專利名稱：用作α－2腎上腺素能受體興奮劑的胍基氨基雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些取代的胍基氨基雜環(huán)化合物。這些化合物已被發(fā)現(xiàn)是α-2腎上腺素能受體興奮劑并可用于治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病。
背景技術(shù)：
以下參考文獻(xiàn)揭示了有關(guān)α-2腎上腺素能受體興奮劑的治療說明Ruffolo，R.R.，A.J.Nichols，J.M.Stadel，& J.P.Hieble，“α-2腎上腺素能受體興奮劑亞型的藥理和治療應(yīng)用”，Annual Review of Pharmacology & Toxicology，Vol.32 (1993)pp.243-279。
有關(guān)α腎上腺素能受體、興奮劑和拮抗劑以及有關(guān)結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物相關(guān)的化合物的一般信息揭示在如下文獻(xiàn)中Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu& M.J.M.C.Thoolen，“12.1α-腎上腺素能受體”，Comprehensive MedicinalChemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，“α-腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑”，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F(xiàn).H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Proceduresfor Assessing the α1 and α2-Selectivity of Test Compounds(2)α-AdrenoceptorAgonists”，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink &P.A.van Zwieten，“α-腎上腺素能受體活性與α-腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑結(jié)合親和性間的定量關(guān)系”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.vanZwieten，“血壓正常的老鼠中外周α-1和α-2腎上腺素能受體的某些α腎上腺素能受體拮抗劑的選擇性”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，“1，4-二噁烷基取代對(duì)一些標(biāo)準(zhǔn)α-腎上腺素能受體試劑的腎上腺素能活性的影響”，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，CFC Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，“α2-腎上腺素能受體部分拮抗劑可樂定(clonidine)的雜芳族類似物”，Journal.Medicinal.Chemestry.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregationof，and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platelets”，Br.J.Pharmacol.，Vol.82(1984)，PP.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美國專利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美國專利No.5,091,528。但是，在結(jié)構(gòu)方面與本發(fā)明有關(guān)的許多化合物并未提供在治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病時(shí)所需要的活性和特異性。
例如，許多已被發(fā)現(xiàn)是有效的鼻減充血?jiǎng)┑幕衔锍０l(fā)現(xiàn)有不利的副作用，如在全身給藥時(shí)導(dǎo)致高血壓和失眠。因此，需要新的能緩解鼻塞但不會(huì)產(chǎn)生這些不利的副作用的藥物。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的之一是提供用來治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的化合物和組合物。
本發(fā)明的目的之二是提供一類新穎的化合物，它們具有預(yù)防或治療鼻塞、中耳炎、竇炎的主要活性，而沒有不利的副作用。
本發(fā)明的目的之三是提供用于治療咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或氣喘的新穎化合物。
本發(fā)明的目的之四是提供用于治療與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性有關(guān)的疾病和失調(diào)的新穎化合物。上述的疾病和失調(diào)包括良性前列腺炎肥大、心臟血管疾病和高血壓，上述的心臟血管疾病包括心肌局部貧血、心臟再灌注損傷、咽峽炎、心臟心律失常、心力衰竭。
本發(fā)明的目的之五是提供用于治療眼科疾病(如眼壓過高、青光眼、眼充血、結(jié)膜炎和眼色素層炎)的新穎化合物。
本發(fā)明的目的之六是提供用于治療胃與腸疾病(如腹瀉、過敏性腸綜合病癥、胃酸過多癥(過酸性)和消化器官潰瘍(潰瘍))的新穎化合物。
本發(fā)明的目的之七是提供用于治療偏頭痛的新穎化合物。
本發(fā)明的目的之八是提供用于治療疼痛、藥物濫用和/或停止服藥的新穎化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供通過口服、非腸道、鼻內(nèi)和/或局部給藥具有良好活性的這類化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物

式中，a)R1是氫、或烷基或無；當(dāng)沒有R1時(shí)，鍵(a)是雙鍵；b)D是CR2，其中R2選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基；氨基；羥基；巰基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和鹵素；或當(dāng)B是CR3時(shí)，D是N；c)B是NR9、CR3＝CR8、CR3＝N、CR3、S、O、SO或SO2；其中R9選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；其中R3和R8各自獨(dú)立地選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基；C1-C3二烷氨基和鹵素；d)R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基、氰基、氨基、C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；鹵素；和NH-NH-C(＝NR10)NHR11(胍基氨基)；其中R10和R11獨(dú)立地選自H；甲基和乙基；其中，R4、R5和R6中一個(gè)且僅有一個(gè)是胍基氨基；e)R7選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；以及對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、加成鹽、可生物水解的酰胺和酯、以及含這些新穎化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于預(yù)防或治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。
發(fā)明的詳細(xì)描述在本文中，“鏈烷基”指直鏈或支鏈的、未取代或取代的飽和烴取代基。
在本文中，“鏈烯基”指直鏈或支鏈的；未取代或取代的有一個(gè)雙鍵的烴取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“烷氨基”指具有Q-NH-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“二烷氨基”指具有Q1-N(Q2)-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q各自獨(dú)立地為鏈烷基或鏈烯基。
“胍基氨基”定義為下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán)

為舉例目的，當(dāng)其出現(xiàn)在圖中時(shí)，簡示為“GNDNLAMAM”。
“鹵”、“鹵素”或“鹵化物”是氯、溴、氟或碘。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是在任何酸性基團(tuán)(如羧基)上形成的陽離子鹽或任何堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。如1987年9月11日出版的世界專利公開87/05297(Johnston等人)所述，許多這類鹽本領(lǐng)域中是已知的。該專利在此引作參考。優(yōu)選的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)鹽、堿土金屬(如鎂和鈣)鹽和有機(jī)鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。在這些鹽中可清楚地預(yù)料到能提供光學(xué)中心(以前沒有)的加成鹽。例如，可由本發(fā)明的化合物制備手性酒石酸鹽，該定義包括這類手性鹽。
本發(fā)明的化合物有足夠的堿性，可以形成酸-加成鹽。本發(fā)明的化合物既可以使用游離堿形式，也可以使用酸-加成鹽形式，這兩種形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些情況下，酸-加成鹽形式是更便于使用的形式。實(shí)際上，使用鹽的形式本質(zhì)上等于使用活性化合物的堿形式。用于制備酸-加成鹽的酸較好的是可與游離堿結(jié)合產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的鹽的酸。這些鹽含有按鹽的藥學(xué)劑量使用時(shí)對(duì)動(dòng)物體(如哺乳動(dòng)物)相對(duì)無害的陰離子，從而使游離堿所擁有的有益性能不會(huì)被酸陰離子產(chǎn)生的副作用所損害。
合適的酸-加成鹽的實(shí)例包括，但不局限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、乳酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽等。然而，由其它無機(jī)酸和有機(jī)酸制得的其它合適的藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些堿性化合物的酸-加成鹽可用幾種方法制得。例如，可將游離堿溶解在含合適酸的醇水溶液中，然后通過蒸發(fā)該溶液來分離鹽?；蛘咄ㄟ^在有機(jī)溶劑中使游離堿與酸反應(yīng)進(jìn)行制備，從而直接分離出鹽。當(dāng)難于分離鹽時(shí)，可用第二種有機(jī)溶劑沉淀或通過濃縮該溶液來獲得所需的鹽。
