專(zhuān)利名稱(chēng)：治療尖銳濕疣的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療尖銳濕疣的組合物，或更具體地說(shuō)，涉及治療因人乳頭瘤病毒引起的尖銳濕疣，并以?xún)翰杷貫橹饕M分的組合物。
尖銳濕疣是在皮膚或男女生殖器粘膜上可檢測(cè)的一種疣，是由人乳頭瘤病毒(HPV)引起的。在男性中，感染部位主要在龜頭區(qū)、冠狀溝、包皮、肛門(mén)區(qū)、尿道口；而在女性是陰道、陰唇、肛門(mén)區(qū)、尿道口。臨床癥狀出現(xiàn)于感染后1-6個(gè)月，平均為3個(gè)月，但患者通常不會(huì)注意這些癥狀。這種疣表現(xiàn)為與眾不同的乳頭狀或雞冠樣腫瘤，而且有積累和多發(fā)的傾向，通常為紅色或棕紅色。檢測(cè)尖銳濕疣的方法是取組織或從感染部位涂片然后確定所述病毒的DNA。根據(jù)該方法，檢測(cè)率幾乎為100％。這種病毒的HPV6和11型是最常檢測(cè)到的種類(lèi)，由于從陰莖癌、子宮頸癌和尖銳溫疣的惡性鱗狀細(xì)胞癌中檢測(cè)到了HPV16，所以很可能HPV16是與惡性尖銳濕疣有關(guān)的。
目前已嘗試過(guò)的治療因人乳頭瘤病毒引起的尖銳濕疣的方法是物理方法如外科手術(shù)切除、電烙、冷凍外科手術(shù)、激光治療等，和藥物治療如施用目前可得到的普達(dá)非倫脂、5-氟尿嘧啶、爭(zhēng)光霉素、干擾素等。但考慮到感染部位，外科手術(shù)會(huì)給患者帶來(lái)苦惱，而局部給藥會(huì)有副作用。因此目前還沒(méi)有令人信服的治療方法。
尖銳濕疣的發(fā)生率高，而且除非堅(jiān)持治療，否則很難全愈。因此，非常需要一種高度安全并方便的治療方法。
因此，所需的治療人乳頭瘤病毒所引起的尖銳濕疣的方法應(yīng)是一種對(duì)患者來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)便易行的治療方法，如可以由患者本人應(yīng)用到感染部位的藥物，而且所述藥物應(yīng)在相對(duì)短的使用時(shí)間內(nèi)有良好的效果并沒(méi)有副作用。
本發(fā)明人努力尋找沒(méi)有副作用的天然物質(zhì)，所述物質(zhì)由患者本人長(zhǎng)期應(yīng)用是安全的，而且效果明顯；在進(jìn)行了長(zhǎng)期的試驗(yàn)后，我們發(fā)現(xiàn)兒茶素，即日常飲料茶中的一種組分是有效的，因此產(chǎn)生了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及用于治療人乳頭瘤病毒所引起的尖銳濕疣的組合物，該組合物以?xún)翰杷貫橹饕M分。
在下列通式1中列出了本發(fā)明的茶兒茶素
其中R1代表H或OH，R2代表H或
茶兒茶素更具體地說(shuō)是表兒茶素、表兒茶素棓酸鹽、表?xiàng)攦翰杷貤斔猁}、棓兒茶酸等(包括其衍生物)。這些兒茶素可單獨(dú)使用或兩種或多種組合混合在一起。其中特別需要以(-)-表?xiàng)攦翰杷貤斔猁}為主要組分。例如Polyphenon 100TM(由Mitsui Norin Co.生產(chǎn)的；組成(+)-棓兒茶酸1.44％，(-)-表兒茶素5.81％，(-)-表?xiàng)攦翰杷?7.57％，(-)-表兒茶素棓酸鹽12.51％，(-)-表?xiàng)攦翰杷貤斔猁}53.90％)或PolyphenonETM(由MitsuiNorin Co.生產(chǎn)的；組成(-)-表兒茶素10.8％，(-)-表?xiàng)攦翰杷?.2％，(-)-表兒茶素棓酸鹽6.5％，(-)-表?xiàng)攦翰杷貤斔猁}54.8％，(-)-棓兒茶酸4.0％)。
可將本發(fā)明治療尖銳濕疣的方法例如以軟膏如霜、膠狀胨、乳液的形式使用；或以栓劑如膠囊的形式使用，而且通常將茶兒茶素組分與賦形劑、填充劑、乳化劑、分散劑等混合。凡士林適宜作為軟膏基。對(duì)于軟膏來(lái)說(shuō)，茶兒茶素的含量應(yīng)在5-20％(重量)，優(yōu)選12-18％(重量)之間，最佳為15％(重量)。在栓劑的情況下，兒茶素的含量應(yīng)為100-500mg/膠囊，優(yōu)選200-300mg/膠囊，或最佳為250mg/膠囊。
