專利名稱：在無銅(銅鹽)以及無n,n－二甲基甲酰胺存在下制備(e)－2－[2－(6－(2－氰基苯氧基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯-一種植物殺真菌劑的方法。
制備(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和其中間體的方法述于EP-A2-0382375、WO92/08703、GB2291874和PCT申請?zhí)朠CT/GB97/02015中。述于W092/08703中的制備(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法包括于120℃將(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-氰基苯酚、碳酸鉀和氯化亞銅的混合物在N,N-二甲基甲酰胺中加熱90分鐘。述于PCT/GB97/02015中的方法包括于90-95℃將2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和2-氰基苯酚一起加熱形成(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，然后于120-125℃、在N,N-二甲基甲酰胺中，將其與碳酸鉀一起加熱形成所需產(chǎn)物。
本發(fā)明提供制備(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法，該方法包括使(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯或2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2-氰基酚鹽陰離子接觸，該方法在無銅或銅鹽和無N,N-二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法可以在完全無任何溶劑或溶劑混合物存在下進(jìn)行，這些溶劑包括可混溶的或不相混溶的溶劑，包括水本身。在此種情況下，該反應(yīng)混合物可以為熔融的形式。
或者，該方法可以用水作為唯一的溶劑進(jìn)行。在此種情況下，水可以在位產(chǎn)生或另外專門加入或兩者均可。當(dāng)使用適當(dāng)?shù)膲A與2-氰基苯酚在位產(chǎn)生2-氰基酚鹽陰離子時(shí)，如同通常的方法一樣，可以在位產(chǎn)生水。此類堿可以為如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。使用的在位不產(chǎn)生水的堿包括磷酸鹽和叔胺。
該方法也可以在完全無水、僅在位產(chǎn)生水或加入水和/或在位產(chǎn)生水的條件下，在與水不相混溶的溶劑或與水不相混溶的溶劑的混合物中進(jìn)行。當(dāng)水與水不相混溶的溶劑或與水不相混溶的溶劑的混合物一起存在時(shí)，該方法在兩相液體體系中進(jìn)行。優(yōu)選的與水不相混溶的溶劑包括環(huán)烴，例如芳香烴像甲苯和二甲苯，脂環(huán)烴像甲基環(huán)己烷。
該方法也可以在其它溶劑存在下進(jìn)行，這些溶劑可以是水相混溶的、不相混溶的或部分混溶的，包括醇例如2-丙醇、1-丁醇、2-戊醇和環(huán)己醇，酮例如甲基乙基酮、甲基異丁基酮和2,4-二甲基-3-戊酮，醚例如叔丁基甲基醚，甘醇二甲醚如2-甲氧基乙基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚和酯例如乙酸乙酯和乙酸異丁酯。
因此本發(fā)明的方法包括使用除N,N-二甲基甲酰胺之外的任何適當(dāng)?shù)娜軇?br> 2-氰基酚鹽陰離子可以直接用于本發(fā)明方法中，例如用堿金屬的2-氰基酚鹽(如2-氰基苯酚鈉或鉀)。或者，通過使2-氰基苯酚與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)可以在位制備2-氰基酚鹽陰離子，適當(dāng)?shù)膲A可以為適當(dāng)?shù)臍溲趸锢鐗A金屬氫氧化物，像氫氧化鈉或氫氧化鉀，適當(dāng)?shù)奶妓猁}如堿金屬碳酸鹽像碳酸鈉或碳酸鉀，適當(dāng)?shù)奶妓釟潲}如堿金屬碳酸氫鹽像碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，適當(dāng)?shù)牧姿猁}如堿金屬磷酸鹽，式MH2PO4、M2HPO4或M3PO4(其中M為堿金屬，如鈉或鉀)的一、二或三元堿金屬磷酸鹽，或式R1R2R3N的適當(dāng)叔胺，其中R1、R2和R3獨(dú)立為C1-10烷基(特別是C1-6烷基)、C3-6環(huán)烷基、芳基(特別是苯基，但也包括吡啶基)或芳基(C1-4)烷基(特別是芐基)，或R1、R2和R3之中的兩個(gè)或三個(gè)與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)5、6或7元脂肪環(huán)，任選稠合并任選含有第二個(gè)環(huán)氮原子。
