專利名稱：制備四氫中氮茚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備一種中間體的方法，該中間體用于制備作為抗癌劑的喜樹堿衍生物(參見日本公開特許No.平6-87746)。
由下述通式(a)表示的化合物(此后，它被簡寫作化合物(a)，類似的簡寫適用于由其它數(shù)目表示的化合物)，即，(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3＇,4＇:6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮顯示出良好的抗癌活性并因此用作抗癌劑(參見日本公開特許No.平6-87746)。
以上化合物可以例如通過下述合成路線經(jīng)8-氨基-6-氟-5-甲基-2-三氟乙酰基氨基-1-四氫萘酮和(4S)-4-乙基-7,8-二氫-4-羥基-1H-吡喃并[3,4-f]中氮茚-3,6,10-(4H)三酮反應(yīng)來獲得(參見日本公開特許No.平6-
(4S)-4-烷基-7,8-二氫-4-羥基-1H-吡喃并[3,4-f]中氮茚-3,6,10-(4H)三酮(化合物(10))，它是一種重要的制備以上化合物的中間體，已知可以例如根據(jù)以下反應(yīng)歷程(藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),554(1980))來制備。
其中R1表示C1-6烷基基團(tuán)，R2,R3,R4和R6各自獨(dú)立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基基團(tuán)，R5表示氫原子或C1-5烷基基團(tuán)，R5a表示C1-5烷基基團(tuán)；括號(hào)中的反應(yīng)是為了通過烷基化R5為氫原子的化合物(7)來獲得化合物(7a)。
在以上反應(yīng)歷程中，從化合物(1)獲得6-氰基-1,1-(亞乙二氧基)-7-[(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚(7)的反應(yīng)由Wani等人(J.Med.Chem.,554(1980))報(bào)道。
然而，由Wani等人報(bào)道的方法伴隨一系列問題如反應(yīng)時(shí)間太長，可操作性差和使用危險(xiǎn)的試劑。因此，需要開發(fā)一種工業(yè)上優(yōu)異的制備方法。
具體地說，從化合物(1)制備化合物(2)的烯醇-醚化反應(yīng)是在氯化銨作催化劑時(shí)進(jìn)行的，甚至需要花費(fèi)7天來完成反應(yīng)。隨后，從化合物(2)制備化合物(3)的環(huán)化反應(yīng)是使用丙酮作為溶劑來進(jìn)行的，需要花費(fèi)14小時(shí)來完成反應(yīng)。在從化合物(3)制備化合物(4)的下一環(huán)化反應(yīng)步驟中，二甲基甲酰胺被用作溶劑并需要花費(fèi)長達(dá)40小時(shí)來完成反應(yīng)。
化合物(5)的酮縮醇反應(yīng)是在乙二醇共沸脫水的作用下，在甲苯溶劑中，由對(duì)甲苯磺酸作為催化劑來進(jìn)行的。然而，該反應(yīng)伴隨著一系列問題，即應(yīng)該兩次使用約80倍酮(5)量的溶劑，反應(yīng)需要20小時(shí)來完成，而且反應(yīng)需要煩雜的操作。
在化合物(6)的羰基化反應(yīng)中，甲苯被用作溶劑，被認(rèn)為是危險(xiǎn)試劑的金屬氫化物用作堿。此外，該步驟伴隨一系列問題，它包括滴加步驟和在反應(yīng)過程中晶體沉淀，它不利于攪拌。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種在短時(shí)問內(nèi)以方便的方式制備6-氰基-1,1-(亞乙基二氧基)-7-[(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫-中氮茚(7)的方法，該化合物是喜樹堿衍生物(a)的工業(yè)制備方法中的合成中間體。
在此情況下，本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物(4)可以在短時(shí)間內(nèi)以方便的方式，在指定條件下通過進(jìn)行從化合物(1)到化合物(4)的反應(yīng)來制備。
具體地說，本發(fā)明者研究了用于烯醇-醚化反應(yīng)的除氯化銨外的酸催化劑的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用酸催化劑能夠在約1小時(shí)內(nèi)完成反應(yīng)，從而使得反應(yīng)時(shí)間急劇下降。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，用于環(huán)化反應(yīng)的溶劑改變成極性溶劑如二甲亞砜使得有可能在短時(shí)間內(nèi)在相同溶劑中無需分離化合物(3)或其鹽而從化合物(2)來獲得目標(biāo)化合物(4)，從而使得反應(yīng)時(shí)間急劇縮短。