雖然這些堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有酸-加成鹽都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有酸-加成鹽都可用作游離堿形式的原料，即使特定的鹽本身僅需用作中間產(chǎn)物。例如，當(dāng)僅為了提純或鑒定的目的制備鹽時(shí)，或當(dāng)將其用作通過離子交換過程制備藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)的中間體時(shí)，這些鹽可清楚地看作本發(fā)明的一部分。
“可生物降解的酰胺”是指可被哺乳動(dòng)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生本發(fā)明的活性化合物的本發(fā)明化合物的酰胺。
“可生物降解的酯”是指可被哺乳動(dòng)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生本發(fā)明的活性化合物的本發(fā)明化合物的酯。
在此所指的“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“對(duì)映體”、“非對(duì)映體”具有本領(lǐng)域中公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)含義(參見Hawleys Condensed Chemical Dictionary，第11版)。加成鹽可提供以前沒有的光學(xué)中心。例如，用本發(fā)明的化合物可以制備手性酒石酸鹽，該定義包括這些手性鹽。本領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員清楚，只要公開了外消旋混合物也就揭示了其所含的各種對(duì)映體。因此，通過公開一種化合物等于揭示了一種以上的化合物。
本文中所用的“動(dòng)物”包括“哺乳動(dòng)物”。上述的哺乳動(dòng)物包括“人類”。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員理解，在某些本發(fā)明的化合物中存在互變異構(gòu)體形式。例如，當(dāng)R2為羥基且鍵(a)為雙鍵時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解雖然沒有明確說明，但也包括該分子的酮式(R2為氧代，且鍵(a)是單鍵)。因此，在本說明書中公開了一種互變異構(gòu)體等于公開了每一種和所有的互變異構(gòu)體。同樣，當(dāng)示出分子的互變異構(gòu)體A時(shí)，應(yīng)理解盡管沒有具體示出，但包括了該分子的互變異構(gòu)體B和C。

對(duì)通式(I)化合物的特定保護(hù)形式和其它衍生物方案的說明并不是限制性的。使用其它有用的保護(hù)基、鹽等也在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
如上所定義和此處所用的，取代基本身可被取代。這種取代可以有一個(gè)或多個(gè)取代基。這些取代基包括C.Hansch and A.Leo，Substituent Constant forCorrelation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的取代基。專著在此引供參考。優(yōu)選的取代基包括(例如)烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧代、硝基、氨基、氨烷基(如氨甲基等)、氰基、鹵素、羧基、烷氧基乙?；?如乙氧羰基等)、硫羥(thiol)、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代(thioxo)、羥烷基、芳氧基、芳烷基以及它們的組合。
為了命名的目的，如下面例子所示，胍基氨基的位置如下

應(yīng)理解，當(dāng)B是CR＝CR8、CR3＝N等時(shí)，其編號(hào)并不嚴(yán)格按照IUPAC命名法。它僅用于說明合成方法；化合物例子的命名更接近IUPAC命名法。
化合物本發(fā)明包括在發(fā)明概述中所述的具有下面結(jié)構(gòu)的化合物

上面的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)胍基氨基在6-位時(shí)，較好的R7選自H；有1-約3個(gè)碳原子的未取代鏈烷基或鏈烯基；有1-約3個(gè)碳原子的未取代烷硫基或烷氧基；羥基；硫羥基；氰基；和鹵素。R4優(yōu)選H、氰基、鹵素或甲基。R7優(yōu)選的是鏈烷基，更優(yōu)選的是甲基或乙基，最好是甲基。R7是烷硫基或烷氧基時(shí)，優(yōu)選的是飽和的，較好的是C1或C2，最佳的是甲硫基或甲氧基。R7是鹵代時(shí)，優(yōu)選的是氯代或溴代。
上面的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)胍基氨基在5-位時(shí)，較好的R4選自H；有1-約3個(gè)碳原子的未取代鏈烷基或鏈烯基；有1-約3個(gè)碳原子的未取代烷硫基或烷氧基；羥基；硫羥基；氰基和鹵素。R7優(yōu)選的是鏈烷基或鹵素。R4和R7最好為甲基。
上面的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)胍基氨基在4-位時(shí)，較好的R7選自H；有1-約3個(gè)碳原子的未取代鏈烷基或鏈烯基；羥基；硫羥基；氰基和鹵素。R7是鏈烷基時(shí)，優(yōu)選的是甲基或乙基，更好的是甲基。R7是鹵素時(shí)，優(yōu)選的是氯或溴。R6優(yōu)選的是氫；烷基；氰基和鹵素。R6是鏈烷基時(shí)，優(yōu)選的是甲基或乙基，最好是甲基。R5優(yōu)選的是氫；鏈烷基；和鹵素，R5是鏈烷基時(shí)，優(yōu)選的是甲基或乙基，最好是甲基。
本發(fā)明化合物的制備方法本發(fā)明的化合物用如下方法合成。為了說明的目的，描述了6-胍基化合物，但熟練技術(shù)人員懂得用類似的方法可以制備4-和5-胍基氨基化合物。除非按特殊的方案進(jìn)行制備，為清楚起見，省略R1-R7取代基。熟練技術(shù)人員懂得用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)可以加上省略的取代基。熟練技術(shù)人員也懂得如果需要，上述的方法可以使用保護(hù)基團(tuán)及類似方法等。
胍基氨基可方便地按如下例示的合成路線由硝基和氨基化合物制得。

這些化合物較好由硝基或氨基化合物制得。(硝基和氨基化合物可采用已知的方法制得)。使用這類化合物可制得合適取代的聯(lián)胺雜環(huán)。然后用已知的方法由該聯(lián)胺雜環(huán)制得胍基氨基衍生物。例如，肼基化合物與氨基氰(H2NCN)在酸中反應(yīng)，得到胍基氨基化合物。或者，肼基化合物與胍前體，如烷基假硫脲或被保護(hù)的烷基假硫脲在二價(jià)汞鹽等存在下反應(yīng)。
上述硝基和氨基化合物原料經(jīng)一個(gè)或多個(gè)合成步驟，包括烷基化、鹵化(通常為溴化)和鹵素取代反應(yīng)制得。為了簡要清楚，R1-R7基團(tuán)被省去，在下列反應(yīng)流程里揭示了6-胍基氨基前體。本技術(shù)領(lǐng)域人員很容易地明了，4-胍基氨基化合物和5-胍基氨基化合物可通過類似方法制備。這些反應(yīng)類型概括如下烷基化反應(yīng)

氟化

鹵化，優(yōu)選的是溴化

氯化較好用Cl2進(jìn)行，碘化較好用相同的反應(yīng)通過ICl進(jìn)行。鹵素取代反應(yīng)


本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員清楚，上述的反應(yīng)是已知的反應(yīng)。另外，本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員有權(quán)改變這些反應(yīng)，來制備權(quán)利要求書范圍內(nèi)的化合物。
在上述方案中，當(dāng)R為烷氧基或烷硫基時(shí)，相應(yīng)的羥基或巰基化合物可用標(biāo)準(zhǔn)的去烷基方法(Bhatt.et al.，“Cleavage of Ethers”，Synthesis，1983，pp249-281)由該最終化合物制得。
制備本發(fā)明化合物所用的原料是已知的，用已知方法制得的，或是市售的原料。
可以認(rèn)識(shí)到，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員無需進(jìn)一步指導(dǎo)就能容易地實(shí)施操作；即，這樣的操作是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟諳并完全能夠?qū)崿F(xiàn)的。這些操作包括羰基化合物還原成其相應(yīng)的醇、氧化、?；?、芳族取代(親電和親核)、醚化、酯化和皂化等。這些操作在標(biāo)準(zhǔn)書本中有所描述，例如March，Advanced OrganicChemistry(Wiley)，Carey和Sunberg，Advanced Organic Chemistry(Vol.2)以及Trost and Fleming Comprehensive Organic Synthesis(6# Vol)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，某些反應(yīng)最好是在分子中其它官能團(tuán)被掩蔽或保護(hù)下進(jìn)行，以避免不希望的副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)得率。本領(lǐng)域技術(shù)人員常用保護(hù)基團(tuán)來提高得率或避免不希望的反應(yīng)。這些反應(yīng)可在文獻(xiàn)中找到，并且也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這些操作中有許多例子可以在例如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis中找到。
化合物實(shí)施例如下非限制性的實(shí)施例提供了合成胍基氨基雜環(huán)的細(xì)節(jié)。
實(shí)施例1[(8-甲基喹啉-7-基)氨基]胍A.8-甲基-7-硝基喹啉 向2克2-甲基-3-硝基苯胺和1.02克五氧化二砷水合物的懸浮液里加入2.88毫升甘油，然后加入1.09毫升濃硫酸。所得的黑色漿狀物在約150℃下攪拌4小時(shí)。將黑色油冷卻到室溫，用水稀釋，倒入25％氫氧銨鹽水溶液在乙酸乙酯里的混合物里。有機(jī)層用水，然后用鹽水洗滌。水層用乙酸乙酯萃??；合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用己烷/二氯甲烷重結(jié)晶，得到1.45克8-甲基-7-硝基喹啉的淡褐色固體。
B.7-氨基-8-甲基喹啉 向1.45克8-甲基-7-硝基喹啉在20毫升乙醇里的溶液中加入1.45克甲酸銨和催化量的10％鈀-碳。所得的懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，用甲醇洗滌固體，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用己烷/二氯甲烷重結(jié)晶，得到1.10克7-氨基-8-甲基喹啉的淡黃色固體。