軟膏的典型使用實(shí)例是將含5-20％重量?jī)翰杷氐姆彩苛炙苯討?yīng)用到外生殖器或陰道的感染部位，每天施用一次到數(shù)次，連續(xù)1-2個(gè)月。栓劑的典型使用實(shí)例是，若感染部位是子宮頸或陰道，則將含100-500mg茶兒茶素的膠囊插入，每天一次到數(shù)次，連續(xù)1-2個(gè)月。
由于主要組分是來(lái)自經(jīng)常消費(fèi)的茶的天然物質(zhì)，所以用以茶兒茶素為主要組分的本發(fā)明組合物來(lái)治療尖銳濕疣沒(méi)有副作用，而且可以長(zhǎng)期施用。此外，患者本人很容易施用所述藥物或?qū)⑵洳迦氲礁腥静课?。本發(fā)明用于治療尖銳濕疣的組合物有很高的潛在實(shí)踐用途。
本發(fā)明的另一方面是將人乳頭瘤病毒感染的尖銳濕疣治療有效量的茶兒茶素應(yīng)用到患者感染部位以治療人乳頭瘤病毒感染的尖銳濕疣的方法。
參考下列實(shí)施例將更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，所述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明范圍不構(gòu)成限制。試驗(yàn)實(shí)施例1將主要以茶兒茶素(商品名Polyphenon 100由Mitsui Norin Co.生產(chǎn)；其主要組分(-)-表?xiàng)攦翰杷貤斔猁})為主要組分的凡士林基陰道潤(rùn)滑劑組成的軟膏應(yīng)用到健康小鼠(每組50只)的子宮頸，兒茶素的劑量為8mg、15mg、或38mg，連續(xù)7天。此后，進(jìn)行病理學(xué)和組織學(xué)檢驗(yàn)，測(cè)定到除在38mg劑量組的小鼠中有中等程度的炎癥反應(yīng)外，沒(méi)有觀察到副作用。實(shí)施例1在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院癌癥研究所(北京)，用15名診斷為患HPV感染的尖銳濕疣的婦女進(jìn)行本發(fā)明的臨床試驗(yàn)。根據(jù)臨床檢驗(yàn)、細(xì)胞學(xué)、陰道鏡和病理學(xué)試驗(yàn)確定所有患者在外陰(外生殖器)、陰道和/或子宮頸患有濕疣。15名患者中有2名有兩個(gè)感染部位。疣的直徑為0.2-2cm。
用含10-15％凡士林基的陰道潤(rùn)滑劑和5-20％的茶兒茶素(商品名Polyphenon 100，由Mitsui Norin Co.生產(chǎn)的，粗兒茶素含量為約90％，其主要組分為(-)-表?xiàng)攦翰杷貤斔猁})的軟膏或用含100-500mg/膠囊上述茶兒茶素的栓劑對(duì)這15名患者進(jìn)行試驗(yàn)。將所述軟膏應(yīng)用到外生殖器，將栓劑應(yīng)用到陰道和子宮頸，本發(fā)明的治療每天一次，連續(xù)約2個(gè)月。
在治療期間，進(jìn)行感染部位的檢驗(yàn)和陰道鏡檢驗(yàn)。所得的結(jié)果列于表1。如表中所示，當(dāng)感染部位完全消失時(shí)，認(rèn)為是治愈了，當(dāng)50％或50％以上消失時(shí)，認(rèn)為得到改善，而當(dāng)不到50％或沒(méi)有消失時(shí)，認(rèn)為沒(méi)有作用。表1感染部位患者數(shù)治愈 改善 無(wú)效外生殖器 9432陰道 6015子宮 2101總計(jì)(％) 17 548(29.4％) (23.5％) (47.1)從表中可以看出，9個(gè)外生殖器尖銳濕疣中的7個(gè)病例(77.8％)有明顯的作用(被治愈或得到改善)。子宮頸感染的情況下，腫瘤完全消失，因此可以說(shuō)被治愈。在該過(guò)程中，除了有些患者在感染部位有輕微的疼痛或炎癥，而少數(shù)感覺(jué)有些癢外，沒(méi)有觀察到明顯的副作用。