還發(fā)現(xiàn)，通過使用路易斯酸作為用于化合物(5)酮縮醇反應(yīng)的催化劑，溶劑的使用量可以降低和反應(yīng)可以在約1小時(shí)之內(nèi)完成；滴加步驟可以通過使用具有較高安全性的金屬醇鹽用作酮縮醇反應(yīng)之后的羰基化反應(yīng)的堿而被省掉，從而導(dǎo)致安全性和可操作性的根本改進(jìn)，導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
根據(jù)本發(fā)明的方法由以下反應(yīng)歷程來表示
其中R1,R2,R3,R4,R5和R6與以上定義相同。
在本發(fā)明中，還提供了一種制備由通式(4)表示的化合物的方法，該方法包括讓通式(1)表示的化合物與原甲酸酯在酸催化劑存在下反應(yīng)來獲得由通式(2)表示的化合物，讓所得到的化合物在堿存在下與α-氰基乙酰胺在極性溶劑中反應(yīng)來獲得由通式(3)表示的化合物或它們的鹽，然后，讓所得的化合物與丙烯酸酯反應(yīng)。
在本發(fā)明中，還提供了一種制備由通式(7)表示的化合物的方法，該方法包括讓通式(5)的化合物與乙二醇在路易斯酸存在下在極性溶劑中反應(yīng)獲得由通式(6)表示的化合物，然后，讓所得化合物在金屬醇鹽存在下與溶劑中的碳酸二酯反應(yīng)。
在本發(fā)明中用作原料的化合物(5)可以由以上步驟制備，但與以下反應(yīng)歷程對(duì)應(yīng)的制備方法在工業(yè)上是有利的，因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間可以急劇減小和在相同的時(shí)間內(nèi)，有可能在一釜中進(jìn)行大部分的反應(yīng)。
在以上反應(yīng)歷程中，R1表示C1-6烷基，它的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基和正丁基。R2,R3,R4,R5和R6各自獨(dú)立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基。烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基和正丁基。芳基的例子包括苯基，該基團(tuán)可以包含一個(gè)或一個(gè)以上以下取代基鹵素原子，C1-6烷基和硝基。作為芳烷基基團(tuán)，可以使用以上列舉的由以上苯基取代的烷基基團(tuán)，例子包括芐基，取代芐基，苯乙基和取代苯乙基。
其中，甲基或正丙基更優(yōu)選作為R1，甲基是特別優(yōu)選的。作為R2,R3,R4,R5和R6，甲基或乙基是更優(yōu)選的。
此處，化合物(1)可以通過在O.S.,Coll.Vol.1,238(1958)中所述的方法來制備，例如通過讓酮如丙酮與草酸二酯反應(yīng)。
首先，化合物(1)進(jìn)行烯醇-醚化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成化合物(2)，該烯醇-醚化反應(yīng)是通過在酸催化劑存在下讓化合物(1)與原甲酸酯反應(yīng)來進(jìn)行。作為此處的酸催化劑，強(qiáng)于氯化銨的酸是優(yōu)選的。該酸的使用使得有可能快速完成反應(yīng)，從而縮短反應(yīng)時(shí)間。無水的酸是更優(yōu)選的，其中等于或強(qiáng)于甲磺酸或甲苯磺酸的酸是更優(yōu)選的。特定的例子包括硫酸，磺酸如甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸，路易斯酸如三氟化硼醚配合物和氯化鋁；酸性無機(jī)鹽如氯化鈣，酸樹脂如Amberlist；和以蒙脫石為代表的硅藻土。其中甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸是更優(yōu)選的，對(duì)甲苯磺酸是特別優(yōu)選的。酸催化劑優(yōu)選以相對(duì)于化合物(1)而言0.005-0.1當(dāng)量(摩爾)的量使用，約0.01當(dāng)量的量是更優(yōu)選的。
用于本發(fā)明的原甲酸酯的例子包括原甲酸C1-6烷基酯，原甲酸芳基酯和原甲酸芳烷基酯，如原甲酸甲基酯，原甲酸乙基酯，原甲酸正丙基酯，原甲酸異丙基酯和原甲酸正丁基酯，其中原甲酸乙基酯是特別優(yōu)選的。原甲酸酯優(yōu)選以相對(duì)于化合物(1)而言1-10當(dāng)量(摩爾)的量使用，約1.1當(dāng)量的量是更優(yōu)選的。