C.[(8-甲基喹啉-7-基)氨基]胍，二鹽酸鹽 向400毫克7-氨基-8-甲基喹啉在1毫升濃鹽酸里的冰冷懸浮液(-5℃)中加入192毫克亞硝酸鈉在1毫升水里的冰冷溶液(-5℃)。所得的懸浮液在-5℃下攪拌1小時(shí)，馬上加入1.05克氯化亞錫在5毫升濃鹽酸里的溶液。即刻形成黃色沉淀物，使反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物過濾得到341毫克肼鹽酸鹽的黃色固體。
向上述肼鹽酸鹽和273毫克氰基酰胺的混合物里加入0.5毫升濃鹽酸和0.2毫升水。所得的褐色油在90℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入1毫升水和1毫升濃鹽酸。將沉淀和混合物在冰箱里放置3-4小時(shí)。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物被溶于熱甲醇，將乙酸乙酯滴加到渾濁點(diǎn)。濾得形成的固體，得到320毫克[(8-甲基喹啉-7-基)氨基]胍，二鹽酸鹽的黃色固體。
實(shí)施例2[(4-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]胍A.2，3-二氨基-6-硝基甲苯。在90分鐘內(nèi)，向30克3-甲基-2，4-二硝基苯胺在750毫升沸騰乙醇的溶液中滴加109.6克硫化鈉無水化物在750毫升水的溶液。滴加結(jié)束后，該混合物加熱至回流30分鐘，然后倒入冰(2000克)中，靜置直到冰全部融化。用二氯甲烷萃取該混合物，有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用硅膠柱色譜提純殘余物，二氯甲烷洗脫，獲得橙色固體的2，3-二氨基-6-硝基甲苯。
B.4-甲基-6-硝基苯并咪唑。加熱11.8克2，3-二氨基-6-硝基甲苯、390毫升88％甲酸和38毫升12N的鹽酸混合物至回流1小時(shí)。制得的混合物冷卻至室溫后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。殘余物用200毫升水稀釋，然后用氫氧化銨(28-30％)堿化。用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取懸浮液。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)獲得4-甲基-6-硝基苯并咪唑，為橙色固體。
C.1-叔丁氧基羰基-4-氨基-5-硝基苯并咪唑。11.2克4-甲基-5-硝基苯并咪唑、21.58克二碳酸叔丁酯、11.7毫升三乙胺和100毫克4-二甲基氨基-吡啶在甲醇(800毫升)和乙酸乙酯(400毫升)中的懸浮液室溫下攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)該混合物，用硅膠柱色譜提純殘余物，己烷中的10％乙酸乙酯洗脫。合并含產(chǎn)物的餾份，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)獲得夾雜有黃色油狀物的白色固體。將該固體溶于二氯甲烷，加足夠的己烷使之沉淀。過濾固體并用50％的二氯甲烷/己烷洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液，重復(fù)該方法直至通過沉淀不能獲得更多潔凈的白色固體。合并的固體組分真空干燥，獲得白色固體的1-叔丁氧基羰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑。
D.5-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-甲基苯并咪唑。向8克1-叔丁氧基羰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑在40毫升甲醇和400毫升乙酸乙酯的溶液中加入500毫克的碳載鈀(10％)和7.27克甲酸銨。該混合物于50℃攪拌2小時(shí)，然后用硅藻土過濾，用甲醇洗滌固體。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液，殘余物分配在水和乙酸乙酯間。用飽和氯化銨洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，經(jīng)過濾和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，獲得純的5-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-甲基苯并咪唑，為米色(off-white)固體。
E.[(4-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]胍的二鹽酸鹽。向500毫克1-(叔丁氧基羰基)-5-氨基-4-甲基苯并咪唑在1毫升濃鹽酸里的冰冷的懸浮液(-5℃)內(nèi)加入154基)-5-氨基-4-甲基苯并咪唑在1毫升濃鹽酸里的冰冷的懸浮液(-5℃)內(nèi)加入154毫克亞硝酸鈉在0.5ml水里的冰冷溶液(-5℃)。所得的懸浮液在-5℃下攪拌15分鐘，馬上加入843毫克氯化亞錫在5毫升濃鹽酸里的溶液。即刻形成白色沉淀，使反應(yīng)混合物在＜0℃下攪拌1小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，使殘留物溶于甲醇，通過加入過量的醚再沉淀，得到白色固體的肼鹽酸鹽。
向肼鹽酸鹽和340毫克氰酰胺的混合物里加入0.5毫升濃鹽酸和0.5毫升水。所得的淡黃色糊狀物在80℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入1毫升水和2毫升濃鹽酸。形成沉淀物并將混合物在冰箱里放置3-4小時(shí)。使反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，殘留物溶于熱甲醇，滴加乙酸乙酯到渾濁點(diǎn)。濾得形成的固體，得到360毫克[(4-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]胍的二鹽酸鹽，為米色固體。
采用上面列出和列舉的方法制得下列化合物。這些實(shí)施例中，當(dāng)R1沒有時(shí)，(a)為雙鍵，由GNDNLAMAM表示胍基氨基；

下表中，R10＝R11＝氫















下表中，R10＝Me，R11＝H。

下表中，R10＝Et，R11＝H。

組合物本發(fā)明的另一方面是包括安全和有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
本文所用的術(shù)語“安全有效量”指在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，主題化合物的量足以在待治療疾病中顯著引起正作用，但是低得足以避免嚴(yán)重的副作用(在合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比下)。主題化合物的安全有效量將根據(jù)待治療患者的年齡和身體狀況、疾病的嚴(yán)重程度、療程、合并治療的特征、采用的特定藥學(xué)上可接受的載體等參與的醫(yī)師所知的因素而變化。
劑型的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供的例子沒有限制性，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)要求的組合物作變動(dòng)。
本發(fā)明的組合物宜包含大約0.0001-99％(重量)的主題化合物，更佳的包含約0.01-90％的本發(fā)明化合物。根據(jù)給藥途徑、劑型的有關(guān)因素如生物利用度、溶解度或溶出性能，劑型宜含有約10-50％的主題化合物，也可含有約5-10％、約1-5％以及約0.01-1％的主題化合物。主題化合物的給藥次數(shù)取決于各具體藥物的藥物動(dòng)力學(xué)(例如生物半衰期)，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
除了主題化合物外，本發(fā)明的組合物還含有藥學(xué)上可接受的載體。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指適于給予哺乳動(dòng)物服用的一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或膠囊物質(zhì)。本文所用的術(shù)語“相容的”指組合物的組分能與主題化合物相互共混而不會(huì)在通常使用場合下大幅度降低組合物藥效的相互作用。較佳的，當(dāng)采用液體劑型時(shí)，本發(fā)明的化合物可溶于組合物的組分中。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使它們適于給予受治療哺乳動(dòng)物。
可作為藥學(xué)上可接受的載體或其組分的一些物質(zhì)的例子是糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如Tween；潤濕劑，如月桂基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；制片劑、穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽溶液；和磷酸鹽緩沖液。選擇藥學(xué)上可接受的載體以便與主題化合物結(jié)合使用基本上根據(jù)化合物的給藥方式來確定。如果主題化合物要注射給藥，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是含有血液相容性懸浮劑的無菌生理鹽溶液，其pH調(diào)至約7.4。
如果主題化合物的較佳的給藥模式是口服，則較佳的單位劑型是片劑、膠囊劑、錠劑、可咀嚼片劑等。這些單位劑型包含安全有效量的主題化合物，其量宜為約0.01-350毫克，更佳的約0.1-35毫克(以70公斤的人計(jì))。適于制備口服用單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域中熟知的。片劑通常包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和croscarmelose；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石?？刹捎弥鲃┤缍趸鑱砀纳品勰┗旌衔锏牧鲃?dòng)性能。為了外觀可加入著色劑如FD&C染料。對(duì)于可咀嚼片劑，增甜劑和調(diào)味劑，如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷腦、薄荷、和水果調(diào)味劑是有用的佐劑。膠囊劑通常包含上文公開的一種或多種固體稀釋劑。載體組分的選擇取決于次要因素，如口味、成本和保藏穩(wěn)定性，這些對(duì)本發(fā)明的目的來說并不是關(guān)鍵，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易實(shí)現(xiàn)。
口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液等。適于制備此類組合物的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域中是熟知的。此類液體口服組合物宜包含約0.001-5％的主題化合物，較佳的包含約0.01-0.5％的主題化合物。用于糖漿、酏劑、乳劑、和懸浮液的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。對(duì)于懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨糖醇酯80；典型的防腐劑包括對(duì)羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還含有一種或多種組分如上述的增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
