專利名稱：三種高純合成龍腦及其從粗品中得來的經(jīng)濟制法的制作方法
龍腦本是存在于多種植物之中的天然物質(zhì)，有清新的木香香味，早就應(yīng)用于藥材和香料行業(yè)。由于資源不多，采集加工不易，因此就很顯珍貴。自能人工合成之后，已經(jīng)適應(yīng)得了這一日益增長的需求。但現(xiàn)在通行的蒎烯草酸酯化堿解工藝所制得的龍腦與天然品相比，品質(zhì)差異之大使人既不滿又無奈。它只占了廉價一個優(yōu)點，其余都為不足之處。這就促使科技工作者去探索更佳的制造方法，并已能用多種方法達到了人工合成高純龍腦的目的。但這只是學(xué)術(shù)上的成功，而在制造費用上卻無法使成本降到使用者能接受的程度，在那高貴的售價面前，使用者反倒對天然品情有獨寵了。本發(fā)明所說的經(jīng)濟制法，即是指制法的經(jīng)濟性可達到商品化要求的那個水準(zhǔn)，也即成本大幅度下降到價格與它的使用價值相當(dāng)?shù)牡夭?，從而能為市場所接納。為了很好的闡明本發(fā)明的內(nèi)容，就按照專利法的要求撰寫如下一百多年前，科學(xué)家已能用松節(jié)油作基本原料，人工合成龍腦(冰片)，此后不斷改進，發(fā)展到今天，盡管合成質(zhì)量不盡人意，但已基本上取代了天然龍腦的地位。這是由二大原因造成的；1、由于龍腦在中藥中有顯著的地位，香料行業(yè)中的應(yīng)用量也很大。天然品來之不易，國內(nèi)每年只產(chǎn)一噸左右，不求助于合成品不敷應(yīng)用。2、天然品價格昂貴，一般的低值商品用不起這種昂貴的原料，改用合成品仍是上策。
本發(fā)明使合成龍腦的質(zhì)量大為提高，甚至能就旋光方向、龍腦成份占多高比率等項符合應(yīng)用者提出的特殊要求。如果普通合成龍腦的生產(chǎn)歸屬于林化工業(yè)比較合適的話，那本發(fā)明則可排列于精細化工的領(lǐng)域。
早在19世紀(jì)，科學(xué)家就知道天然龍腦因旋光性能上的差異有三個不同的品種。(1)1、右旋龍腦(d-龍腦)又稱冰片，存在于南洋婆羅州的龍腦樹中，目前我國江西吉安地區(qū)仍在當(dāng)?shù)氐膸追N植物中提取這種天然物質(zhì)。
2、左旋龍腦(l-龍腦)又稱艾片，存在于廣東廣西的艾草中。
3、消旋龍腦(dl-龍腦)在天然樟腦油香紫蘇油中有存在。
從祖國醫(yī)藥觀點看，冰片優(yōu)于艾片，在人工合成之前中醫(yī)中藥所用冰片，都是指的右旋龍腦，而龍腦的異構(gòu)體——異龍腦在自然界中甚少，在19世紀(jì)及以前的中藥典籍里，也沒有以它代用的記載。
在自然界里，不同植物中的龍腦種類是單一的，所以很易得到它的單一純品，雖然資源量少，但三種龍腦的純凈物質(zhì)還是比較易得的。人工合成就不一樣了，現(xiàn)在一般的合成龍腦中總是混有40％左右的異龍腦，異龍腦不僅藥效有疑問，它的香韻也遜于龍腦。
科技工作者是深知那些缺點的，也曾經(jīng)做了大量的工作來提高合成產(chǎn)品中龍腦的含量，采取一切方法，遏制化學(xué)反應(yīng)中異龍腦的形成。例如水合法就能獲得高純的龍腦。上海無機化工研究所以氯乙酸代草酸作為酯化用料生產(chǎn)合成龍腦。也能獲得龍腦占成品90％的佳績。(2)但這些新方法都有一個不能小看的嚴(yán)重缺陷——操作繁難，制成率極低，成本居高不下。因而使制成品在商業(yè)活動中的流動受阻。即使以廣州黃埔化工廠水合法中試生產(chǎn)的梅片來說，也因成本高、售價降不下來而無法再擴大了。因此高純龍腦要成為能大量生產(chǎn)的商品，就必須開發(fā)出很經(jīng)濟的工藝制法。
