專利名稱：：制備棒酸鉀的改進方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明范圍本發(fā)明涉及制備棒酸鉀的改進方法，棒酸鉀的新晶形和其在治療細菌性感染中的應(yīng)用。本發(fā)明背景英國專利1508977公開棒酸和其鹽作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有增強β-內(nèi)酰胺抗生素如青霉素和頭孢菌素抑制許多產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌的抗菌活性。含有棒酸鉀和羥氨芐青酶素的抗菌組合物市場有售，商品名為“奧格門汀(Augmentin)”(SmithklineBeechamCorporation的注冊商標(biāo))和在英國專利2005538中公開一些棒酸鉀和羥氨芐青霉素的口服干單位劑量(dryunit-dose)的抗菌組合物。含有棒酸鉀和羧噻吩青霉素的抗菌組合物市場有售，商品名為“Timentin”SmithklineBeechamCorporation的注冊商標(biāo))。棒酸鉀也可以與其它青霉素類和頭孢菌素類配方以增強其抗菌活性和也可以單獨配制而分別與青霉素類和頭孢菌素類共同給藥。英國專利1508977也公開通過將過濾的培養(yǎng)液中棒酸陰離子吸附于陰離子交換樹脂上，用電解液從中洗脫，使得到的溶液脫鹽，將脫鹽的溶液再上陰離子交換樹脂，用電解質(zhì)液從中層析洗脫，使得到的溶液脫鹽，此后除去溶劑來獲得棒酸的鹽。使用該方法可給出原料純度可接受的收率，但使用樹脂柱涉及大量投資，其結(jié)果限制了大規(guī)模生產(chǎn)操作。英國專利1543563公開通過碳酸鋰沉淀制備棒酸鹽的方法。在歐洲專利0026044中，描述了在制備棒酸和其藥學(xué)上可接受的鹽和酯中使用棒酸的叔-丁胺鹽作為中間體以及制備棒酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的方法包括將棒酸的叔-丁胺鹽轉(zhuǎn)化成棒酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。比利時專利862211已公開可獲得高純度棒酸的叔-丁胺鹽，但僅作為藥用配方的適當(dāng)成分。歐洲專利0026044進一步公開純化棒酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的方法，其中包括在有機溶劑中將不純的棒酸與叔-丁胺接觸，分離出棒酸的叔-丁胺鹽并將這樣形成的叔-丁胺鹽轉(zhuǎn)化為棒酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。結(jié)晶的棒酸鉀一般以棒狀或針狀晶形存在，一般是相對較大，較長的結(jié)晶，有時凝聚成片狀結(jié)晶和有時無規(guī)則地聚集形成松散的束狀。棒酸鉀的形成可增加工藝?yán)щy，該原料常常不易流動，具有較低的疏松密度，難以過篩。美國專利5288861描述玟瑰花形(rosette)晶形的結(jié)晶的棒酸鉀，每一玟瑰花形結(jié)晶包括從常見晶核輻射出式出許多的針狀結(jié)晶。這樣的結(jié)晶棒酸鉀的玟瑰花形晶形與一般針狀棒酸鉀相比改進了流動性和過篩特性，這樣有利于藥學(xué)加工和配制。結(jié)晶的棒酸鉀也可以以更開放的玟瑰花形或星爆式(starburst)晶形存在，如美國專利5288861所述。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)棒酸鉀的改進方法直接從棒酸的叔-丁胺鹽制得，比現(xiàn)有技術(shù)工藝產(chǎn)生更高的收率和更好的最終產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明也涉及棒酸鉀的新玟瑰花樣星爆式晶形。圖的簡述圖1顯示棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形的放大100倍的顯微照片。圖2顯示棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形的放大250倍的顯微照片。圖3顯示棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形的放大640倍的顯微照片。圖4顯示棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形的放大1010倍的顯微照片。圖5顯示棒酸鉀以大的單體針狀常規(guī)晶形的放大400倍的顯微照片，其中有些情況是形成松散粘合的聚集。圖6顯示棒酸鉀玟瑰花形晶形的放大約100倍的顯微照片。圖7顯示棒酸鉀玟瑰花形晶形的顯微照片。本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供直接從棒酸的叔-丁胺鹽制備棒酸鉀的改進方法。特別是本發(fā)明提供直接從棒酸的叔-丁胺鹽制備無菌的棒酸鉀的改進方法。更特別的是本發(fā)明的改進方法包括棒酸的叔-丁胺鹽(美國專利4454069)的異丙醇水溶液與2-乙基己酸鉀的異丙醇溶液反應(yīng)，兩種溶液結(jié)晶前均經(jīng)無菌過濾，產(chǎn)生無菌棒酸鉀。