烷基可以是直鏈的或支鏈的，并且除特別指明外，含有1-10個(gè)、優(yōu)選1-6個(gè)、特別優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。其實(shí)例為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基和叔丁基。
環(huán)烷基含有3-6個(gè)碳原子，并為任選取代的C1-6烷基。其實(shí)例為環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基和2-乙基環(huán)已基。
式R1R2R3N的叔胺為如N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、三乙胺、N,N-二異丙基甲胺、N,N-二異丙基異丁胺、N,N-二異丙基-2-乙基丁胺、N,N-二環(huán)己基甲胺、N,N-二環(huán)己基乙胺、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]-辛烷或2-或4-二甲基氨基吡啶。
優(yōu)選該方法在10-250℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，通常在50-250℃高溫下、特別是在90-190℃范圍、尤其在90-130℃范圍、一般為100-130℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
也優(yōu)選本發(fā)明的方法在常壓或正壓下進(jìn)行。
該方法通常將反應(yīng)劑加熱至高溫進(jìn)行。然而，該方法可以在室溫、在存在或無溶劑存在下，用球磨進(jìn)行。
如果通過使2-氰基苯酚與適當(dāng)?shù)牧姿猁}例如磷酸鈉或磷酸鉀反應(yīng)在位制備2-氰基酚鹽陰離子，當(dāng)該過程結(jié)束時(shí)，可以通過本領(lǐng)域已知的方法使殘留的磷再循環(huán)為磷酸鹽。再生的磷酸鹽可以再次使用。
當(dāng)該方法在兩相體系中進(jìn)行時(shí)，特別是當(dāng)存在水和與水不相混溶的溶劑時(shí)，最好包括相轉(zhuǎn)移催化劑。術(shù)語“相轉(zhuǎn)移催化劑”指至少部分存在于第一相或被第一相(通常為有機(jī)相)濕潤，從而促進(jìn)第一相的反應(yīng)劑與它從第二相(通常為水溶液，但有時(shí)為固體)轉(zhuǎn)移至第一相的反應(yīng)劑之間的反應(yīng)的物質(zhì)。反應(yīng)后，釋放相轉(zhuǎn)移催化劑以轉(zhuǎn)移其它反應(yīng)劑。關(guān)于相轉(zhuǎn)移催化劑的綜述見E.V.Dehmlow的Angewante Chemie(Internationl Edition),13(3),170(1974)。其它綜述見JozefDockx的Synthesis(1973),441-456和C.M.Starks的JACS.,(93)1,Jan131971,195-199。
適當(dāng)?shù)南噢D(zhuǎn)移催化劑為季銨或鏻鹽，優(yōu)選含有大的有機(jī)基團(tuán)，通常為烷基或芳烷基，以使其溶于有機(jī)相中。優(yōu)選相轉(zhuǎn)移催化劑為四烷基或芳烷基(如芐基)三烷基銨或鏻鹽，其中與每個(gè)氮或磷原子相連的總碳原子數(shù)目大于10。該數(shù)目大于70時(shí)無優(yōu)點(diǎn)。特別優(yōu)選該數(shù)目為16-40。
季銨鹽的實(shí)例為十六烷基三甲基溴化銨、二(十六烷基)二甲基氯化銨、辛基三丁基溴化銨、三辛基甲基氯化銨(以AliquatTM336獲得)、芐基二甲基十二烷基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、二(十二烷基)二甲基氯化銨、四丁基溴化銨和二(二十烷基)二甲基氯化銨。季鏻鹽的實(shí)例為十六烷基三丙基溴化鏻和三苯基乙基溴化鏻。適合的其它相轉(zhuǎn)移催化劑包括冠醚、聚乙二醇變體(variants)和N-甲基-2-吡咯烷酮。
當(dāng)該方法在加入水的存在下進(jìn)行時(shí)，加入水的量多至丙烯酸酯或丙酸酯原料的52個(gè)摩爾量，例如5-30個(gè)摩爾量，一般約為11個(gè)摩爾量。
用下列實(shí)施例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1在攪拌下，向氫氧化鉀(12.0g)的水(10g)溶液中加入2-氰基苯酚(13.2g)。于95℃、用5分鐘，將產(chǎn)生的溶液加至(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g)中，加入過程中保持溫度為95-100℃。然后加入四丁基溴化銨(1.5g)，于95-100℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物與水和甲苯混合，分離有機(jī)層。甲苯溶液含有(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(72.6％收率)。