一般說來，現(xiàn)代化學(xué)合成藥物的純度都是很高的，如今在合成冰片中含有了40％的異龍腦，那它就只能算是一個粗品了。中醫(yī)的理論中有諸多古典的經(jīng)學(xué)意義，但更多的是長期醫(yī)療經(jīng)驗的總結(jié)，很多配方都是長期應(yīng)用都見效的驗方，因此，有些物質(zhì)即使化學(xué)成份相同也不能代用，諸如依照傳統(tǒng)的觀點看，黑色的硫化汞不能代替紅色的朱砂入藥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)又證明異維生素C不具備維生素C的抗壞血功能，這異龍腦當(dāng)然就更不能去派龍腦的用途了。中醫(yī)中藥亦在隨著時代的進步而不斷發(fā)展，藥品中含多少有效成份已倍受重視，近年已有了不少的進步，如從藥材麻黃中提取鹽酸麻黃堿，從洋地黃葉中提取洋地黃毒甙，從黃連中提取鹽酸小檗堿等都是屬于去粗存精的進步。使合成龍腦中不含或絕少含異龍腦，也是一種提高制藥水平的有效工作。
在香料領(lǐng)域，亦很需要高純的龍腦制品。調(diào)香師配制香精時，除少量應(yīng)用天然精油加強調(diào)成品的自然風(fēng)味外，更多的是需要單純的單質(zhì)原料，間或需要一些復(fù)合品，而復(fù)合比例也有一定的要求。而今龍腦的復(fù)合比例是近于6∶4的固定值，調(diào)香工作者對此是不會滿意的。因為各種旋光性的異龍腦雖然都有類似樟腦的清涼氣息，但d-異龍腦還夾有賽璐珞氣味，l-異龍腦還雜有霉味(3)。這些粗濁的氣息使人感受不佳，所以他們要求的異龍腦含量并不只限于40％之值，面是還要更少一些。
本發(fā)明并不象前人那樣著重研究化合過程中異龍腦很少出現(xiàn)的工藝方法，也不刻意探求有這種功效的新催化劑。
盡管BTiG-95催化劑中的特定成份能使半成品中的龍腦含量達到78％的較高水準(zhǔn)，但此時的總收率已出現(xiàn)明顯下降。如若一定要由此獲得90％以上的高純制品，重結(jié)晶的次數(shù)必然很多，母液大量出現(xiàn)，最終的成品率一定很低了，所以它也不在采用之列。
本發(fā)明的要旨是把混在龍腦中的異龍腦分離出去另作應(yīng)用，余下的龍腦就極易精制成純品了。
為什么要制定這么一個技術(shù)方案呢？因為蒎烯的分子結(jié)構(gòu)中有一個雙鍵、一個環(huán)丁烷和一個異丙基，這就決定了它有很高的化學(xué)活潑性和化學(xué)變化的多向性，對它進行各種科學(xué)實踐的結(jié)果，也證實最終反應(yīng)物是多樣性的，企圖單純靠催化劑的選擇性來克服反應(yīng)物的多樣性難以如愿以償。水合法中雖然龍腦對異龍腦的比例很高，但它卻產(chǎn)生了大量的松油醇。這是硼、鈦二種催化反應(yīng)中所沒有的東西。用氯乙酸代草酸酯化，不僅葑醇大量增加之外，雙戊烯等成份的前餾份又成倍增長，生成物的總體價值低落到使人望而止步的程度。
所以，采用這一方案是在分析了蒎烯的結(jié)構(gòu)性能和總結(jié)了以往多種高純龍腦合成工藝之后，權(quán)衡各種的利弊關(guān)系才另行制定的。