優(yōu)選的是，以上反應(yīng)是在醇類溶劑中進(jìn)行的，其中乙醇溶劑是特別優(yōu)選的。溶劑優(yōu)選以1-50倍(體積/重量)于化合物(1)的量使用，其中2倍是特別優(yōu)選的。反應(yīng)溫度可落在室溫到60℃的范圍，約45℃是特別優(yōu)選的。烯醇-醚化反應(yīng)進(jìn)行0.5小時(shí)-幾天，但通常在約1小時(shí)之內(nèi)完成。
如此獲得的化合物(2)的環(huán)化反應(yīng)是在堿存在下通過讓化合物(2)在極性溶劑中與α-氰基乙酰胺反應(yīng)來進(jìn)行的。
所使用的極性溶劑沒有特別的限制，只要它是對(duì)反應(yīng)表現(xiàn)惰性的極性溶劑，其中無水極性溶劑是優(yōu)選的。有用的例子包括亞砜如二甲亞砜和四氫噻吩砜，酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，和磷酸酰胺如六甲基磷酸三酰胺。其中，二甲基亞砜是特別優(yōu)選的。溶劑是以5-50倍(體積/重量)于化合物(1)的量使用，其中約10倍是特別優(yōu)選的。
用于本發(fā)明的堿沒有特別的限制。優(yōu)選的例子包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰；和堿金屬碳酸鹽化合物如碳酸鈉和碳酸鉀，其中碳酸鉀是特別優(yōu)選的。堿優(yōu)選以相對(duì)于化合物(2)而言1-5當(dāng)量的量使用，其中1.5-2當(dāng)量的量是特別優(yōu)選的。
該反應(yīng)是在室溫至95℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選70℃，進(jìn)行1-24小時(shí)，更優(yōu)選約3小時(shí)。
如此獲得的化合物(3)以游離堿和/或鹽存在于反應(yīng)混合物中。當(dāng)化合物(3)被分離時(shí)，有必要添加堿來使丙烯酸酯的環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行。另一方面，當(dāng)沒有分離化合物(3)而讓丙烯酸酯反應(yīng)時(shí)，只需要添加丙烯酸酯而不添加堿來使反應(yīng)進(jìn)行，因?yàn)閴A存在于反應(yīng)混合物中或化合物(3)以鹽的形式存在。換句話說，優(yōu)選的是，將丙烯酸酯添加到化合物(2)和α-氰基乙酰胺的反應(yīng)混合物中，反應(yīng)在與以上環(huán)化反應(yīng)類似的溫度下繼續(xù)進(jìn)行類似的時(shí)間。因此，反應(yīng)優(yōu)選在室溫至95℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選約70℃的溫度下進(jìn)行3-24小時(shí)，優(yōu)選約6小時(shí)。順便提一下，此處的丙烯酸酯的例子包括丙烯酸C1-6烷基酯，丙烯酸芳基酯和丙烯酸芳烷基酯，如丙烯酸甲基酯，丙烯酸乙基酯，丙烯酸異丙基酯，丙烯酸正丙基酯和丙烯酸正丁基酯，其中丙烯酸甲基酯是特別優(yōu)選的。
丙烯酸酯優(yōu)選以相對(duì)化合物(2)的3-20當(dāng)量(摩爾)的量使用，其中約6當(dāng)量是特別優(yōu)選的。
從化合物(1)到化合物(4)的所有反應(yīng)步驟都是在所謂的一釜反應(yīng)中連續(xù)進(jìn)行的。
化合物(5)可通過化合物(4)的脫羰基反應(yīng)來獲得。脫羰基反應(yīng)是例如在乙酸和濃鹽酸存在下通過將化合物(4)加熱到80-110℃來進(jìn)行的。
通過化合物(5)的亞乙基-酮縮醇反應(yīng)獲得化合物(6)的反應(yīng)是例如通過將化合物(5)與溶劑和路易斯酸混合來進(jìn)行的。
對(duì)除醇類外所使用的溶劑的種類沒有特別的限制，但優(yōu)選的是不與水混溶的那些。例子包括氯化溶劑如氯仿和二氯甲烷，烴溶劑如苯和甲苯和諸如乙腈和硝基甲烷的溶劑，其中乙腈是特別優(yōu)選的。溶劑優(yōu)選以相對(duì)于化合物(5)的10-100倍當(dāng)量的量使用(體積/重量)，其中15倍是特別優(yōu)選的。
在該反應(yīng)中所使用的路易斯酸沒有特別的限制。優(yōu)選的是三氟化硼，氯化鋁，四氯化鈦和四氯化錫，其中三氟化硼是更優(yōu)選的。使用醚配合物形式的三氟化硼是特別優(yōu)選的。路易斯酸優(yōu)選以相對(duì)于化合物(5)的5-50倍當(dāng)量的量使用(體積/重量)，其中20倍是特別優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度優(yōu)選落在室溫至80℃的范圍，但反應(yīng)通常在50℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可以在0.5-5小時(shí)，但反應(yīng)通常在約1小時(shí)之內(nèi)完成。
所得化合物(6)到化合物(7)的羰基化反應(yīng)可以通過例如將化合物(6)與溶劑、金屬醇鹽和碳酸酯混合來完成。