實(shí)施例2將2-氰基苯酚(13.2g)和碳酸鉀(8.4g)在水(30g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。用5分鐘、保持溫度95-100℃，將該溶液加至(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g)中。于110℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物與水和甲苯混合，分離有機(jī)層。甲苯溶液含有(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(70.8％收率)。
實(shí)施例3將2-氰基苯酚(13.2g)和碳酸鉀(9.6g)在水(30g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。用5分鐘、保持溫度95-100℃，將該溶液加至(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g)中。于120℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物與水和甲苯混合，分離有機(jī)層。甲苯溶液含有(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(75.6％收率)。
實(shí)施例4將2-氰基苯酚(13.2g)和氫氧化鉀(6.8g)在水(7g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。用5分鐘、保持溫度95-100℃，將該溶液加至(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g)中。于120℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物與水和甲苯混合，分離有機(jī)層。甲苯溶液含有(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(61.5％收率)。
實(shí)施例5將2-氰基苯酚(13.2g)、氫氧化鉀(6.8g)和氯化鉀(20g)在水(10g)中混合制備含有氯化鉀的2-氰基苯酚的鉀鹽淤漿。用5分鐘、保持溫度95-100℃，將該溶液加至(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g)中。于110℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物與水和甲苯混合，分離有機(jī)層。甲苯溶液含有(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(77.7％收率)。
實(shí)施例6
于120℃，將2-氰基苯酚(12.6g)、碳酸鉀(8.28g)和(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(33.0g)的混合物加熱3小時(shí)。然后將該混合物冷卻至100℃，然后加入甲醇(40ml)以使其冷卻至65℃。將產(chǎn)生的混合物冷卻至0-5℃，于該溫度下保持1小時(shí)。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(產(chǎn)率87.5％)。
用實(shí)施例6的方法進(jìn)行下列實(shí)施例，2-氰基苯酚(12.6g)、(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物A,33.0g,0.1mol)和碳酸鉀、碳酸鈉或N,N-二異丙基乙胺作為堿。
<p>用實(shí)施例6的方法，但是也使用溶劑進(jìn)行下列實(shí)施例。
實(shí)施例21在攪拌下，向氫氧化鉀(11.6g)的水(15ml)溶液中加入2-氰基苯酚(12.7g)。于100℃，將產(chǎn)生的溶液滴加至(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(38.8g)中，在加入過程中保持溫度95-100℃。該系統(tǒng)配有Dean和Stark頭。于120℃，將該反應(yīng)混合物加熱25分鐘，冷卻至80℃，加入水(50ml)和甲苯(30ml)的混合液，將產(chǎn)生的混合物放置18小時(shí)。將得到的混合物加熱至80℃，放置30分鐘，轉(zhuǎn)移至分離器中，放置30分鐘，分離含有(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(收率58.5％)的有機(jī)層。
實(shí)施例22于90-95℃，將2-氰基苯酚(41.0g)、碳酸鉀(62.1g)、氟化鉀(12.3g)、四丁基溴化銨(17.1g)和(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(98.9g)以及水(210g)的混合物加熱22小時(shí)。將該反應(yīng)混合物與甲苯和另外量的水混合。然后分離有機(jī)層。真空蒸餾(100℃,20mmHg)從有機(jī)相中去除甲苯。將熔化物冷卻至85℃，然后加入甲醇(120ml)使其冷卻至70℃。將產(chǎn)生的混合物冷卻至40℃，于該溫度下保持1小時(shí)。接著將其進(jìn)一步冷卻至0-5℃，并再保持1小時(shí)。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(分離產(chǎn)率85.5％)。
