楸酒吩谒腥芙舛群苄?在水中幾乎不溶)，不能直接制成溶液使用。
阿奇霉素屬于一種半合成的有機(jī)堿類化合物(分子結(jié)構(gòu)中含有2個(gè)堿性氮原子)，可利用酸堿反應(yīng)的原理將阿奇霉素與某些有機(jī)酸反應(yīng)制成水溶性鹽以增加其溶解度。沈家祥通過研究，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素與有機(jī)酸如谷氨酸、天冬氨酸、乳酸、枸櫞酸、醋酸等成鹽后，可增加其水溶液的溶解度[中國專利CN1123279A]。
本發(fā)明的目的在于，提供一種新的合成方法，將阿奇霉素制成新的水溶性鹽，以降低生產(chǎn)成本和產(chǎn)品的毒性。這種新的鹽可作為醫(yī)藥制劑的原料藥，用于制備針劑、滴眼劑和滴耳劑和口服制劑等，以滿足臨床上的各種需要。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，采用的技術(shù)措施如下一種合成阿奇霉素水溶性鹽的新方法，它是由阿奇霉素與醫(yī)學(xué)上可接受的成鹽化合物反應(yīng)后，經(jīng)精制、凍干或減壓干燥或噴霧干燥后即得到阿奇霉素水溶性鹽。
我們經(jīng)過實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素除可以與有關(guān)專利[CN1123279A]中所述的有機(jī)酸反應(yīng)生成可溶性鹽外，還可以與醫(yī)藥上可接受的其它化合物生成可溶性鹽。如含多羥基的化合物(維生素C、葡萄糖酸)、N-乙?；陌被?乙酰半胱氨酸)和烷基甲磺酸(甲磺酸)等，而且所生成的鹽具有良好的穩(wěn)定性和溶解性。
我們經(jīng)過實(shí)驗(yàn)后還發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素除可以與上述化合物反應(yīng)生成可溶性鹽外，還可以與醫(yī)藥上可接受的可溶性有機(jī)鈣鹽(如葡萄糖酸鈣、維生素C鈣等)在無機(jī)酸或酸性銨鹽存在的條件下反應(yīng)生成可溶性鹽。所述的無機(jī)酸或酸性銨鹽主要為硫酸或硫酸氫銨、碳酸水或向反應(yīng)溶液中直接通入二氧化碳等。
同時(shí)，本發(fā)明還提供了利用所述產(chǎn)品為原料藥制備藥物制劑的方法。如制成針劑、口服制劑等，可用于致病菌引起的全身的各種感染；制成滴眼劑或滴耳劑，可用于眼部或耳部因細(xì)菌引起的感染以及用于眼部沙眼衣原體引起的感染。
與現(xiàn)有的阿奇霉素口服制劑技術(shù)比較，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是所制成的鹽可以注射給藥和局部給藥。注射給藥時(shí)不僅藥物的生物利用度高、腸胃的副作用低，而且還能滿足一些不能口服給藥的患者的需要。所制成的滴眼劑或滴耳劑局部給藥時(shí)，不僅藥物的使用量較少，而且局部組織藥物濃度較高，全身的毒副作用較低，臨床使用更為安全、成本更低。
與現(xiàn)有的阿奇霉素水溶性鹽的技術(shù)比較，本發(fā)明所提出的成鹽物質(zhì)可以是可溶性有機(jī)鈣鹽，所制備的產(chǎn)物不僅可以制成注射劑，而且還可以制成滴眼劑和滴耳劑局部給藥；以有機(jī)鈣鹽為原料制備阿奇霉素可溶性鹽的工藝方法，不僅操作方法簡便、生產(chǎn)成本低廉、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，而且最終產(chǎn)物容易精制、純度較高。毒性反應(yīng)更低。同時(shí)，所提出的其它成鹽化合物(如維生素C和乙酰半胱氨酸)因本身可作為抗氧劑使用，因而其水溶液的穩(wěn)定性更好，而且所用原料易得，成本低廉。另外，所提出的化合物(如維生素C)雖然分子結(jié)構(gòu)中不含羧基，但因含有多個(gè)羥基，同樣也可與阿奇霉素生成可溶性鹽。