從經(jīng)濟的觀點來看，應(yīng)該是只要求化學(xué)反應(yīng)的所得生成物的總體價值最高，然后再把它們一一分離開來就行了。正是出于這種經(jīng)濟上的考慮，技術(shù)上就重在獲取主副產(chǎn)品總量的最高價值，并特別著重研究其分離技術(shù)，以便把它們一一分離開來。唯此才能體現(xiàn)出各組份的價值和它們的最高總價值來。
龍腦和異龍腦的物性化性都十分相近，單純的使用物理方法或化學(xué)方法是很難把二者分開的，唯有二者合理的聯(lián)合運用才能奏效。
盡管龍腦和異龍腦在化性方面十分相近，但總因有結(jié)構(gòu)差異而略有不同，對于脫水劑的反應(yīng)二者就有差別，異龍腦在稀硫酸、草酸、三氯化鐵等酸性溶液中易于脫水面成為嵌烯，只要選擇的酸液強度適當(dāng)，龍腦則能不發(fā)生這一反應(yīng)。不過要把這一原理應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，還有一個防止異龍腦在變?yōu)榍断┖蟮睦m(xù)變問題要妥善處置。嵌烯在高溫的酸性液體中會發(fā)生聚合，變?yōu)榈S色的樹脂狀物質(zhì)。嵌烯也是一種很有用的香料，而這種聚合物卻并無多大用處。因此，防止和減少嵌烯的聚變就是十分有意義的技術(shù)措施了。
通過多方面的探索，并對出現(xiàn)的各種利弊進行分析、對比、總結(jié)，從而確定了如

圖1所示的工藝流程。
為了使同行更易明了起見，就必須對圖1中易于誤解的地方作些說明101稀酸溶液采用硫酸最為經(jīng)濟，濃度以不超過13％為宜，太濃不利于防止聚合，2％以下者反應(yīng)時間太長，其他酸性溶液當(dāng)然亦可采用，但亦應(yīng)兼顧二方來決定應(yīng)用濃度。103溶劑必須具有在酸液中穩(wěn)定不變，又不與嵌稀和龍腦產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，沸點又要處在嵌烯和龍腦的沸點中間，這些要求使可供選擇的有機溶劑就不多了。均三甲苯和異辛醇在實際試用中效果較好，于此首薦使用。
雖然從原理上講，加入有機溶劑并非絕對不可缺少，但從經(jīng)濟觀點和操作方便來看，加入有機溶劑卻是十分有利的。當(dāng)然，加入過多減少了設(shè)備容積的利用率，過少則操作和防止聚合不利，于此推薦異辛醇和粗龍腦的重量比為1∶2-2.5(推薦值不要當(dāng)做界限來看待)。
以上已經(jīng)基本闡明了取得高純龍腦的工藝方案。依此為基礎(chǔ)，要人工制取高純的右旋、左旋、消旋龍腦就十分容易了。
科技工作者早就知道用松節(jié)油作起始原料，經(jīng)酯化堿解法合成了龍腦以后，其旋光性的旋向特微并不改變，但旋光度的大小是要變得小些的。即所用原料如為右旋松節(jié)油，則得到的就是右旋龍腦和右旋異龍腦的混合物。反之，所用原料如為左旋松節(jié)油則得到的就是左旋龍腦和左旋異龍腦的混合物了。
至少到目前為止，所有松節(jié)油中的主要成份——蒎烯都是有旋光性的，而這蒎烯也才是真正的利用對象。在實用上，也并元必要去刻意尋找消旋的蒎稀。
國內(nèi)除思茅松和南亞松的松節(jié)油是右旋之外，其余的都是左旋的。思茅松松節(jié)油的旋光度高達+52.85°，且α蒎烯的成分高達96％，故而經(jīng)濟價值極大。應(yīng)為首選原料。