實(shí)施例2與實(shí)施例1一樣，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院癌癥研究所(北京)，用一組33名診斷患HPV感染的尖銳濕疣的婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在該組中，8名患者有兩個(gè)感染部位。結(jié)果列于表2。從表中可以看出，92％的外生殖器尖銳濕疣和70％的陰道尖銳濕疣得到治愈或改善，在子宮頸尖銳濕疣的情況下，所有病例均被治愈。41個(gè)中的25個(gè)病例得到治愈，治愈率為61％。表2感染部位患者數(shù) 治愈 改善 無(wú)效外生殖器 26 18 6 2陰道 10 2 5 3子宮頸5 5 0 0總計(jì)(％) 41 25 115(61.0) (26.8)(12.2)實(shí)施例3與實(shí)施例1一樣，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院癌癥研究所(北京)，用一組22名診斷患HPV感染的尖銳濕疣的婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)。結(jié)果列于表3。從表中可以看出，16例外生殖器尖銳濕疣中，7例被治愈，6例得到改善；在陰道尖銳濕疣的情況下，6個(gè)病例中的3例被治愈，2例得到改善，總有效率為83.3％。表3感染部位患者數(shù) 治愈 改善 無(wú)效外生殖器16 7 6 3陰道63 2 1總計(jì)(％)22 108 4(45.5)(36.4)(18.2)于1996年11月申請(qǐng)的日本專(zhuān)利申請(qǐng)8-321195的全文公開(kāi)，包括說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求和摘要全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1 用于治療HPV-感染的尖銳濕疣的組合物，所述組合物含有作為主要組分的茶兒茶素。
2 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述茶兒茶素含有作為主要組分的(-)-表?xiàng)攦翰杷貤斔猁}。
3 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是軟膏形式，所述軟膏含5-20％重量的茶兒茶素。
4 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是栓劑形式，所述栓劑含100-500mg/膠囊。
5 治愈人乳頭瘤病毒所引起的尖銳濕疣的方法，所述方法包括用以茶兒茶素為主要組分的組合物治療感染部位。
6 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物是軟膏或栓劑形式。
7 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物是是軟膏形式，所述軟膏含5-20％重量的茶兒茶素。
8 根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物是栓劑形式，所述栓劑含100-500mg/膠囊。
全文摘要
用于治療HPV感染的尖銳濕疣的組合物,所述組合物含有作為主要組分的茶兒茶素。該藥物沒(méi)有副作用,而且可以易于患者本人施用或插入到感染部位。
文檔編號(hào)C07D311/62GK1185947SQ97122670
公開(kāi)日1998年7月1日 申請(qǐng)日期1997年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月18日
發(fā)明者程書(shū)鈞, 王德昌, 原征彥 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所, 三井農(nóng)林株式會(huì)社