此處使用的碳酸二酯的例子包括碳酸二-C1-6烷基酯，碳酸二芳基酯和碳酸二芳烷基酯，如碳酸二甲基酯，碳酸二乙基酯，碳酸二丙基酯，碳酸二異丙基酯和碳酸二丁基酯，其中碳酸二乙基酯是特別優(yōu)選的。
對(duì)此處所使用的溶劑沒有特別的限制，只要它是惰性于反應(yīng)的溶劑，其中無水溶劑是優(yōu)選的。例子包括烴溶劑如苯和甲苯和醚溶劑如四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基甲烷，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。其中，醚溶劑是更優(yōu)選的，二噁烷和二甲氧基甲烷是特別優(yōu)選的。溶劑優(yōu)選以5-50倍(體積/重量)化合物(6)的量使用，其中約10倍是特別優(yōu)選的。
對(duì)此處所使用的金屬醇鹽沒有特別的限制。例子包括堿金屬醇鹽如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。其中叔丁醇鈉和乙醇鈉是特別優(yōu)選的。金屬醇鹽優(yōu)選以1-5當(dāng)量(摩爾)化合物(6)的量使用，其中約1.5當(dāng)量是特別優(yōu)選的。
碳酸二酯優(yōu)選以相對(duì)于化合物(6)的1-10當(dāng)量(摩爾)的量使用，其中約3當(dāng)量是特別優(yōu)選的。
反應(yīng)在50-120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，但通常在95℃下就進(jìn)行到充分的程度。反應(yīng)在1-10小時(shí)之內(nèi)進(jìn)行，但通常在約2小時(shí)之內(nèi)就充分完成。
實(shí)施例下文將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。然而，應(yīng)注意的是，本發(fā)明并不局限于以下實(shí)施例。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯根據(jù)文獻(xiàn)(O.S.,Coll.Vol.1,238(1958))中所述的方法制備乙酰丙酮酸乙基酯(1)。
向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加0.001ml甲磺酸。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌2小時(shí)，從而獲得標(biāo)題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為93％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加0.001ml甲磺酸。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌1小時(shí)，從而獲得標(biāo)題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為89％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加2mg吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌6小時(shí)，從而獲得標(biāo)題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為99％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加0.001ml三氟化硼-乙醚配合物。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌0.5小時(shí)，從而獲得標(biāo)題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為99％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加1mg氯化鈣。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌1小時(shí)，從而獲得標(biāo)題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為96％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，隨后，添加5mg“Amberlist 15”(酸樹脂)。所得到的混合物在55℃的外部溫度下攪拌2小時(shí)，從而獲得標(biāo)題化合物。所獲得的產(chǎn)品不需要分離和提純但氣相色譜分離法的結(jié)果顯示純度為97％。