用于主題化合物全身遞藥的其它組合物包括舌下和頰劑型。這些組合物通常包含一種或多種可溶的填充物質(zhì)，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合劑如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。其中還可包括上述的助流劑、潤滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
組合物也可用來將化合物遞送到需要活性的部位鼻減充血用的鼻內(nèi)劑、用于哮喘的吸入劑和用于視覺疾病的滴眼劑、凝膠和眼膏。
本發(fā)明的較佳的組合物包括溶液或乳劑，較佳的是含有安全有效量的用于局部鼻內(nèi)給藥的主題化合物的水溶液或乳劑。這種組合物宜含有約0.001-25％的主題化合物，更佳的約有0.01-10％。類似組合物對(duì)于主題化合物鼻內(nèi)途徑全身遞藥來說是較佳的。打算通過鼻內(nèi)劑來全身輸遞化合物的組合物宜包含經(jīng)口服或非腸胃給藥時(shí)是安全有效的接近量的主題化合物。這種用于鼻內(nèi)劑的組合物通常還包括安全有效量的防腐劑，如苯扎氯銨和硫柳汞等；螯合劑，如乙二胺四乙酸鈉和其它；緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽；調(diào)節(jié)張力劑如氯化鈉；氯化鉀；甘油；甘露糖醇和其它；抗氧化劑如抗壞血酸、乙酰胱氨酸、偏硫酸氫鈉(metabisulfate)和其它；芳香試劑；粘度調(diào)節(jié)劑，如聚合物，包括纖維素和其衍生物，以及聚乙烯醇和按需調(diào)節(jié)這些水性組合物pH的酸和堿。組合物還可包括局部麻醉劑或其它活性劑。這些組合物可用作噴霧劑、合劑(mists)、滴劑等。
本發(fā)明其它較佳的組合物包括含有用于噴霧和吸入給藥的安全有效量主題化合物的水溶液、懸浮液和干粉。這種組合物宜含有約0.1-50％的主題化合物，較佳的約有1-20％；當(dāng)然，該用量可以改變，以適應(yīng)待治療患者的情況和包裝。這種組合物通常包含在附有霧化裝置的容器中。這種組合物通常還包括推進(jìn)劑，如氟氯烴類12/11和12/114，對(duì)環(huán)境更有利的氟碳化合物或其它無毒揮發(fā)劑；溶劑，如水、甘油和乙醇，需要時(shí)這些溶劑還包括活性物質(zhì)溶劑化或懸浮化所需的共溶劑；穩(wěn)定劑，如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉；防腐劑，如氯化十六烷吡啶和苯扎氯銨；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉；緩沖劑；和調(diào)味劑，如糖精鈉。這種組合物可用來治療呼吸道疾病，如哮喘等。
本發(fā)明其它較佳的組合物包括含有安全有效量的用于局部眼內(nèi)給藥的主題化合物的水溶液。這種組合物宜包含約0.0001-5％的主題化合物，更佳的約0.01-0.5％的主題化合物。這種組合物還通常包括一種或多種防腐劑，如苯扎氯銨、硫柳汞、苯基乙酸汞；載體，如泊洛沙姆、改性的纖維素、聚乙烯吡啶酮和純化水；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉、甘露糖醇和甘油；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽；抗氧化劑如偏亞硫酸氫鈉、丁基化的羥基甲苯和乙酰胱氨酸；用來按需調(diào)節(jié)這些配方pH的酸和堿。
用于口服給藥的本發(fā)明其它較佳的組合物包括包含安全有效量的主題化合物的固體，如片劑和膠囊劑，以及液體，如溶液、懸浮液和乳劑(較佳的在軟明膠膠囊中)。這種組合物每劑量宜包含約0.01-350毫克，更佳的每劑量包含約0.1-35毫克。這種組合物可用常規(guī)方法來包衣，通常采用依賴于pH或時(shí)間的包衣，使得主題化合物在腸胃道中于不同時(shí)間釋放，以延長所需的作用。這種劑型通常包括(但不局限于)一種或多種纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和紫膠片。
本發(fā)明的任何組合物還可任選地包括其它活性藥物?？蓳饺脒@些組合物的活性藥物的非限制性例子包括抗組胺類藥物，包括氫嗪，劑量宜為約25-400毫克；多西拉敏，劑量宜為約3-75毫克；美吡拉敏，劑量宜為約6.25-200毫克；馬來拉敏，劑量宜為約1-24毫克；苯茚胺，劑量宜為約6.25-150毫克；右氯苯那敏，劑量宜為約0.5-12毫克；右溴苯那敏，劑量宜為約0.5-12毫克；氯馬斯烴，劑量宜為約1-9毫克；苯海拉明，劑量宜為約6.25-300毫克；氮斯汀，劑量宜為約140-1680微克(當(dāng)鼻內(nèi)給藥時(shí))；約1-8毫克(口服給藥時(shí))；阿伐斯汀，劑量宜為約1-24毫克；左卡巴斯汀(可作為鼻內(nèi)或眼科藥物給藥)，劑量宜為約100-800毫克；美喹他嗪，劑量宜為約5-20毫克；阿絲咪唑，劑量宜為約5-20毫克；伊巴斯汀，劑量宜為約5-20毫克；氯雷他定，劑量宜為約5-40毫克；西替利嗪，劑量宜為約5-20毫克；特非那定，劑量宜為約30-480毫克；特非那定代謝產(chǎn)物；異丙嗪，劑量宜為約6.25-50毫克；茶苯海明，劑量宜為約12.5-400毫克；美克洛嗪，劑量宜為約6.25-50毫克；曲吡那敏，劑量宜為約6.25-300毫克；卡比沙明，劑量宜為約0.5-16毫克；賽庚啶，劑量宜為約2-20毫克；阿扎他定，劑量宜為約0.25-2毫克；溴苯那敏，劑量宜為約1-24毫克；曲普利啶，劑量宜為約0.25-10毫克；賽克利嗪，劑量宜為約12.5-200毫克；宋齊拉敏，劑量宜為約12.5-600毫克；非尼拉敏，劑量宜為約3-75毫克；賽克利嗪，劑量宜為約12.5-200毫克等；鎮(zhèn)咳藥，包括可待因，劑量宜為約2.5-120毫克；氫可酮，劑量宜為約2.5-40毫克；右苯丙胺，劑量宜為約2.5-120毫克；那可丁，劑量宜為約3-180毫克；苯佐那酯，劑量宜為約100-600毫克；苯海拉明，劑量宜為約12.5-150毫克；氯苯達(dá)諾，劑量宜為約12.5-100毫克；氯丁替諾，劑量宜為約20-240毫克；福米諾苯，劑量宜為約80-480毫克；格勞辛(Glaucine)；福爾可定，劑量宜為約1-40毫克；齊培丙醇，劑量宜為約75-300毫克；氫嗎啡酮，劑量宜為約0.5-8毫克；噴托維林，劑量宜為約15-240毫克；卡拉美芬，劑量宜為約10-100毫克；左丙氧芬，劑量宜為約25-200毫克及其他；抗炎藥，較佳的是非甾體抗炎藥(NSAID)，包括布洛芬，劑量宜為約50-3200毫克；萘普生，劑量宜為約62.5-1500毫克；萘普生鈉，劑量宜為約110-1650毫克；酮洛芬，劑量宜為約25-300毫克；吲哚洛芬，劑量宜為約25-200毫克；吲哚美辛，劑量宜為約25-200毫克；舒林酸，劑量宜為約75-400毫克；二氟尼柳，劑量宜為約125-1500毫克；酮咯酸，劑量宜為約10-120毫克；吡羅昔康，劑量宜為約10-40毫克；阿斯匹林，劑量宜為約80-4000毫克；甲氯芬那酯，劑量宜為約25-400毫克；芐達(dá)明，劑量宜為約25-200毫克；卡洛芬，劑量宜為約75-300毫克；二氯芬酸，劑量宜為約25-200毫克；依托度酸，劑量宜為約200-1200毫克；芬布芬，劑量宜為約300-900毫克；非諾洛芬，劑量宜為約200-3200毫克；氟比洛芬，劑量宜為約50-300毫克；甲芬那酸，劑量宜為約250-1500毫克；萘丁美酮，劑量宜為約250-2000毫克；保泰松，劑量宜為約100-400毫克；吡洛芬，劑量宜為約100-800毫克；托美丁，劑量宜為約200-1800毫克和其它；止痛藥，包括對(duì)乙酰氨基酚，劑量宜為約80-4000毫克；和其它；祛痰劑/溶解粘液劑，包括愈創(chuàng)甘油醚，劑量宜為約50-2400毫克；N-乙酰胱氨酸，劑量宜為約100-600毫克；氨溴索，劑量宜為約15-120毫克；溴己新，劑量宜為約4-64毫克；萜品醇，劑量宜為約100-1200毫克；碘化鉀，劑量宜為約50-250毫克；和其它；抗膽堿能藥(如阿托品)，較佳的是鼻內(nèi)或口服給藥的抗膽堿能藥，包括異丙托(最好鼻內(nèi)給藥)，劑量宜為約42-252微克；硫酸阿托品(最好口服)，劑量宜為約10-1000微克；(貝拉多那顛茄(Belladonna))(最好為提取物)，劑量宜為約15-45毫克；東莨菪堿，劑量宜為約400-3200微克；甲溴東莨菪堿，劑量宜為約2.5-20毫克；甲溴后馬托品，劑量宜為約2.5-40毫克；莨菪堿(最好口服)，劑量宜為約125-1000微克；異丙酰胺(最好口服)，劑量宜為約5-20毫克；奧芬那君(最好口服)，劑量宜為約50-400毫克；苯扎氯銨(最好鼻內(nèi)給藥)，劑量宜為約0.005-0.1％溶液和其它；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，最好是鼻內(nèi)或口服給藥的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，包括克羅馬林(cromalyn)，劑量宜為約10-60毫克；萘多羅米，劑量宜為約10-60毫克；奧沙米特，劑量宜為約15-120毫克；酮替芬，劑量宜為約1-4毫克；洛草氨酸，劑量宜為約100-3000微克；和其它；白細(xì)胞三烯拮抗劑，包括齊爾頓和其它；甲基黃嘌呤類，包括咖啡因，劑量宜為約65-600毫克；茶堿，劑量宜為約25-1200毫克；恩丙茶堿；己酮可可堿，劑量宜為約400-3600毫克；氨茶堿，劑量宜為約50-800毫克；地茶堿(dyphylline)，劑量宜為約200-1600毫克和其它；抗氧化劑或自由基抑制劑，包括抗壞血酸，劑量宜為約50-10000毫克；生育酚，劑量宜為約50-2000毫克；乙醇，劑量宜為約500-10000毫克和其它；甾體，最好是鼻內(nèi)給藥的甾體，包括倍氯米松，劑量宜為約84-336微克；氟替卡松，劑量宜為約50-400微克；布地萘德，劑量宜為約64-256微克；莫米松，劑量宜為約50-300毫克；曲安西龍，劑量宜為約110-440微克；地塞米松，劑量宜為約168-1008微克；氟尼縮松，劑量宜為約50-300微克；潑尼松龍(最好口服)，劑量宜為約5-60毫克；氫化可的松(最好口服)，劑量宜為約20-300毫克；和其它；支氣管擴(kuò)張藥(最好吸入)，包括沙丁胺醇，劑量宜為約90-1080微克；2-16毫克(如果口服)；腎上腺素，劑量宜為約220-1320微克；麻黃堿，劑量宜為約15-240毫克(如果口服)；250-1000微克(如果鼻內(nèi)給藥)；奧西那林，劑量宜為約65-780微克或10-80毫克(通過口服)；特布他林，劑量宜為約200-2400微克；2.5-20毫克(如果口服)；異依沙林(isoetharine)，劑量宜為約340-1360微克；吡布特羅，劑量宜為約200-2400微克；比托特羅，劑量宜為約370-2220微克；非諾特羅，劑量宜為約100-1200微克；2.5-20毫克(如果口服)；利米特羅，劑量宜為約200-1600微克；異丙托胺，劑量宜為約18-216微克(吸入)和其它；以及抗病毒劑，包括金剛烷胺，劑量宜為約50-200毫克；金剛乙胺，劑量宜為約50-200毫克；恩韋肟；壬苯醇醚，劑量宜為約2-20毫克(較佳的是鼻內(nèi)形式)；阿昔洛韋，劑量宜為約200-2000毫克(口服)；1-10毫克(最好是鼻內(nèi)形式)；α-干擾素，劑量宜為約3-36MIU；β-干擾素，劑量宜為約3-36MIU；和其它；眼科藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑，如二乙氧膦酰硫膽堿，在局部用溶液中0.03-0.25％和其它；和腸胃活性物質(zhì)止瀉藥，例如洛哌丁胺，每劑量為0.1-1.0毫克，以及堿式水楊酸鉍，每劑量為25-300毫克和其它。