實(shí)施例23真空蒸餾在N,N-二甲基甲酰胺中的(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(256.8g,33.69％強(qiáng)度)以去除溶劑。然后通過將2-氰基苯酚(37.0g)和碳酸鉀(56.7g)在水(209g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯熔化物中(已預(yù)先冷卻至80℃)。接著向該反應(yīng)溶液中加入氟化鉀(11.1g)和四丁基溴化銨(16.1g)。于100℃將產(chǎn)生的混合物攪拌23小時(shí)。在常壓下蒸餾出餾出物。向該溶液中加入甲苯和另外量的水。然后分離分離有機(jī)層。真空蒸餾(100℃,20mmHg)從有機(jī)相中去除甲苯。將熔化物冷卻至90℃，然后加入甲醇(108ml)以使其冷卻至65-75℃。將產(chǎn)生的混合物冷卻至40℃，于該溫度下保持2小時(shí)。接著將其進(jìn)一步冷卻至0-5℃，并再保持1小時(shí)。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(分離產(chǎn)率67.0％)。
實(shí)施例24于96℃，將2-氰基苯酚(13.2g)、碳酸鉀(20.7g)、聚乙二醇400(20.0g)、(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g)以及水(77g)的混合物加熱16小時(shí)。然后將該溶液的溫度升至105℃，再保持12小時(shí)。在常壓的條件下蒸餾出餾出物。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(86.6％(面積))。
實(shí)施例25于105℃，將2-氰基苯酚(39.7g)、碳酸鉀(62.2g)、聚乙二醇400(60.0g)、(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(98.3g)以及甲苯(130g)的混合物加熱16小時(shí)。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(89.5％(面積))。
實(shí)施例26于105℃，將2-氰基苯酚(13.2g)、碳酸鉀(20.7g)、N-甲基-2-吡咯烷酮(15.0g)、(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g)以及水(35g)的混合物加熱15小時(shí)。在常壓的條件下蒸餾出餾出物。將該反應(yīng)混合物與甲苯混合。分離有機(jī)層。真空蒸餾(110℃,20mmHg)從有機(jī)相中去除甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。將熔化物冷卻至90℃，然后加入甲醇(40ml)使其冷卻至65-75℃。將產(chǎn)生的混合物冷卻至室溫，于該溫度下保持過夜。接著將其進(jìn)一步冷卻至0-5℃，并再保持1小時(shí)。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(分離產(chǎn)率68.2％)。
實(shí)施例27真空蒸餾在甲基環(huán)己烷/氯代甲氧基嘧啶中的(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(200.9g,59.91％強(qiáng)度)，得到該丙酸酯熔化物。然后通過將2-氰基苯酚(53.2g)和碳酸鉀(81.2g)在水(275g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯熔化物中(已預(yù)先冷卻至90℃)。接著向該反應(yīng)溶液中加入氟化鉀(15.9g)和四丁基溴化銨(21.5g)。于105℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌23小時(shí)。在常壓的條件下蒸餾出餾出物。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(77.9％(面積))。
實(shí)施例28真空蒸餾在甲基環(huán)己烷/氯代甲氧基嘧啶中的2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(178.6g,59.91％強(qiáng)度)得到丙酸酯熔化物。然后通過將2-氰基苯酚(64.6g)和碳酸鉀(72.3g)在水(245g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯熔化物中(已預(yù)先冷卻至90℃)。接著向該反應(yīng)溶液中加入氟化鉀(14.2g)和四丁基溴化銨(19.1g)。于105℃、常壓蒸餾下，將產(chǎn)生的混合物攪拌16小時(shí)。得到(E)-2-[2-(6-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(61.3％(面積))。再向該反應(yīng)溶液中加入氟化鉀(7.1g)和四丁基溴化銨(9.1g)以及碳酸鉀(36.0g)。然后將該溶液在常壓下、于105-120℃蒸餾約5小時(shí)。向該溶液中加入甲苯和另外量的水。然后分離有機(jī)層。真空蒸餾(100℃,20mmHg)從有機(jī)相中去除甲苯。將熔化物冷卻至85-90℃，然后加入甲醇(140ml)使其冷卻至60-65℃。將產(chǎn)生的混合物冷卻至室溫，并保持過夜。接著將其進(jìn)一步冷卻至0-5℃，并保持1小時(shí)。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(分離產(chǎn)率53.2％)。