至此，利用思茅松松節(jié)油，南亞松松節(jié)油通過本發(fā)明的工藝流程，分離制得高純的冰片就是完全可行的了，同樣的道理可用馬尾松濕地松的松節(jié)油制得高純的艾片。若把502粗艾片和502粗冰片在601工序之前相應(yīng)混合，那么最終得到的就如天然的消旋龍腦那樣的物質(zhì)了。(當(dāng)然也可以用左旋和右旋的松節(jié)油予先混合起來，然后用它來制得消旋的粗龍腦，再經(jīng)分離精制而得到高純消旋龍腦)。
很有必要講清楚的是雖然本發(fā)明能使合成龍腦達到很純凈的程度，但還是達不到天然品那么好的水準(zhǔn)。高純冰片、高純艾片的旋光度都要比天然品小10°以上，作為中藥藥材使用，療效就會差一些；高純消旋龍腦與天然消旋龍腦相比，旋光度上當(dāng)然沒法區(qū)別了，但天然消旋龍腦中除了那95～96％的龍腦成份之外，還有的4～5％卻是更具誘人氣息的可貴物質(zhì)，這在調(diào)香上就更有價值了，高純消旋龍腦是無法具備那種特異香韻的。
三種高純合成龍腦雖然都有其不足之處，不過在要求并非十分苛嚴(yán)的地方。把它們作為天然品的代用品應(yīng)該是完全可以的。正因為它們比天然品廉價易得，故又可以引伸出一個商業(yè)上的特殊優(yōu)點，即很易滿足客戶的特殊要求。以前美洲客商曾提出求購90％龍腦10％異龍腦和80％龍腦20％異經(jīng)腦組成的二種商品，用天然龍腦摻加異龍腦進去是可以滿足客戶要求的，但誰也不會這樣去做的，因為在經(jīng)濟上實在是算不來，而利用人工合成的高純龍腦就可以這樣去做，因為這在經(jīng)濟上仍有好處可得。當(dāng)然這種情況并不會經(jīng)常遇到，但有了這種滿足客戶特殊需求的手段，也就不愁沒法對付了。
本發(fā)明的技術(shù)原理和方案闡明以后，還有一個要點也是必須講清楚的，那就是制成率多少的問題。由于變化簡單，加了溶劑以后，聚合物的產(chǎn)生趨勢受到充分扼止，操作上也易于控制，因此制成率可達理論值的90％左右，若換熱器面積足夠大，且又能在真空泵的前后都配置起來，成品率達到90％以上是完全可能的事。
新技術(shù)、新產(chǎn)品在考慮自身效益的同時，還必須考慮是否吻合社會的發(fā)展需求和利益。隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展，人們對消費品的品質(zhì)要求只會越來越高，對于醫(yī)療藥品則就更為苛嚴(yán)。
中醫(yī)科學(xué)源遠流長，早在合成龍腦出現(xiàn)以前，中藥中的冰片就已廣為應(yīng)用，時至今日，應(yīng)用范圍則更廣大了。95版中國藥典里不僅常用藥材中有冰片，在44種成方和單味制品中也含有冰片，其中不乏有在長期使用中篩選出來的驗方和古方，也許其中所用冰片的劑量都是指當(dāng)時的天然物質(zhì)而言，如以當(dāng)今的合成龍腦取代就有把不必要的異龍腦混進去充數(shù)之嫌了。本發(fā)明把其中的異龍腦取出另作他用，藥品等級就能得以提高，從而應(yīng)順了藥典中藥品純度要不斷提高的世界性潮流。
當(dāng)今國內(nèi)仍有廠家在生產(chǎn)少量的天然冰片，其出口售價每公斤高達7.5美元之多。生產(chǎn)廠商和使用客戶之間的價格利益關(guān)系是互相牽制的，弄不好就要相互克制而成為結(jié)癥。本發(fā)明正是處理這一矛盾的良好辦法，予計生產(chǎn)高純龍腦的成本將下降到天然品的六分之一左右，而且整個生產(chǎn)過程中沒有污染物排放，堪稱良佳的綠色工藝。