2-(甲氧基羰基)-6-氰基-7-甲基-1,5-二氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚在125ml乙醇中溶解14.2g乙醇鈉，之后，20分鐘內(nèi)滴加25ml草酸二乙基酯和13.5ml丙酮的混合物。所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將水加入到反應(yīng)混合物中。隨后，將乙醇在減壓下蒸發(fā)。殘余物用氯仿萃取。氯仿層用水洗滌后，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。然后，蒸發(fā)溶劑，從而獲得乙酰丙酮酸乙基酯(1)(O.S.,Coll.Vol.1,238(1958))。
向所得的乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加33.7ml原甲酸乙基酯，50ml乙醇和0.4g對(duì)甲苯磺酸，之后，在42-44℃的外部溫度下攪拌1小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中添加15.6g α-氰基乙酰胺，25.4g碳酸鉀和250ml二甲基亞砜。所得混合物在68-71℃的外部溫度下攪拌約3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加99ml丙烯酸甲酯，之后，在68-70℃的外部溫度下攪拌另外6小時(shí)。
反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入2升水中并充分?jǐn)嚢?。然后，將反?yīng)混合物用35ml濃鹽酸調(diào)成酸性。沉淀的結(jié)晶體過濾后，它們連續(xù)用水和甲醇洗滌。所獲得的粗晶體在加熱下在200ml的甲醇中攪拌成為淤漿，隨后，在減壓下過濾和干燥，從而獲得17.6g的標(biāo)題化合物。6-氰基-7-甲基-1,5-二氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚向10.0g制備實(shí)施例7獲得的化合物中添加90ml乙酸和90ml濃鹽酸，之后，在120℃的外部溫度下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溶劑在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中添加水。所沉淀的晶體通過過濾收集，隨后，用水洗滌并干燥，獲得6.8g標(biāo)題化合物。過濾母液在減壓下蒸發(fā)。所沉淀的晶體通過過濾收集，隨后，用水洗滌并干燥，獲得0.7g(總量7.5g)標(biāo)題化合物。6-氰基-1,1-(亞乙基二氧基)-7-甲基-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚向7.5g制備實(shí)施例8獲得的酮(5)中添加100ml乙腈和30ml乙二醇來在后者中溶解前者，之后，添加10ml三氟化硼-醚配合物鹽。所得混合物在50℃的外部溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，向混合物中添加1.0g活性炭并攪拌30分鐘。從反應(yīng)混合物中過濾掉活性炭。濾液在減壓下被蒸發(fā)。向所沉淀的晶體中，添加甲醇和異丙基醚的混合物，之后，進(jìn)行淤漿攪拌。過濾收集晶體，然后干燥，獲得6.4g標(biāo)題化合物。6-氰基-1,1-(亞乙基二氧基)-7-[(乙氧基-羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚向300mg實(shí)施例1中獲得的化合物(6)中添加3ml二甲氧基乙烷和0.4ml碳酸二乙基酯，之后，添加220ml叔丁醇鉀。在氮?dú)鈿夥障?，將所得到的混合物?5℃的外部溫度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物被傾入水中，隨后，添加乙酸。將反應(yīng)混合物用氯仿萃取。氯仿層用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后，在減壓下蒸發(fā)。所獲得的殘余物從氯仿-異丙基醚中再結(jié)晶，獲得330mg的標(biāo)題化合物。6-氰基-1,1-(亞乙基二氧基)-7-[(乙氧基-羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氫中氮茚向300mg實(shí)施例1中獲得的化合物(6)中添加3ml二甲氧基乙烷和0.4ml碳酸二乙基酯，之后，添加130mg乙醇鈉。在氮?dú)鈿夥障?，將所得到的混合物?5℃的外部溫度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物被傾入水中，隨后，添加乙酸。將反應(yīng)混合物用氯仿萃取。氯仿層用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后，在減壓下蒸發(fā)。所獲得的殘余物從氯仿-異丙基醚中再結(jié)晶，獲得210mg的標(biāo)題化合物。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明能安全方便地制備化合物(7)，該化合物可用作制備抗癌劑喜樹堿衍生物(a)的中間體。