現(xiàn)在通過下面非限定性實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作為進(jìn)一步的說明實(shí)施例一葡萄糖酸阿奇霉素的制備方法之一取阿奇霉素8g，加水40ml及葡萄糖酸鈣5g，攪拌使呈糊狀，加1M硫酸溶液調(diào)節(jié)pH至7左右(約需10ml)，繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，抽濾，將所得濾液減壓濃縮至糊狀后，加乙醇50ml和活性炭5g，繼續(xù)攪拌30分鐘后，放冷至室溫，抽濾除炭，將所得濾液減壓濃縮、干燥，即得9g白色結(jié)晶性粉末葡萄糖酸阿奇霉素。元素分析結(jié)果C52．7％；H8．44％；N2．45％(理論值C52．6％；H8．4％；N2．46％)實(shí)施例二葡萄糖酸阿奇霉素的制備方法之二取阿奇霉素10g，加10％的葡萄糖酸溶液50ml使溶解，反應(yīng)后得無色澄清的溶液，將該溶液進(jìn)行凍干或減壓干燥或噴霧干燥，即得葡萄糖酸阿奇霉素。
實(shí)施例三乙酰半胱氨酸阿奇霉素的制備取阿奇霉素10g，加N-乙酰半胱氨酸4．4g和水45ml使溶解，反應(yīng)后得無色澄清的溶液，將該溶液進(jìn)行減壓干燥，即得乙酰半胱氨酸阿奇霉素。
實(shí)施例四甲磺酸阿奇霉素的制備取阿奇霉素10g，加0．25mol／L甲磺酸溶液50ml使溶解，反應(yīng)后得無色澄清的溶液，將該溶液進(jìn)行減壓干燥，即得甲磺酸阿奇霉素。
實(shí)施例五維生素C阿奇霉素的制備取阿奇霉素10g，加維生素C4．7g和水45ml使溶解，反應(yīng)后得無色澄清的溶液，將該溶液進(jìn)行減壓干燥，即得維生素C阿奇霉素。
實(shí)施例六阿奇霉素注射液的制備取葡萄糖酸阿奇霉素38g(相當(dāng)于阿奇霉素25g)，加注射用水稀釋至150ml后。加0．1％的抗氧劑(如焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)和0．01％的金屬絡(luò)合劑(如EDTA)，用相應(yīng)的有機(jī)酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5-7，然后加注射用水稀釋至200ml，無菌過濾后，用2ml安培瓶封裝，規(guī)格為250mg／支。使用時(shí)用等滲輸液稀釋至1mg／ml的濃度后靜脈滴注給藥，1天1-2次。
實(shí)施例七阿奇霉素粉針的制備取葡萄糖酸阿奇霉素38g(相當(dāng)于阿奇霉素25g)，用安瓿或西林瓶在無菌條件下分裝，即得。規(guī)格為250mg阿奇霉素／瓶。使用時(shí)先用少量的無菌注射用水或輸液溶解，然后稀釋至1mg／ml的濃度。使用方法同上。
實(shí)施例八阿奇霉素凍干針的制備取葡萄糖酸阿奇霉素38g(相當(dāng)于阿奇霉素25g)，加注射用水稀釋至250ml后，分2．5ml灌裝于8-10ml的西林瓶中，然后凍干，即得。規(guī)格為250mg／瓶。使用方法同上。
實(shí)施例九阿奇霉素滴眼劑的制備方法之一取葡萄糖酸阿奇霉素7．6g(相當(dāng)于阿奇霉素5g)，先加500ml水制成溶液后，再加適量的等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、磷酸鹽緩沖液、硼酸-硼砂緩沖液或葡萄糖等)、金屬絡(luò)合劑(如EDTA)、抗氧劑(如焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)及抑菌劑等，調(diào)節(jié)pH至5-7后，過濾除菌，加注射用水稀釋至濃度為1000ml的溶液，灌裝于滴眼瓶中，即得。使用時(shí)將藥液1-2滴滴入眼瞼內(nèi)。一日數(shù)次。
實(shí)施例十阿奇霉素滴眼劑的制備方法之二取葡萄糖酸阿奇霉素7．6g(相當(dāng)于阿奇霉素5g)，加入適量的可溶性輔料(如乳糖、葡萄糖或聚乙烯吡咯烷酮等)制成1000片，規(guī)格為50mg／片。另取等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、磷酸鹽緩沖液、硼酸-硼砂緩沖液或葡萄糖等)、金屬絡(luò)合劑(如EDTA)、抗氧劑(如焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)及抑菌劑等制成等滲溶液，分10ml灌裝于滴眼瓶中。使用時(shí)，將片劑投入所附的溶液中，待藥片崩解并溶解均勻后，即可使用，溶液的濃度為0．5％。