從圖1的流程中還可以看得出來，這個工藝是很容易實現(xiàn)的，在當(dāng)今生產(chǎn)合成龍腦的工廠里，于半成品粗龍腦之后，精制結(jié)晶之前，再增添些簡易的設(shè)施，三種高純龍腦就可以制造出來了。在管理方面新增的內(nèi)容亦不過是松節(jié)油要按旋光性分置，成品要按不同品級各個分開，這避免混淆的措施也并不繁重。
有固定客戶的經(jīng)營單位，還有一條更好的捷徑可走，那就是購進普通合成龍腦來另設(shè)工場加工，這樣，投資額就可降到最低限度，短平快的愿望出就易于實現(xiàn)了。參考文獻(1)合成香料和單離香料，P82～P90。輕工業(yè)出版社，1960年版。
(2)化學(xué)世界、1983年第9期，P71。
(3)精細化學(xué)品辭典，P824，日本精細化學(xué)品辭典編輯委員會編，化學(xué)工業(yè)出版社1989年版。
權(quán)利要求
1.三種高純合成龍腦——d-龍腦l-龍腦dl-龍腦。它們可以用對應(yīng)旋向的d-蒎烯l-蒎烯和二種旋向混合組成的消旋蒎烯，通過現(xiàn)行的酯化堿解工藝先獲得粗龍腦，然后把它加到溶劑和稀酸的混合液里去再加工，使其中的異龍腦脫水為嵌烯，繼而分餾精制，即可得到上述三種高純合成龍腦。
2.根據(jù)權(quán)利1的要求所述的再加工特微是溶劑和脫水劑的并合應(yīng)用，溶劑是一種沸點介于嵌烯和龍腦沸點之間的，又不參與其間反應(yīng)的有機溶劑，而脫水劑則是適當(dāng)濃度的稀酸溶液。異龍腦酸解脫水為嵌烯之后的分餾分離應(yīng)使用真空精餾工藝。
3.根據(jù)權(quán)利1的要求用異龍腦脫水→精餾分離→溶解精制得來的三種高純合成龍腦，其特徵是高純合成d-龍腦的右旋旋光度小于天然品和水合法產(chǎn)品10°以上；高純合成l-龍腦的左旋旋光度與天然品和水合法產(chǎn)品相比，也要小10°以上；而高純合成消旋龍腦與天然品相比，在評香、品香的水準(zhǔn)上要差一等級。
4.根據(jù)權(quán)利1的要求用高純合成龍腦和現(xiàn)行普通合成龍腦可混制出龍腦比例在80％以上的調(diào)香用新品種，其特徵是產(chǎn)品中龍腦所占成份高出現(xiàn)行通常產(chǎn)品中龍腦成份10％以上。
全文摘要
天然龍腦中龍腦的含量在90%以上,現(xiàn)在市售的合成龍腦都是龍腦和異龍腦的復(fù)合物,龍腦只占60%左右,品質(zhì)差了不少。利用化學(xué)分化、物理分餾的原理,對復(fù)合物的龍腦作進一步的再加工,把其中的異龍腦分離出去另作它用,剩下的就是高純龍腦了。以右旋α蒎烯為原料,用本發(fā)明的工藝可制得高純右旋龍腦。應(yīng)用左旋α蒎烯則可制得高純左旋龍腦,而高純消旋龍腦只要用左旋、右旋的混合蒎烯就可以獲得了。本發(fā)明的生產(chǎn)過程無污染物排出,是對環(huán)保很有利的綠色工藝。
文檔編號C07C29/00GK1229073SQ9810456
公開日1999年9月22日 申請日期1998年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月15日
發(fā)明者唐松柏 申請人:唐松柏