實(shí)施例29真空蒸餾在甲基環(huán)己烷/氯代甲氧基嘧啶中的2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(184.1g,59.91％強(qiáng)度)，得到丙酸酯熔化物。然后通過將2-氰基苯酚(45.2g)和碳酸鉀(98.1g)在水(50g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至該熔化物中(已預(yù)先冷卻至70℃)。接著向該反應(yīng)溶液中加入氟化鉀(14.5g)和四丁基溴化銨(19.3g)。將反應(yīng)溶液加熱至120℃并保持3小時(shí)。在常壓的條件下除去餾出物。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(86.0％(面積))。
實(shí)施例30真空蒸餾在甲基環(huán)己烷/氯代甲氧基嘧啶中的2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(170.5g,59.91％強(qiáng)度)，得到丙酸酯熔化物。然后通過將2-氰基苯酚(44.4g)和碳酸鉀(45.6g)在水(66g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至已預(yù)先冷卻至90℃的熔化物中。將反應(yīng)溶液加熱至120℃并保持3小時(shí)。在常壓的條件下蒸餾出餾出物。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(84.2％(面積))。向該溶液加入甲苯和另外量的水。分離有機(jī)層。真空蒸餾(100℃,20mmHg)從有機(jī)相中去除甲苯。將熔化物冷卻至90℃，然后加入甲醇(132ml)使其冷卻至60-70℃。將產(chǎn)生的混合物冷卻至室溫，并保持48小時(shí)。接著將其進(jìn)一步冷卻至0-5℃，并于該溫度下保持1小時(shí)。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(分離產(chǎn)率46.3％)。
實(shí)施例31真空蒸餾在甲基環(huán)己烷/氯代甲氧基嘧啶中的2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(185.5g,59.71％強(qiáng)度)，得到丙酸酯熔化物。然后通過將2-氰基苯酚(49.0g)和碳酸鉀(30.4g)在水(50g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至已預(yù)先冷卻至70℃的2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯熔化物中。將反應(yīng)溶液加熱至120℃并保持2小時(shí)。在常壓的條件下蒸餾出餾出物。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(39.4％(面積))。然后于95℃真空(20mmHg)蒸餾該反應(yīng)溶液2小時(shí)并于120℃下蒸餾1小時(shí)。無明顯的進(jìn)一步去甲醇解(demethanolysis)。將所述試劑冷卻至95℃，然后再加入碳酸鉀(45.6g)。于95℃再次真空(20mmHg)蒸餾該溶液20分鐘并于120℃蒸餾20分鐘。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(55.6％(面積))。
實(shí)施例32真空蒸餾在甲基環(huán)己烷/氯代甲氧基嘧啶中的2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(181.5g,60.57％強(qiáng)度)，得到丙酸酯熔化物。然后通過將2-氰基苯酚(46.8g)、碳酸鉀(71.5g)和聚乙二醇400(7.0g)在水(50g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至已預(yù)先冷卻至70℃的熔化物中。于常壓蒸餾下、105℃將反應(yīng)溶液保持17小時(shí)。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(53.1％(面積))。將反應(yīng)混合物于120℃、常壓蒸餾下再保持4.5小時(shí)。向該溶液中加入甲苯和另外量的水。分離有機(jī)層。真空蒸餾(100℃,20mmHg)從有機(jī)相中去除甲苯。將熔化物冷卻至90℃，然后加入甲醇(140ml)。將產(chǎn)生的混合物冷卻至室溫，并保持過夜。接著將其進(jìn)一步冷卻至0-5℃，并于該溫度下保持1小時(shí)。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(分離產(chǎn)率45.5％)。