另外，如果制備非無菌形式的棒酸鉀，如通過非無菌原料的碳處理，隨后通過無菌過濾，經(jīng)本領(lǐng)域熟知的常用方法可轉(zhuǎn)化成無菌棒酸鉀。利用本發(fā)明的改進方法，可省略早期技術(shù)方法(將非無菌棒酸鉀轉(zhuǎn)化成無菌棒酸鉀)的全部重結(jié)晶步驟，這樣結(jié)果是至少節(jié)省10％的成本。在此公開的新方法也可提高約7％的總收率，減少總周期時間，至少可比較最終產(chǎn)品質(zhì)量，較少溶劑用量，更安全的原料轉(zhuǎn)移和中間原料的處理和較好的工藝控制及重現(xiàn)性。通過實施本發(fā)明方法，可制備棒酸的新晶形，與早期技術(shù)形式比較，可確保更可靠的產(chǎn)品處理及原料轉(zhuǎn)移。棒酸鉀的新晶形是玟瑰花樣的星爆式晶形，不同于早期技術(shù)描述的玟瑰花形或星爆式的晶形。棒酸鉀的新玟瑰花樣星爆式晶形使優(yōu)點最佳化和使早期技術(shù)的棒酸鉀的針狀(或棒狀)，星爆式和玟瑰花形晶形的缺點降至最低。更特別的是棒酸鉀的新玟瑰花樣星爆式晶形不太緊密，一般比早期技術(shù)的密度密集的玟瑰花形晶形疏松，這樣在結(jié)晶工藝過程中玟瑰花樣星爆式晶形不太可能夾雜雜質(zhì)并較容易洗滌及純化，因此產(chǎn)生更高及更易純化的產(chǎn)品。比較棒酸鉀的玟瑰花形、針狀和星爆式晶形，新的玟瑰花樣星爆式晶形一般具有較低的聚合物水平，結(jié)果是有更好的穩(wěn)定性和更長的貯存期。與棒酸鉀的針狀和星爆式晶形比較，新的玟瑰花樣星爆式晶形有較少碎片并不太可能破碎。比較棒酸鉀的玟瑰花形晶形，新的晶形更穩(wěn)定，盡管稍微不太持久。另外，尤其與結(jié)晶的棒酸鉀的針狀和星爆式晶形相比，新的晶形表現(xiàn)出可混性增強。棒酸鉀的新玟瑰花樣星爆式晶形的粒徑分布是從約45微米-約98微米，如實施例5所示，完全不同于早期技術(shù)晶形的粒徑。圖1-4顯示棒酸鉀新玟瑰花樣星爆式晶形的各種樣品在放大100們(圖1)、250倍(圖2)、640倍(圖3)和1010倍(圖4)的掃描電子顯微鏡(SEM)照片。為了對照目的，圖5顯示棒酸鉀以大的單獨針狀的常規(guī)晶形樣品在放大400倍的顯微照片。為了對照目的，圖6和7顯示結(jié)晶的棒酸鉀的玟瑰花形晶形。本發(fā)明的結(jié)晶的棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形可以干燥，加工和用常規(guī)方法配制棒酸鉀，但具有上述新晶形的特殊優(yōu)點。本發(fā)明的棒酸鉀的新晶形可任選與其它活性成分的鹽混合生產(chǎn)組合產(chǎn)品。這樣，本發(fā)明也提供藥用組合物，包括上述的結(jié)晶的棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合或組合。本發(fā)明也提供藥用組合物，包括上述的結(jié)晶的棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形與抗菌活性的β-內(nèi)酰胺化合物。尤其是青霉素或頭孢菌素的混合或組合。特別優(yōu)選的β-內(nèi)酰胺化合物是羥氨芐青霉素和羧噻吩青霉素和藥學(xué)上可接受的鹽及其體內(nèi)可水解的酯。根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物可適用于口服或非腸道的應(yīng)用和可用于治療哺乳動物包括人的細菌感染。例如，根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物可以為片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、懸浮劑或可復(fù)制(reconstitutable)粉末(可隨后溶解形成注射用或輸注用溶液)。當(dāng)經(jīng)注射或輸注給藥后給出高組織濃度的化合物時，棒酸和其鹽的可注射或可輸注的組合物如可復(fù)制粉末將是特別重要。這樣本發(fā)明的一個優(yōu)選組合物包括無菌形式的結(jié)晶的棒酸鉀的新玟瑰花樣星爆式晶形任選與無菌形式的有抗菌活性的β-內(nèi)酰胺化合物混合或組合。這樣的組合物例如可以貯存于無菌小瓶中直至使用。根據(jù)常規(guī)方法，這樣的可復(fù)制粉末可溶解于無菌無熱原液體如B.P的注射用水中。根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物，不論是口服或非腸道應(yīng)用，均是單位劑量形式。例如，可復(fù)制粉末的單位劑量可包含在無菌小瓶內(nèi)，隨后溶解得到單一注射劑量。英國專利1508977給出將棒酸鉀配制成藥用組合物以及劑量的詳細說明和其它抗菌活性β-內(nèi)酰胺化合物與棒酸鉀共同應(yīng)用的詳細的說明。這樣的詳細說明也適用本發(fā)明的棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形。根據(jù)進一步的方面，本發(fā)明提供棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形治療細菌感染的用途、棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形與抗菌活性β-內(nèi)酰胺化合物混合或組合以治療細菌感染的用途和棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形在制備治療細菌感染的藥物的用途，優(yōu)選藥物是適合于注射或輸注給藥。