當(dāng)然，上述描述中還明顯要考慮并包括了這些較佳的組合物活性物質(zhì)的酸或堿加成的鹽、酯、代謝產(chǎn)物、立體異構(gòu)體和對(duì)映體，以及這些活性物質(zhì)的安全有效量的類似物。也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，一種活性物質(zhì)可用于上述的多種用途，這些用途也要全部考慮在內(nèi)。這一重疊是本領(lǐng)域中認(rèn)可的，調(diào)節(jié)劑量以適合病征等是有技術(shù)的醫(yī)師力所能及的。
使用方法不擬受理論的束縛，認(rèn)為α-2興奮劑提供效果的主要機(jī)理是通過干擾響應(yīng)疾病和/或其表現(xiàn)的生物連鎖反應(yīng)。α-2腎上腺素能受體活性可能沒有缺失這些活性可能是正常的。然而，給予α-2興奮劑卻可能是排除疾病、病征或其表現(xiàn)的有用方式。
因此，本文所用的術(shù)語“疾病”、“失調(diào)”和“病征”可互換地指與α-2腎上腺素能受體活性相關(guān)或由其調(diào)控的疾病。
本文所用的術(shù)語“由α-2腎上腺素能受體調(diào)控”或“由α-2腎上腺素能受體活性調(diào)控”所描述的疾病指這樣一種失調(diào)、病征或疾病，其中α-2腎上腺素能受體活性是緩解失調(diào)、緩解該疾病或失調(diào)的一種或多種生物表現(xiàn)的有效方式；或緩解對(duì)導(dǎo)致失調(diào)或?qū)撛诩膊∮凶饔玫纳镞B鎖反應(yīng)中一處或多處的干擾的有效方式；或緩解失調(diào)的一種或多種癥狀的有效方式。因此，受“調(diào)控”的失調(diào)包括下列這些
·缺少α-2活性是失調(diào)或一種或多種生物表現(xiàn)的“原因”，無論該活性是通過感染、刺激、內(nèi)部刺激或其它一些原因而在遺傳上發(fā)生改變；·疾病或失調(diào)或該疾病或失調(diào)可觀察到的表現(xiàn)可通過α-2活性緩解。缺少α-2活性不必與疾病或失調(diào)或其可觀察到的表現(xiàn)在原因上相關(guān)；·α-2活性干擾生化或細(xì)胞連鎖反應(yīng)的一部分，這些反應(yīng)導(dǎo)致或與疾病或失調(diào)有關(guān)。在這一方面，α-2活性改變了連鎖反應(yīng)，從而控制了疾病、病征或失調(diào)。
本發(fā)明的化合物特別適用于治療與過敏、感冒和其它鼻病相關(guān)的鼻塞，以及粘膜充血后遺癥(例如鼻竇炎和中耳炎)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在有效的劑量下能避免不希望的副作用。
盡管不局限于特定的作用機(jī)理，由于本發(fā)明化合物能與α-2腎上腺素能受體相互作用，據(jù)信該化合物可在治療鼻減充血上比相關(guān)化合物具有更多的優(yōu)點(diǎn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本化合物是α-2腎上腺素能受體興奮劑，它在鼻甲中引起周邊血管床收縮。
α-2腎上腺素能受體分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)部和外部。因此，某些失調(diào)宜用只作用于這些區(qū)域的僅一個(gè)區(qū)域中的α-2腎上腺素能受體的化合物來治療，盡管這對(duì)活性或效果不是必須的。本發(fā)明的化合物在穿透進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力上不同，因此通過中樞α-2腎上腺素能受體介導(dǎo)產(chǎn)生的效果也不同。因此，例如，表現(xiàn)出較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的化合物與下述其它化合物相比較為適合中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)征。然而，即使是表現(xiàn)出主要為周邊活性的化合物，也可通過增加化合物劑量來誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。通過將試劑遞送到需要該活性的區(qū)域(例如局部給予眼、鼻粘膜或呼吸道)，可使這些化合物的作用有進(jìn)一步的專一性。
適合(但不局限于)治療某些心血管病、疼痛、藥物濫用和/或戒斷、潰瘍和酸過多的化合物包括與中樞神經(jīng)作用的那些化合物?！芭c中樞神經(jīng)作用”指它們除了對(duì)周邊α-2腎上腺素能受體有作用外，還對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α-2腎上腺素能受體有某種作用。
適合(但不局限于)治療呼吸道疾病、眼病、偏頭痛、某些心血管病和其它某些腸胃病的化合物是周邊作用的化合物。“與周邊作用”指這些化合物主要是與外周的α-2腎上腺素能受體作用，而不是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α-2腎上腺素能受體作用。測定化合物主要是周邊作用還主要是中樞作用的方法是本領(lǐng)域中已知的。
因此，本發(fā)明的化合物還可用于治療眼病，如高眼血壓、青光眼、充血、結(jié)膜炎和眼色素膜炎?；衔锟煽诜?、用滴劑、噴霧劑、合劑(mists)、凝膠或軟膏直接局部用于哺乳動(dòng)物眼表面。
本發(fā)明的化合物還可用來控制腸胃病，如腹瀉、刺激性腹綜合征、胃酸過多和消化性潰瘍。
本發(fā)明的化合物還可用于與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性相關(guān)的疾病和失調(diào)，包括高血壓、心肌缺血、心臟再灌輸損傷、心絞痛、心律不齊、心力衰竭和良性前列腺肥大。由于它們有抗交感神經(jīng)的效果，化合物還可在外科手術(shù)中用作麻醉輔劑。
本發(fā)明的化合物還可用來緩解各種疾病伴隨的疼痛。該化合物可口服、腸胃外給藥和/或通過直接注射入腦脊液中。
本發(fā)明的化合物還可用于偏頭痛的預(yù)防性或急性治療。該化合物可口服、腸胃外或鼻內(nèi)給藥。
本發(fā)明的化合物還可用來治療藥物濫用，特別是酒精和鴉片制劑的濫用，并能緩解由于停止服用這些物質(zhì)而誘發(fā)的戒斷綜合征。
本發(fā)明的化合物還可用于血管收縮、尤其是靜脈收縮有利的其它疾病和失調(diào)，包括膿毒性休克或心原性休克、升高的顱內(nèi)壓、痔(hemmorhoid)、靜脈功能不全、靜脈曲張和絕經(jīng)期潮紅。
本發(fā)明的化合物還可用于神經(jīng)疾病和失調(diào)，包括痙攣、癲癇、注意力缺少活動(dòng)亢進(jìn)(attention deficit hyperactive)疾病、Tourette綜合征和認(rèn)識(shí)性疾病。
這些化合物的藥理學(xué)活性和選擇性可用已出版的測試步驟來測定。化合物的α-2選擇性通過測定各種已知具有α-2和/或α-1受體的組織中的受體結(jié)合親和力以及體外功能效力來測得。(例如參見The α-2 Adrenergic Receptors，L.E.Limbird編輯，Humana Press，Clifton，NJ.)。下列體內(nèi)試驗(yàn)通常在嚙齒類動(dòng)物或其他種類動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行。通過測定作為“鎮(zhèn)靜指數(shù)”(index of sedatim)的運(yùn)動(dòng)器官活性來測得中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。(例如參見，Spyraki，C.& H.Fibiger，“Clonidine-inducedSedation in RatsEvidence for Mediation by Postsynaptic α-2 Adrenoreceptors”，Journal of Neural Transmission，54卷(1982)，153-163頁)。用鼻塞測壓計(jì)來估計(jì)鼻氣道阻力，測得鼻減充血?jiǎng)┗钚浴?例如參見，Salem，S.& E.Clemente，“A NewExperimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity”，Archives ofOtolaryngology，96卷(1972)，p524-529)。通過測定眼內(nèi)壓力來測定抗青光眼活性。(例如參見，Potter，D.，“Adrenergic Pharmacology of aqueous Human Dynamics”，Pharmacological Rviews，13卷(1981)，133-153頁)。通過測定化合物抑制前列腺素誘導(dǎo)的腹瀉能力來測定抗腹瀉活性。(例如參見，Thollander，M.，P.Hellstron & T.Svensson，“Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by α-2 AdrenoceptorAgonists”，Alimentary Pharmacology and Therapeutics，5卷(1991)，255-262頁)。通過測定化合物減少緊張-誘導(dǎo)(stress-indnced)的排便增多的能力，測得其在治療刺激性腸綜合癥的效果。(例如參見，Barone，F(xiàn).，J.Deegan，W.Price，P.Fowler，J.Fondacaro & H.Ormsbee III，“Cold-restraint stress increases rat fecal pellet outputand colonic transit”，American Journal of Physiology，258卷(1990)，G329-337頁)。通過測定這些化合物使胃酸分泌減少的量來確定抗?jié)兒蜏p少胃酸過多的效果。(例如參見，Tazi-Saad，K.，J.Chariot，M.Del Tacca & C.Roze，“Effcet of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid # secretion in the rat”，BritishJournal of Pharmacology，106卷(1992)，790-796頁)。通過測定化合物對(duì)與肺激發(fā)(如吸入的抗原)相關(guān)的支氣管收縮的效果，確定抗哮喘活性。(例如參見，Chang，J.J.Musser & J.Hand，“Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity，Wy-45,911，on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig”，International Archivesof Allergy and Applied Immunology，86卷(1988)，48-54頁；和Delehunt，J.，A.Perruchound，L. Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，＂The Role ofSlow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response AfterAntigen Challenge in Allergic Sheep＂，American Reviews of Respiratory Disease，130卷(1984)，748-754頁)。