實(shí)施例十一阿奇霉素滴眼劑的制備方法之三取阿奇霉素5g，加入適量的可溶性輔料(如乳糖、葡萄糖或聚乙烯吡咯烷酮等)制成1000片，規(guī)格為50mg／片。另取前面所述的葡萄糖酸溶液適量，加等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、磷酸鹽緩沖液、硼酸-硼砂緩沖液或葡萄糖等)、金屬絡(luò)合劑(如EDTA)、抗氧劑(如焦亞硫酸鈉或亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)及抑菌劑等制成等滲溶液，分10ml灌裝于滴眼瓶中。使用時(shí)，將藥片投入所附的溶液中，待片劑崩解并溶解均勻后，再使用，溶液的濃度為0．5％。
實(shí)施例十二阿奇霉素滴耳劑的制備制備方法同實(shí)施例九，所用藥液的濃度為1％。使用時(shí)滴入耳內(nèi)。
本發(fā)明的試驗(yàn)及應(yīng)用1、體外抗菌試驗(yàn)采用試管液體二倍稀釋法。試驗(yàn)前先將樣品用無菌生理鹽水按各自實(shí)際的含量稀釋至1．0mg／ml的溶液，然后用已制備好的MH培養(yǎng)基依法稀釋，稀釋后每種阿奇霉素樣品溶液的濃度范圍均為0．06-125ug／ml。藥液配制完后再分別于各管中加入等體積的備用稀釋菌液，并混合均勻。之后將各管置37℃的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)16-20小時(shí)，觀察結(jié)果，以抑制細(xì)菌生長的最低藥物濃度作為MIC。結(jié)果上面所述的幾種阿奇霉素新型鹽及其原料藥對金黃色葡萄球菌ATCC25923的MIC50均為0．25ug／ml。對大腸桿菌ATCC25922的MIC50均為4ug／ml。即阿奇霉素與上面所述的幾種化合物成鹽后對其抗菌活性沒有影響。
2．溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)取按本發(fā)明制備的維生素C阿奇霉素和N-乙酰半胱氨酸阿奇霉素各適量，加注射用水制成濃度為1％的阿奇霉素溶液，另取按專利文獻(xiàn)方法[CN1123279A]制備的醋酸阿奇霉素和乳酸阿奇霉素各適量，分別加水制成1％的阿奇霉素溶液，然后同時(shí)置90℃的水浴中加熱1小時(shí)后，用高效液相色譜法對其中的分解產(chǎn)物進(jìn)行檢查，并用歸一化法計(jì)算其中分解產(chǎn)物的含量。高效液相色譜法所用的色譜柱為Spherisorb-C18，流動(dòng)相為甲醇-0．5％磷酸-0．5％磷酸二氫鉀(50∶25∶25)，檢測波長為205nm，結(jié)果表明當(dāng)樣品加熱分解破壞后，維生素C阿奇霉素和N-乙酰半胱氨酸阿奇霉素中分解產(chǎn)物分別為4．5％和4．8％；而醋酸阿奇霉素和乳酸阿奇霉素中分解產(chǎn)物分別為9．3％和8．7％。由此說明，本發(fā)明的阿奇霉素水溶性鹽的穩(wěn)定性更好。
3．溶解度試驗(yàn)取前面所述的幾種可溶性鹽(凍干品)各10g，置50ml量瓶中，加注射用水稀釋至刻度，搖勻，即可得到無色澄清的溶液，由此說明本發(fā)明所述的新型阿奇霉素水溶性鹽在水中溶解性很好，其溶解度均大于20％。
4．固體的穩(wěn)定性試驗(yàn)取按本發(fā)明制備的葡萄糖酸阿奇霉素(實(shí)施例一的方法)和取按專利文獻(xiàn)方法[CN1123279A]制備的醋酸阿奇霉素和乳酸阿奇霉素各適量，同時(shí)置105℃的恒溫箱中加熱5小時(shí)后，對其性狀、溶解度及分解產(chǎn)物進(jìn)行檢查，葡萄糖酸阿奇霉素試驗(yàn)前后均未發(fā)生明顯變化，而醋酸阿奇霉素試驗(yàn)后溶解度下降、乳酸阿奇霉素試驗(yàn)后顏色加深(由無色變?yōu)榈S色)，由此說明本發(fā)明制備的葡萄糖酸阿奇霉素鹽的穩(wěn)定性較好。
5．純度試驗(yàn)取按本發(fā)明制備的葡萄糖酸阿奇霉素(實(shí)施例一的方法)和取按專利文獻(xiàn)方法[CN1123279A]制備的醋酸阿奇霉素和乳酸阿奇霉素各適量，用微生物法對其效價(jià)進(jìn)行測定，結(jié)果，葡萄糖酸阿奇霉素的效價(jià)測定值為理論值為98．5％，而醋酸阿奇霉素和乳酸阿奇霉素的效價(jià)測定結(jié)果分別為理論值的95．7％和96．0％，即按發(fā)明制備的葡萄糖酸阿奇霉素鹽的純度更高。