權(quán)利要求
1.一種制備由通式(7)表示的化合物的方法
其中R5表示氫原子或C1-5烷基，和R6表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，該方法包括在路易斯酸存在下讓通式(5)表示的化合物與乙二醇在溶劑中反應(yīng)獲得由通式(6)表示的化合物，隨后，在金屬醇鹽存在下，讓所得到的化合物與碳酸二酯在溶劑中反應(yīng)，
其中R1表示C1-6烷基
其中R1與上述定義相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中由通式(5)表示的化合物是通過在酸催化劑存在下讓通式(1)表示的化合物與原甲酸酯反應(yīng)獲得由通式(2)表示的化合物，在堿存在下，讓所得到的化合物與α-氰基乙酰胺在極性溶劑中反應(yīng)獲得由通式(3)表示的化合物或其鹽，讓所得到的化合物或鹽與丙烯酸酯反應(yīng)獲得由通式(4)表示的化合物，然后，將所得到的化合物脫羧化
其中R1表示C1-6烷基和R2表示C1-6烷基，芳基或芳烷基
其中R3表示C1-6烷基，芳基或芳烷基和R1和R2與上述定義相同，
其中R1和R2與上述定義相同，
其中R4表示C1-6烷基和R1與上述定義相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中路易斯酸是三氟化硼。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中溶解由通式(5)表示的化合物的溶劑是乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的方法，其中金屬醇鹽是叔丁醇鉀或乙醇鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任何一項(xiàng)的方法，其中溶解由通式(6)表示的化合物的溶劑是醚類溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)的方法，其中溶解由通式(6)表示的化合物的溶劑是二噁烷或二甲氧基乙烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任何一項(xiàng)的方法，其中R1表示甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任何一項(xiàng)的方法，其中R1表示丙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任何一項(xiàng)的方法，其中R5表示氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任何一項(xiàng)的方法，其中R5表示乙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任何一項(xiàng)的方法，其中從通式(1)到制備通式(4)的化合物的所有步驟都是在一個(gè)反應(yīng)容器中完成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中酸催化劑是選自磺酸化合物和路易斯酸化合物的酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中酸催化劑是選自磺酸化合物的酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中酸催化劑是甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 16.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中極性溶劑是選自亞砜化合物，酰胺化合物和磷酸酰胺化合物的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中極性溶劑是二甲基亞砜。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中堿選自堿金屬碳酸鹽化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中堿是碳酸鉀。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的方法，其中丙烯酸酯是丙烯酸甲基酯。