通過測定對(duì)呼吸道激發(fā)物(如吸入的檸檬酸)反應(yīng)的咳嗽的次數(shù)和潛伏期，測得對(duì)咳嗽的活性。(例如參見，Callaway，J.& R.King，＂Effectsof Inhaled α-2 Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-InducedCough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs＂，European Journal ofPharmacology，220卷(1992)，187-195頁)。通過測定血漿兒茶酚胺的減少量(例如參見，R.Urban，B.Szabo & K.Starke＂Involvement of peripheral presynapticinhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine，rilmenidine and UK14,304＂，European Journal of Pharmacology，282卷(1995)29-37頁)，或腎交感神經(jīng)活性的減少(例如參見，F(xiàn)eng，Q.，S.Carlsson，P.Thoren & T.Hedner，＂Effects ofclonidine on renal sympathetic nerve activity，natriuresis and diuresis in chroniccongestive heart failure rats＂，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，261卷(1992)1129-1135頁)，來測得這些化合物的交感神經(jīng)阻滯活性，提供作為它們?cè)谛牧λソ吆土夹郧傲邢俜蚀笾杏行У母鶕?jù)。通過直接測定平均血壓的減少，可測得這些化合物的降低血壓的效果(例如參見，Timmermans，P.&P.Van Zwieten，＂Central and peripheral α-adrenergic effects of someimidazolindines＂，European Journal of Pharmacology，45卷(1977)，229-236頁)。臨床研究證明了α-2興奮劑在防止外科手術(shù)時(shí)心肌缺血的有益作用(例如參見，Talke，P.，J.Li，U.Jain，J.Leung，K.Drasner，M.Hollenberg & D.Mangano，＂Effectsof Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery＂，Anesthesiology，82卷(1995)，620-633頁)和防止心絞痛中的有利效果(例如參見，Wright，R.A.，P.Decroly，T.Kharkevitch & M.Oliver，＂Exercise Tolerance in Anginais Improved by Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist＂，Cardiovascular Drugs andTherapy，7卷(1993)，929-934頁)。這些化合物在心臟再灌輸損傷中的效果可通過測定心臟壞死和中性白細(xì)胞浸潤的減少來證實(shí)(例如參見，Weyrich，A.，X.Ma& A.Lefer，＂The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury AfterMyocardial Ischermia in the Cat＂，Circulation，86卷(1992)，279-288頁)。這些化合物的抗心律不齊效果可通過測定抑制烏巴因誘導(dǎo)的心律不齊來證實(shí)(例如參見，Thomas，G.& P.Stephen，＂Effects of Two Imidazolines(ST-91 and ST-93)on theCardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig＂，Asia-PacificJournal of Pharmacology，8卷(1993)109-113頁；和Samson，R.，J.Cai，E.Shibata，J.Martins & H.Lee，＂Electrophysiological effects of α-2adrenergic stimulation incanine cardiac Purkinje fibers＂，American Journal of Physiology，268卷(1995)H2024-H2035頁)。這些化合物的血管收縮活性可通過測定分離的動(dòng)脈和靜脈的收縮性能的體外實(shí)驗(yàn)來證實(shí)(例如參見，F(xiàn)lavahan，N.，T.Rimele，J.Coole &M.Vanhoutte，＂Characterization of Postjunctional α-1 and α-2 AdrenoceptorsActivated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine SaphenousVein＂，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，230卷(1984)，699-750頁)。這些化合物減少顱內(nèi)壓力的效果可通過測定蛛網(wǎng)膜下出血的犬模型中的該性能來證實(shí)(例如參見，McCormick，J.，P.McCormick，J.zabramski & R.Spetzler，＂Intracranical pressure reduction by a central α-2 adrenoreceptor agonistafter subarachnoid hemorrhage＂，Neurosurgery，32卷(1993)974-979頁)。抑制絕經(jīng)期潮紅的能力可通過測定大鼠面部血流的減少來證實(shí)(例如參見，Escott，K.，D.Beattie，H.Connor & S.Brain，＂The modulation of the increase in rat facial skin bloodflow observed after trigeminal ganglion stimulation＂，European Journal ofPharmacology，284卷(1995)，69-76頁)，從α-2腎上腺素能興奮劑對(duì)尾部皮膚血流的作用得以證實(shí)(例如參見，Redfern，W.，M.MacLean，R.Clague & J.McGrath，＂The role α-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail＂，British Journal ofPharmacology，114卷(1995)1724-1730頁)。這些化合物的抗感受神經(jīng)傷害和減少疼痛的性能可通過測定嚙齒動(dòng)物扭曲和熱板抗感受神經(jīng)傷害模型中疼痛臨界值的增加來證實(shí)(例如參見，Millan，M.，K.Bervoets，J.Rivert，R.Widdowson，a.Renouard，S，Le Marouille-Girardon & A.Gobert，＂Multiple α-2 Adrenergic ReceptorSbutypes.II.Evidence for a Role of Rat α-2A Adrenergic Receptors in the Control ofNociception，Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline＂，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，270卷(1994)，958-972頁)。這些化合物的抗偏頭痛效果可通過測定大鼠中刺激三叉神經(jīng)節(jié)引起的腦脊神經(jīng)炎的減少來證實(shí)(例如參見，Matsubara，T.，M.Moskowitz &Z.Huang，＂UK-14，304，R(-)-α-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within duramater by prejunctional mechanisms＂，European Journal of Pharmacology，224卷(1992)145-150頁)。這些化合物抑制鴉片制劑的戒斷癥狀可通過測定對(duì)增強(qiáng)的交感神經(jīng)活性的抑制來證實(shí)(例如參見，F(xiàn)ranz，D.，D.Hare & K.McCloskey，＂Spinalsympathetic neuronspossible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine＂，Science，215卷(1982)1643-1645頁)。這些化合物的抗癲癇活性可通過測定激發(fā)響應(yīng)的抑制來證實(shí)(例如參見，Shouse，M.，M.Bier，J.Langer，O.Alcalde，M.Richkind & R.Szymusiak，＂The α2-agonist clonidine suppresses seizures，whereas theα-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a mircoinfusion study in amygdala-kindledkittens＂，Brain Research，648卷(1994)352-356頁)。其它α-2興奮劑在治療神經(jīng)疾病中的效果也已經(jīng)得到證實(shí)，包括注意力缺少活動(dòng)亢進(jìn)病和Tourette綜合征(例如參見，Chappell P.，M.Riddle，L. Scahill，K.Lynch，R.Schultz，A.Arnsten，J.Leckman & D.Cohen，＂Guanfacine treatment of comorbid attention-deficithyperactivity disorder and Tourette′s syndromepreliminary clinical experience＂，Journal of Americal Academy of Child and Adolescent Psychiatry，34卷(1995)，1140-1146頁)、認(rèn)識(shí)性疾病(cognitive disorder)(例如參見，Coull，J.，＂Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system. Effects oncognition＂，Drugs and Aging，5卷(1994)，116-126頁)、和痙攣(例如參見，Eyssette，M.，F(xiàn).Rohmer，G.Serratrice，J.Warter & D.Boisson，＂Multicenter，Double-blind trialof a novel antispastic agent，tizanidine，in spasticity associated with multiplesclerosis＂，Current Medical Research & Opinion，10卷(1988)，699-708頁)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及防止或治療鼻塞的方法，該方法是給予正在或?qū)⒁?jīng)受鼻塞的哺乳動(dòng)物安全有效量的主題化合物。與這些鼻塞有關(guān)的人類疾病或失調(diào)包括(但不局限于)季節(jié)性過敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、竇炎、常年性鼻炎和血管舒縮性鼻炎。此外，其它疾病通常也與粘膜充血有關(guān)(例如中耳炎和竇炎)。本化合物的每次給藥劑量宜在約0.0001-5毫克(化合物)/千克(體重)范圍內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克。口服此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的給藥頻率宜約為每天1-6次，更佳的約為每天1-4次。此劑量和頻率對(duì)于治療其它呼吸道疾病(如咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)也是較佳的。這種劑量和頻率還適合治療與粘膜充血有關(guān)的疾病(例如竇炎和中耳炎)。