6．急性毒性試驗(yàn)取按本發(fā)明制備的葡萄糖酸阿奇霉素(實(shí)施例一的方法)和取按專利文獻(xiàn)方法[CN1123279A]制備的醋酸阿奇霉素及按美國專利(USP4，474，768)制備的二水合阿奇霉素，測定其給小鼠尾靜脈注射給藥時(shí)的半數(shù)致死量(LD50)，結(jié)果，葡萄糖酸阿奇霉素的LD50為360mg／kg，醋酸阿奇霉素的LD50為330mg／kg，二水合阿奇霉素的LD50為350mg／kg(結(jié)果均勻以阿奇霉素計(jì)算)。即按發(fā)明制備的葡萄糖酸阿奇霉素鹽的毒性較低。
權(quán)利要求
1．一種合成阿奇霉素水溶性鹽的新方法，它是由阿奇霉素與醫(yī)學(xué)上可接受的成鹽化合物反應(yīng)后，經(jīng)精制、凍干或減壓干燥或噴霧干燥即得阿奇霉素水溶性鹽，其特征在于所述的成鹽化合物為可溶性有機(jī)鈣鹽，或多羥基化合物，或N-乙酰氨基酸類化合物或烷基磺酸類化合物。
2．按權(quán)利要求1所述的新方法，其特征在于所述的可溶性有機(jī)鈣鹽為葡萄糖酸鈣，或維生素C鈣或乳糖醛酸鈣。
3．按權(quán)利要求2所述的新方法，其特征在于在可溶性有機(jī)鈣鹽與阿奇霉素反應(yīng)時(shí)需要在無機(jī)酸或酸性銨鹽存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
4．按權(quán)利要求3所述的新方法，其特征在于所述的無機(jī)酸或酸性銨鹽為硫酸，或硫酸銨，或碳酸水或向反應(yīng)溶液中直接通入二氧化碳。
5．按權(quán)利要求1所述的新方法，其特征在于所述的多羥基化合物為維生素C，或葡萄糖酸或乳糖醛酸。
6．按權(quán)利要求1所述的新方法，其特征在于所述的N-乙酰氨基酸類化合物為N-乙酰半胱氨酸或N-乙酰酪氨酸。
7．按權(quán)利要求1所述的新方法，其特征在于所述的烷基磺酸類化合物為甲基磺酸或十二烷基磺酸。
8．按權(quán)利要求1所述的新方法，其特征在于精制時(shí)用的溶劑為乙醇，或丙酮，或氯仿或乙醚。
9．用權(quán)利要求1～8中任意一項(xiàng)中的新方法所制得的阿奇霉素水溶性鹽制成含阿奇霉素的為0．05～0．25％的水針劑，臨床上用于注射或靜脈滴注給藥。
10．用權(quán)利要求1～8中任意一項(xiàng)中的新方法所制得的阿奇霉素水溶性鹽制成含阿奇霉素裝量為50～500mg／瓶的粉針劑或凍干粉針劑。
11．用權(quán)利要求1～8中任意一項(xiàng)中的新方法所制得的阿奇霉素水溶性鹽制成含阿奇霉素0．25～1％的溶液作為滴眼劑；或先將阿奇霉素水溶性鹽壓成片劑，使用時(shí)將藥片溶入相應(yīng)的溶劑中；或先將阿奇霉素壓成片劑，使用時(shí)將藥片溶入含有等當(dāng)量的成鹽化合物的溶液中。
12．用權(quán)利要求1～8中任意一項(xiàng)中的新方法所制得的阿奇霉素水溶性鹽制成含阿奇霉素0．1～5％的溶液作為滴耳劑；或先將阿奇霉素水溶性鹽壓成片劑，使用時(shí)將藥片溶入相應(yīng)的溶劑中；或先將阿奇霉素壓成片劑，使用時(shí)將藥片溶入含有等當(dāng)量的成鹽化合物的溶液中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿奇霉素水溶性鹽的合成新方法及其用途。這種鹽可以用阿奇霉素和水溶性鈣鹽在一定的條件下反應(yīng)進(jìn)行制備,也可以和其它成鹽化合物反應(yīng)進(jìn)行制備,最終產(chǎn)物不僅水溶性好,而且毒性很低,可用作制備醫(yī)藥制劑(如針劑、滴眼劑、滴耳劑和口服制劑等)的原料藥。工藝方法簡單,生產(chǎn)成本低,所得產(chǎn)品在臨床上用于治療因致病菌引起的各種感染。
文檔編號(hào)C07H17/00GK1205338SQ9811354
公開日1999年1月20日 申請日期1998年5月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月8日
發(fā)明者劉萬忠 申請人:劉萬忠