23.一種制備由通式(4)表示的化合物的方法
其中R1表示C1-6烷基，和R4表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，該方法包括在酸催化劑存在下讓通式(1)表示的化合物與原甲酸酯反應(yīng)形成由通式(2)表示的化合物，隨后，在堿存在下，讓所得到的化合物與α-氰基乙酰胺在極性溶劑反應(yīng)形成由以下通式(3)表示的化合物，然后，讓所得化合物或鹽與丙烯酸酯反應(yīng)，
其中R2表示C1-6烷基，芳基或芳烷基和R1與以上定義相同；
其中R3表示C1-6烷基，芳基或芳烷基和R1和R2與上述定義相同，
其中R1和R2與上述定義相同。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中從通式(1)的化合物到制備通式(4)的化合物的所有步驟都是在單一反應(yīng)容器中進(jìn)行的。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的方法，其中酸催化劑是選自磺酸化合物和路易斯酸化合物的酸。
26.根據(jù)權(quán)利要求23-25的任何一項(xiàng)的方法，其中酸催化劑是選自磺酸化合物的酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求23-26的任何一項(xiàng)的方法，其中酸催化劑是甲烷磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 28.根據(jù)權(quán)利要求23-27的任何一項(xiàng)的方法，其中酸催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求23-28的任何一項(xiàng)的方法，其中極性溶劑選自亞砜化合物、酰胺化合物和磷酸酰胺化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求23-29的任何一項(xiàng)的方法，其中極性溶劑是二甲基亞砜。
31.根據(jù)權(quán)利要求23-30的任何一項(xiàng)的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求23-31的任何一項(xiàng)的方法，其中堿選自堿金屬碳酸鹽化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求23-32的任何一項(xiàng)的方法，其中堿是碳酸鉀。
34.根據(jù)權(quán)利要求23-33的任何一項(xiàng)的方法，其中丙烯酸酯是丙烯酸甲基酯。
35.根據(jù)權(quán)利要求23-34的任何一項(xiàng)的方法，其中R1表示甲基，R2和R3各自獨(dú)立地表示乙基和R4表示甲基。
36.根據(jù)權(quán)利要求23-35的任何一項(xiàng)的方法，其中R1表示丙基，R2和R3各自獨(dú)立地表示乙基和R4表示甲基。
37.一種制備由通式(2)表示的化合物的方法
其中R1表示C1-6烷基，和R2和R3各自獨(dú)立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，該方法包括在酸催化劑存在下讓通式(1)的化合物與原甲酸酯反應(yīng)，
其中R1和R2與以上定義相同。
38.一種制備由通式(4)表示的化合物的方法
其中R1表示C1-6烷基，和R4表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，該方法包括讓通式(3)的化合物或其鹽與丙烯酸酯反應(yīng)，
其中R2表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，和R1與以上定義相同。
39.一種制備由通式(6)表示的化合物的方法
其中R1表示C1-6烷基，該方法包括在路易斯酸存在下讓通式(5)的化合物與乙二醇在溶劑中反應(yīng)，
其中R1與以上定義相同。
全文摘要
一種根據(jù)以下反應(yīng)歷程制備由通式(7)表示的化合物的方法,該方法包括在路易斯酸存在下讓通式(5)表示的化合物與乙二醇在溶劑中反應(yīng)獲得由通式(6)表示的化合物,隨后,在金屬醇鹽存在下,讓所得到的化合物與碳酸二酯在溶劑中反應(yīng),R
文檔編號(hào)C07D491/20GK1216992SQ97194126
公開日1999年5月19日 申請(qǐng)日期1997年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月26日
發(fā)明者神原新治, 金井和昭, 野口滋 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社