本發(fā)明的另一方面涉及防止或治療青光眼的方法，該方法是向正在或?qū)⒁记喙庋鄣牟溉閯?dòng)物給予安全有效量的主題化合物。如果是全身給藥，本化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克之間，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克。如果采用眼內(nèi)給藥，則最好是給予典型體積(例如1或2滴)的液體組合物，該組合物包含約0.0001-5％的主題化合物，更佳的有約0.01-0.5％的化合物。確切劑量和治療方案的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。眼內(nèi)給予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及防止或治療腸胃病(如腹瀉、刺激性腹綜合征和消化性潰瘍)的方法，該方法是向正在或?qū)⒁寄c胃病的哺乳動(dòng)物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜藙┝渴禽^佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及防止或治療偏頭痛的方法，該方法是向正在或?qū)⒁计^痛的哺乳動(dòng)物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜⒛c胃外或鼻內(nèi)給予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的口服給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的腸胃外給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次或灌輸至所需的效果。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的鼻內(nèi)給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及防止或治療與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性有關(guān)的疾病(如高血壓、心肌缺血、心臟再灌輸損傷、心絞痛、心律不齊和良性前列腺肥大)的方法，該方法是向正在或?qū)⒁歼@些疾病或失調(diào)的哺乳動(dòng)物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜湍c胃外給予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的口服給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的腸胃外給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次或灌輸至所需的效果。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及防止或治療疼痛的方法，該方法是向正在或?qū)⒁?jīng)受疼痛的哺乳動(dòng)物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜湍c胃外給予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的口服給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的腸胃外給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次或灌輸至所需的效果。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及防止或治療濫用物質(zhì)(如酒精和鴉片制劑)和停止服用這些物質(zhì)引起的戒斷綜合征的方法，該方法是向正在或?qū)⒁嘉镔|(zhì)濫用或戒斷綜合征的哺乳動(dòng)物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜o予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。
組合物和方法實(shí)施例下列非限制性實(shí)施例描述了本發(fā)明的組合物和使用方法。
實(shí)施例A口服片劑組合物組 分每一片劑中的量(毫克)主題化合物2 20.0微晶纖維素(Avicel PH 102) 80.0磷酸二鈣 96.0致熱二氧化硅(Cab-O-Sil) 1.0硬脂酸鎂 3.0總量＝ 200.0毫克患鼻塞的患者吞下一片此片劑。鼻塞基本上消除。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例B可咀嚼片劑組合物組分 每一片劑中的量(毫克)主題化合物1 15.0甘露糖醇 255.6微晶纖維素(Avicel PH 101) 100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac) 199.5人造橙味香料 4.2糖精鈉1.2硬脂酸15.0硬脂酸鎂 3.0FD &C 黃色6號(hào)染料 3.0致熱二氧化硅(Cab-O-Sil) 2.7總量＝600.0毫克患有鼻塞的患者咀嚼并吞下一片片劑。鼻塞現(xiàn)象明顯減少。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例C舌下片劑組合物組 分 每一片劑的量(毫克)主題化合物22.00甘露糖醇 2.00微晶纖維素(Avicel PH 101) 29.00薄荷香料 0.25糖精鈉 0.08總量＝ 33.33毫克將一片片劑置于鼻塞患者的舌下，使其溶解。鼻塞立即基本消除。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例D鼻內(nèi)溶液組合物組分 組成(％w/v)主題化合物1 0.20苯扎氯銨 0.02硫柳汞 0.002右旋山梨糖醇 5.00甘氨酸 0.35芳香劑 0.075純化水 適量總量＝ 100.00從伺服泵中將0.1毫升的組合物噴到鼻塞患者的每個(gè)鼻孔中。鼻塞基本消除。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例E鼻內(nèi)凝膠組合物組分組成(％w/v)主題化合物10.10苯扎氯銨 0.02硫柳汞 0.002羥丙基甲基纖維素(Metolose 65SH4000) 1.00芳香劑 0.06氯化鈉(0.65％) 適量總量＝ 100.00從滴管中以滴劑形式將0.2毫升組合物滴入鼻塞患者的每個(gè)鼻孔中。鼻塞明顯減少。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例F吸入氣霧劑組合物組 分 組成(％w/v)主題化合物2 5.0酒精33.0抗壞血酸0.1薄荷醇 0.1糖精鈉 0.2推進(jìn)劑(F12，F(xiàn)114) 適量總量＝ 100.0哮喘患者從計(jì)量吸入器中吸入氣霧劑組合物兩次。哮喘病征得到有效緩解。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例G局部眼用組合物組分 組成(％w/v)主題化合物1 0.10苯扎氯銨0.01EDTA0.05羥乙基纖維素(Natrosol M) 0.50偏亞硫酸氫鈉0.10氯化鈉(0.9％) 適量總量＝ 100.0將0.1毫升組合物直接給予青光眼患者的每個(gè)眼中。眼內(nèi)壓力顯著降低。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例H口服液體組合物組分每15毫升劑量中的量主題化合物2 15毫克氯苯吡胺 4毫克丙二醇1.8克乙醇(95％)1.5毫升薄荷醇12.5毫克桉液油7.55毫克調(diào)味劑0.05毫升蔗糖 7.65克羧甲基纖維素(CMC) 7.5毫克微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(Avicel RC 591) 187.5毫克聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80 3.0毫克甘氨酸300毫克山梨糖醇 300毫克FD & C40號(hào)紅色染料3毫克糖精鈉22.5毫克磷酸鈉一元堿 44毫克檸檬酸鈉一水合物 28毫克純化水適量總量＝15毫升使患有鼻塞和由于過敏性鼻炎而流鼻涕的患者吞下15毫升劑量的液體組合物。鼻塞和流鼻涕有效地減少。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例J口服液體組合物組分 15毫升劑量中的量主題化合物2 30毫克蔗糖8.16克甘氨酸 300毫克山梨糖醇300毫克對(duì)羥苯甲酸甲酯 19.5毫克對(duì)羥苯甲酸丙酯 4.5毫克薄荷醇 22.5毫克桉液油 7.5毫克調(diào)味劑 0.07毫升FD &C40號(hào)紅色染料 3.0毫克糖精鈉 30毫克純化水 適量總量＝ 15毫升使鼻塞患者吞下15毫升劑量的無酒精液體藥劑。鼻塞顯著消除。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例K口服片劑組合物組分每片片劑的量(毫克)主題化合物1 4微晶纖維素NF 130淀粉1500，NF 100硬脂酸鎂，USP 2總量＝236毫克使偏頭痛患者吞下一片片劑。偏頭痛的疼痛和暈眩顯著消除。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例L口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物2 12羥丙基甲基纖維素，USP 12硬脂酸鎂，USP 2無水乳糖，USP 200總量＝ 226毫克用來緩解疼痛。12歲及以上的成人每12小時(shí)服用一片片劑。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例M口服片劑(caplet)組合物組分 每片片劑中的量(毫克)無水萘普生鈉，USP 220主題化合物16羥丙基甲基纖維素，USP 6硬脂酸鎂，USP 2聚維酮K-30，USP10滑石，USP 12微晶纖維素，NF 44總量＝ 300毫克用來緩解與普通感冒、竇炎或流感相關(guān)的癥狀，包括鼻塞、頭痛、發(fā)熱、身體疼痛(body ache)和疼痛。12歲以上的成人每12小時(shí)服用兩個(gè)片劑。