實(shí)施例33真空蒸餾在甲基環(huán)己烷/氯代甲氧基嘧啶中的2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(181.7g,60.57％強(qiáng)度)，得到丙酸酯熔化物。然后通過將2-氰基苯酚(46.1g)、碳酸鉀(72.1g)、聚乙二醇400(69.6g)在水(150g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至已預(yù)先冷卻至70℃的熔化物中。將產(chǎn)生的混合物于101℃、常壓蒸餾下攪拌16小時(shí)。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(55.2％(面積))。然后于105-120℃、常壓下，將該溶液再蒸餾2小時(shí)30分鐘。向該溶液中再加入水(300ml)。分離有機(jī)層。向熔化物中加入甲醇(120ml)。將產(chǎn)生的混合物冷卻至室溫并保持過夜。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(分離產(chǎn)率30.3％)。
實(shí)施例34真空蒸餾在甲基環(huán)己烷/氯代甲氧基嘧啶中的2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(52.3g,60.57％強(qiáng)度)，得到丙酸酯熔化物。然后通過將2-氰基苯酚(13.2g)、碳酸鉀(20.7g)、N-甲基-2-吡咯烷酮(15.0g)在水(35g)中混合制備2-氰基苯酚的鉀鹽溶液。將該溶液加至已預(yù)先冷卻至約90℃的熔化物中。于104℃，將產(chǎn)生的混合物攪拌14小時(shí)30分鐘。常壓條件下蒸餾出餾出物。得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(65.7％(面積))。用1小時(shí)15分鐘使該反應(yīng)溶液的溫度逐漸升至120℃。向該溶液中加入甲苯。分離有機(jī)層。真空蒸餾(100℃,20mmHg)從有機(jī)相中去除甲苯和N-甲基-2-吡咯烷酮。將熔化物冷卻至90℃，然后加入甲醇(40ml)使其冷卻至65-75℃。將產(chǎn)生的混合物冷卻至室溫，并保持過夜。接著將其進(jìn)一步冷卻至0-5℃，并于該溫度下保持1小時(shí)。過濾該混合物得到(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，為殘留物(分離產(chǎn)率44.7％)。
權(quán)利要求
1．制備(E)-2-[2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法，該方法包括使(E)-2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯或2-[2-(6-氯代嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯與2-氰基酚鹽陰離子接觸，該方法在無銅或銅鹽和無N,N-二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述方法在除水本身外無任何與水相混溶的溶劑存在下進(jìn)行。
3．權(quán)利要求1的方法，其中所述方法在無任何溶劑或溶劑混合物存在下進(jìn)行。
4．權(quán)利要求1的方法，其中所述方法用水作為溶劑。
5．權(quán)利要求1的方法，其中所述方法在水和與水不相混溶的溶劑或與水不相混溶的溶劑的混合物中進(jìn)行。
6．權(quán)利要求5的方法，其中所述與水不相混溶的溶劑為環(huán)烴。
7．前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中所述2-氰基酚鹽陰離子通過使2-氰基酚與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)在位產(chǎn)生。
8．權(quán)利要求7的方法，其中所述堿使能夠在位產(chǎn)生水。
9．權(quán)利要求8的方法，其中所述堿為堿金屬碳酸鹽。
全文摘要
制備(E)－2－[2－(6－(2－氰基苯氧基)嘧啶－4－基氧基)苯基]－3－甲氧基丙烯酸甲酯的方法,該方法包括使(E)－2－[2－(6－氯代嘧啶－4－基氧基)苯基]－3－甲氧基丙烯酸甲酯或2－[2－(6－氯代嘧啶－4－基氧基)苯基]－3,3－二甲氧基丙酸甲酯與2－氰基酚鹽陰離子接觸,該方法在無銅或銅鹽和無N,N－二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行。
文檔編號C07D239/34GK1234794SQ97199160
公開日1999年11月10日 申請日期1997年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月28日
發(fā)明者R·V·H·瓊斯, R·C·埃文斯, I·G·C·弗勒明, S·麥內(nèi)斯, A·J·惠頓 申請人:曾尼卡有限公司