本發(fā)明也提供人或動物的細菌感染的治療方法，其中包括共同給予棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形的抗菌有效用量和有抗菌活性的β-內(nèi)酰胺化合物，及治療人或動物的細菌感染的方法，其中包括給予抗菌有效用量的抗菌活性β-內(nèi)酰胺化合物和β-內(nèi)酰胺抑制量的玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀。本發(fā)明的又一方面是棒酸鉀的玟瑰花樣星爆式晶形與羥氨芐青霉素或羧噻吩青霉素或其適合的鹽混合或干混，在小瓶中為可復(fù)制無菌粉末形式。棒酸鉀的新晶形對羥氨芐青霉素和羧噻吩青霉素(均為游離酸形式)的合適的重量比是從1∶1-1∶12，對羥氨芐青霉素優(yōu)選1∶4-1∶8和對羧噻吩青霉素為1∶5-1∶30。圖和實施例說明本發(fā)明。實施例1制備2N2-乙基己酸鉀/異丙醇溶液混合異丙醇(4升)和2-乙基己酸(1200g)并在室溫攪拌下用5分鐘將氫氧化鉀片(562g)加入混合物中。攪拌混合物1小時，直到所有氫氧化鉀片溶解為止。在50℃在減壓下(家用真空泵)將最終溶液與14升異丙醇共沸蒸餾。然后將體積調(diào)節(jié)至4升并通過過濾助劑過濾。檢驗溶液并調(diào)節(jié)為最大1％水含量。用甲醇(20ml)稀釋所述溶液(10ml)并滴入酚酞啉。如果紫色形成表示有過量氫氧化鉀存在，通過用0.1N鹽酸滴定測定過量直至顏色消失。如果沒有過量的氫氧化鉀，用0.1N氫氧化鈉滴定溶液測定過量的2-乙基已酸。如果2-乙基已酸濃度大于3.0％，通過加入45％氧氧化鉀水溶液的估計用量中和過量的酸。實施例2制備叔-丁基氨基棒酸鹽溶液(“溶液1”)混合異丙醇(75ml)和水(9ml)并向混合物加入叔-丁基氨基棒酸鹽(20克)。在室溫攪拌所得到的混合物5-10分鐘，因為溶解過程吸熱，要溫?zé)岜３譁囟群愣?。向溶液加入?4.5克的NoritSG/NoritSX2)。在室溫用適當(dāng)速度攪拌混合物20分鐘。然后預(yù)先在濾斗底上將過濾助劑制成濾餅，通過過濾助劑過濾混合物。將溶液(“溶液1”)轉(zhuǎn)移到貯存器中。實施例3制備2-乙基己酸鹽溶液(“溶液2”)用異丙醇(100ml)稀釋2-乙基己酸鉀/異丙醇的2N溶液(49ml)，然后充分混合并轉(zhuǎn)移到貯存器中(“溶液2”)。實施例4從叔-丁基氨基棒酸鹽制備結(jié)晶的棒酸鉀將異丙醇(300ml)和丙酮(75ml)轉(zhuǎn)移到結(jié)晶燒瓶中。將溶劑混合物冷卻至15-17℃。將溶液1和溶液2以2-4ml/min加入速率用0-3分鐘時間一并加入結(jié)晶溶液。首先用10％水的異丙醇溶劑混合物(25ml)，然后用純異丙醇(25ml)先后洗滌制備叔-丁基氨基棒酸鹽溶液所用的玻璃儀器及過濾助劑濾餅。完全將溶液1和溶液2加入結(jié)晶溶液中后，分別以相同的加入速度將每種洗劑加入結(jié)晶溶液中。加入兩種溶液的全部時間為約75分鐘。從加入開始約10-15分鐘晶核形成開始。加入一完成，將淤漿冷卻至0-5℃并適度攪拌0.5小時。過濾結(jié)晶并用丙酮(100ml)洗滌，在室溫空氣干燥2小時。實施例5玟瑰花樣星爆式棒酸鉀結(jié)晶與已知的棒酸鉀的晶形對比權(quán)利要求1．制備玟瑰花樣星爆式晶形棒酸鉀的方法，其中包括將2-乙基己酸鉀的異丙醇溶液和叔-丁基氨基棒酸鹽的異丙醇水溶液一并加入到異丙醇和丙酮的混合物中并從中沉淀結(jié)晶的棒酸鉀及通過過濾任選分離出結(jié)晶。2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在結(jié)晶前無菌過濾2-乙基己酸鉀溶液和叔-丁基氨基棒酸鹽溶液。3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中以相同加入速率加入2-乙基己酸鉀和叔-丁基氨基棒酸鹽溶液。4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在約0℃-約20℃進行沉淀。5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中實施沉淀溫度從約15℃-約17℃進行沉淀。6．為玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀，從結(jié)晶的星爆式晶形棒酸鉀和結(jié)晶的玟瑰花形晶形棒酸鉀放大來看，每種玟瑰花樣星爆式是清晰可辨的。7．權(quán)利要求6的結(jié)晶的玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀，其特征為具有約45微米-約98微米的粒徑分布。8．采用權(quán)利要求1的方法制備棒酸鉀。9．采用權(quán)利要求2的方法制備棒酸鉀。10．通過權(quán)利要求1的方法制備玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀。11．通過權(quán)利要求2的方法制備玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀。12．治療人和動物的細菌感染的藥用組合物，其包括有效量的玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀與藥學(xué)上可接受載體的組合。13．治療人和動物的細菌感染的藥用組合物，其包括協(xié)同有效量的玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀和抗菌有效量的β-內(nèi)酰胺化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯與藥學(xué)上可接受載體的組合。14．權(quán)利要求13的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺化合物是青霉素或頭孢菌素，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。15．權(quán)利要求14的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺化合物是羥氨芐青霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。16．權(quán)利要求14的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺化合物是羧噻吩青霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。17．權(quán)利要求15的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺化合物是羥氨芐青霉素鈉鹽。18．權(quán)利要求16的組合物，其中所述β-內(nèi)酰胺化合物是羧噻吩青霉素二鈉鹽。19．權(quán)利要求15的組合物，其中棒酸成分對羥氨芐青霉素成分的比率(基于游離酸的重量)是1∶1-1∶12。20．權(quán)利要求19的組合物，其中所述的比率是1∶4-1∶8。21．權(quán)利要求16的組合物，其中棒酸成分對羧噻吩青霉素成分的比率(基于游離酸的重量)是1∶5-1∶30。22．權(quán)利要求12的組合物，其中棒酸鉀是無菌的。23．權(quán)利要求12的組合物是無菌組合物。24．權(quán)利要求13的組合物，其中棒酸鉀是無菌的。25．權(quán)利要求13的組合物是無菌組合物。26．權(quán)利要求15的組合物，其中棒酸鉀是無菌的。27．權(quán)利要求15的組合物是無菌組合物。28．權(quán)利要求17的組合物，其中棒酸鉀是無菌的。29．權(quán)利要求17的組合物是無菌組合物。30．權(quán)利要求16的組合物，其中棒酸鉀是無菌的。31．權(quán)利要求16的組合物是無菌組合物。32．權(quán)利要求18的組合物，其中棒酸鉀是無菌的。33．權(quán)利要求18的組合物是無菌組合物。34．治療人和動物的細菌感染的方法，其中包括給予需要的人或動物與藥學(xué)上可接受載體組合的有效量玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀。35．治療人和動物的細菌感染的方法，其中包括給予需要的人或動物有效量的玟瑰花樣星爆式晶形的棒酸鉀和抗菌活性量的β-內(nèi)酰胺化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。36．權(quán)利要求35的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺化合物是青霉素或頭孢菌素，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。37．權(quán)利要求36的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺化合物是羥氨芐青霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。38．權(quán)利要求36的方法，其中所述的β-內(nèi)酰胺化合物是羧噻吩青霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。39．權(quán)利要求37的方法，其中所述的β-內(nèi)酰胺化合物是羥氨芐青霉素鈉鹽。40．權(quán)利要求38的方法，其中所述的β-內(nèi)酰胺化合物是羧噻吩青霉素二鈉鹽。41．權(quán)利要求35的方法，其中藥物經(jīng)口服給予。42．權(quán)利要求35的方法，其中藥物經(jīng)非腸道給予。43．權(quán)利要求35的方法，其中通過注射給藥。44．權(quán)利要求35的方法，其中通過輸注給藥。全文摘要本發(fā)明公開了棒酸鉀的新晶形，也公開了生產(chǎn)棒酸鉀新晶形的方法，包含其的藥用組合物和治療細菌感染的方法。文檔編號C07D498/04GK1227488SQ97197156公開日1999年9月1日申請日期1997年6月13日優(yōu)先權(quán)日1996年6月13日發(fā)明者P·G·布特萊,G·J·克奧哈內(nèi),E·F·科薩爾申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司