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例N口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物26羥丙基甲基纖維素，USP 6二氧化硅，膠體，NF 30預(yù)膠凝淀粉，NF 50硬脂酸鎂，USP 4總量＝ 96毫克用來治療良性前列腺肥大。每天服用一片片劑。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例O口服片劑組合物組分每片片劑的量(毫克)主題化合物16羥丙基甲基纖維素，USP 6硬脂酸鎂，USP 2聚維酮K-30，USP10滑石，USP 12微晶纖維素，NF 44總量＝ 80毫克用來治療酒精中毒或鴉片制劑癮。12歲及以上的成人每12小時(shí)服用兩個(gè)片劑。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例P口服片劑組合物組 分 每片片劑的量(毫克)主題化合物1 6羥丙基甲基纖維素，USP12硬脂酸鎂，USP2聚維酮K-30，USP 10滑石，USP12微晶纖維素，NF 44總量＝ 86毫克用來治療潰瘍和胃酸過多。適當(dāng)?shù)胤脙善瑒?。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例Q口服片劑組合物組 分 每片片劑的量(毫克)成分 量主題化合物2 10毫克/毫升載體載體檸檬酸鈉緩沖液中有下列成分(用載體的重量百分?jǐn)?shù)表示)卵磷脂 0.48％羧甲基纖維素0.53聚維酮 0.50對(duì)羥苯甲酸甲酯 0.11對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.011用來減少心臟再灌輸損傷。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例R口服液體組合物組分 每流體盎司劑量的量(毫克)對(duì)乙酰氨基酚，USP 1000琥珀酸多西拉敏，USP 12.5氫溴酸美沙芬，USP 30主題化合物2 6Dow XYS-40010.00樹脂 3高果糖玉米糖漿16000聚乙二醇，NF 3000丙二醇，USP 3000酒精，USP 2500檸檬酸鈉二水合物，USP 150無水檸檬酸，USP 50糖精鈉，USP 20調(diào)味劑3.5純化水，USP 3500總量＝ 29725毫克/流體盎司用來緩解感冒或流感相關(guān)的輕微疼痛、疼痛、頭痛、肌肉疼痛、喉嚨酸痛和發(fā)熱。緩解由于喉嚨和支氣管輕微發(fā)炎引起的鼻塞、咳嗽，以及與普通感冒相關(guān)的流鼻涕和噴嚏。使12歲及以上的成人每6小時(shí)服用1盎司流體。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例S口服液體組合物組分 每流體盎司劑量的量(毫克)無水萘普生鈉，USP220琥珀酸多西拉敏，USP 12.5氫溴酸美沙芬，USP30主題化合物1 6Dow XYS-40010.00樹脂 3高果糖玉米糖漿 16000聚乙二醇，NF 3000丙二醇，USP 3000酒精，USP2500檸檬酸鈉二水合物，USP150無水檸檬酸，USP 50糖精鈉，USP 20調(diào)味劑 3.5純化水，USP 3800總量＝28795毫克/流體盎司用來緩解感冒或流感相關(guān)的輕微疼痛、疼痛、頭痛、肌肉疼痛、喉嚨酸痛和發(fā)熱。緩解由于喉嚨和支氣管輕微發(fā)炎引起的鼻塞、咳嗽，以及與普通感冒相關(guān)的流鼻涕和噴嚏。12歲及以上的成人每6小時(shí)服用1盎司流體。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
組合物實(shí)施例T根據(jù)本發(fā)明，制得腸胃外給藥用組合物，該組合物包含組分 用 量主題化合物I10毫克/毫升載體載體含有下列物質(zhì)(以載體的重量百分?jǐn)?shù)計(jì))的檸檬酸鈉緩沖液卵磷脂 0.48％羧甲基纖維素0.53聚維酮 0.50對(duì)羥苯甲酸甲酯 0.11對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.011
混合上述組分，形成溶液。靜脈內(nèi)給予患有膿毒性休克或心原性休克的患者大約2.0毫升溶液。癥狀消退。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例U口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物210羥丙基甲基纖維素，USP 12硬脂酸鎂，USP 2聚維酮K-30，USP10滑石，USP 12微晶纖維素，NF 44總量＝ 90毫克用來治療心律不齊。按處方服用。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實(shí)施例V口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物1 4微晶纖維素，NF 130淀粉1500，NF100硬脂酸鎂，USP 2總量＝ 236毫克用來治療充血性心力衰竭。按處方服用。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
根據(jù)本領(lǐng)域的狀況，在借鑒了本說明書的指導(dǎo)后，制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員可對(duì)前述實(shí)施例作改動(dòng)。
可考慮采用活性物質(zhì)組合的其它例子。可與主要活性物質(zhì)組合的藥物例子包括在在美國專利No.4,552,899(授予Sunshine等)中，該專利納入本文作參考。本說明書中指出的其它所有文獻(xiàn)均納入本文作參考。
盡管本發(fā)明已經(jīng)描述了特定的實(shí)例，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下對(duì)本發(fā)明作各種變化和改動(dòng)。所附權(quán)利要求覆蓋了在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化。
權(quán)利要求
1.一種具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物
式中，a)R1是氫、或烷基或無；當(dāng)沒有R1時(shí)，鍵(a)是雙鍵；b)D是CR2，R2選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基；氨基；羥基；巰基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷基氨基或C1-C3二烷基氨基和鹵素；或當(dāng)B是CR3時(shí)，D可以是N；c)B是NR9、CR3＝CR8、CR3＝N、CR3、S、O、SO或SO2；其中R9選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；其中R3和R8各自獨(dú)立地選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；d)R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基；鹵素；和NH-NH-C(＝NR10)NHR11(胍基氨基)；其中R10和R11獨(dú)立地選自H；甲基和乙基；其中，R4、R5和R6中一個(gè)且僅有一個(gè)是胍基氨基；e)R7選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；以及對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、加成鹽、可生物水解的酰胺和酯、以及含這些新穎化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于預(yù)防或治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R8是氫，R4選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴和氰基；R5是氫；R7選自甲基、氯和溴；R10選自氫和甲基。
3.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2、R9和R10各自獨(dú)立地選自氫和甲基；R4選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴和氰基；R5是H；和R7選自甲基、氯和溴。
4.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R10各自獨(dú)立地選自氫和甲基；R4選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴和氰基；R5是氫；R7選自氫、甲基、氯和溴。
5.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；R5是H；和R7選自H；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基；和鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中B選自NR9、CR3＝CR8和S。
7.如上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述的化合物是[(8-甲基喹啉-7-基)氨基]胍；或[(4-甲基苯并咪唑-5-基)氨基]胍。
8.一種藥物組合物，它包含(a)安全有效量的上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種藥物組合物，它包含上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種活性劑，所述的活性劑選自抗組胺劑、止咳藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯拮抗劑、祛痰劑/溶粘劑、抗氧劑或自由基抑制劑、甾族化合物、支氣管擴(kuò)張藥、抗病毒藥、止痛藥、抗炎藥、胃腸藥和眼藥。
10.一種預(yù)防或治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法是給需要這種治療的哺乳動(dòng)物服用安全和有效量的上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的α-2腎上腺素能受體興奮劑化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及權(quán)利要求中所述的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物;和對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、加成鹽、可生物水解的酶胺和酯、以及含這些新穎化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些化合物用于預(yù)防或治療受α－2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D215/40GK1242001SQ97181075
公開日2000年1月19日 申請(qǐng)日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月25日
發(fā)明者T·L·卡皮斯, S·E·波格丹, R·T·亨利, R·J·謝爾登, W·L·塞貝爾, J·J·阿斯 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司