專利名稱：稠芳環(huán)取代酰氯類化合物的合成及其衍生化超微量檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠芳環(huán)取代酰氯類化合物的合成及其衍生化超微量檢測(cè)方法。
許多高效含羥基的藥物如膽堿藥、激素、毒素和抗癌藥等由于用量甚少，致使分布全身代謝后血藥濃度更低，并且它們又往往不含有強(qiáng)烈的發(fā)光基團(tuán)，因此在藥代動(dòng)力學(xué)和臨床研究中不能用通常的光學(xué)儀器方法檢測(cè)?？朔@一困難最有效的方法是將藥物進(jìn)行化學(xué)衍生化，即通過簡(jiǎn)單快速的化學(xué)反應(yīng)，連接上熒光發(fā)色基團(tuán)(即熒光探針)，從而可用熒光儀定量檢測(cè)之。這一方法比光聲、電導(dǎo)、折光、IR和NMR等定量檢測(cè)方法靈敏度要大為提高，同時(shí)又可避免放射性標(biāo)記方法中放射性污染、標(biāo)記效率較低等問題，在藥物毒物超微量檢測(cè)中具有重要價(jià)值，在精細(xì)化工、環(huán)境工程和醫(yī)藥衛(wèi)生等領(lǐng)域中的應(yīng)用前景十分廣闊。
紫外或熒光探針技術(shù)是一種利用探針化合物的光物理和光化學(xué)特征，在分子水平上研究某些體系的物理和化學(xué)過程、檢測(cè)某種特殊材料的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)及定量分析有關(guān)化合物的方法，其基本特點(diǎn)是具有高度靈敏性和較寬的動(dòng)態(tài)時(shí)間響應(yīng)范圍。設(shè)計(jì)合成有效的衍生化試劑是熒光衍生化-儀器檢測(cè)方法中的關(guān)鍵步驟之一。一個(gè)好的衍生化試劑必須同時(shí)具有與藥物迅速反應(yīng)的反應(yīng)活性基團(tuán)和儀器檢測(cè)響應(yīng)大的檢測(cè)活性基團(tuán)。熒光檢測(cè)方法在痕量或超微量藥物分析中的應(yīng)用十分廣泛。因此設(shè)計(jì)合成紫外或熒光檢測(cè)探針化合物并進(jìn)行應(yīng)用研究，必將大大提高分析檢測(cè)的靈敏度，從而促進(jìn)與此相關(guān)的藥物化學(xué)、分析化學(xué)和有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)及環(huán)境和材料科學(xué)的發(fā)展，并將在醫(yī)藥衛(wèi)生、精細(xì)化工及國(guó)防等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。國(guó)內(nèi)外在這一領(lǐng)域研究很活躍，檢測(cè)氨基等化合物的紫外或熒光探針已很多，應(yīng)用也較廣泛。但羥基化合物的紫外或熒光探針研究相對(duì)較少，衍生化反應(yīng)易受干擾，因此這方面進(jìn)展不大，尚待進(jìn)一步加強(qiáng)。
本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)合成了一系列稠芳環(huán)取代酰氯類化合物及其衍生物，并將其用做衍生化羥基化合物的紫外或熒光探針，可以超微量檢測(cè)含羥基藥物及甾體激素和T-2毒素等，比通常方法提高了1～3個(gè)數(shù)量級(jí)以上，處于國(guó)際先進(jìn)水平。
根據(jù)量子光學(xué)理論，熒光是分子激發(fā)單線態(tài)退降到基態(tài)單線態(tài)產(chǎn)生的輻射，常在10-9秒內(nèi)完成，由于芳香稠環(huán)特殊的共軛結(jié)構(gòu)體系，使激發(fā)態(tài)不易通過振動(dòng)等方式釋放能量，而較易發(fā)射熒光回到基態(tài)，且共軛體系愈大，熒光量子發(fā)射幾率可能愈高，這就決定了稠環(huán)芳香取代酰氯類化合物在衍生化熒光檢測(cè)方面的特殊重要性。這類酰氯類熒光探針能較快地與醇類化合物發(fā)生衍生化反應(yīng)，具有很高的檢測(cè)靈敏度，在甾體避孕藥、阿托品類抗膽堿藥等的超微量分析和T-2毒素代謝動(dòng)力學(xué)等研究中得到廣泛應(yīng)用，檢測(cè)限可望達(dá)fmol或Fg級(jí)水平。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成的帶支鏈的探針特別適合于高位阻羥基化合物的衍生化反應(yīng)。
高位阻羥基化合物的衍生化反應(yīng)本發(fā)明合成的重要中間體稠芳醛能很好衍生化超微量檢測(cè)肼類火箭推進(jìn)劑、肼類藥物及其它肼類化合物，檢測(cè)限可達(dá)fmol或fg級(jí)水平，比常用的化學(xué)法、氣相色譜法提高3個(gè)數(shù)量級(jí)以上。
火箭推進(jìn)劑偏二甲肼的衍生化反應(yīng)下面是本發(fā)明設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)的9-蒽丙烯酰氯、9-蒽丙酰氯和1-芘丙烯酰氯的合成工藝路線。許多步驟可用超聲波、紅外、微波催化等物理技術(shù)或其合理組合方法加以改進(jìn)。
9-蒽丙烯酰氯的合成途徑
9-蒽丙酰氯的合成途徑


圖1-芘丙烯酰氯的合成途徑上述9-蒽丙酸可以用9-蒽丙烯酸催化氫化制備。
本發(fā)明還用類似的方法制備了各種稠芳環(huán)取代酰氯。本發(fā)明采用超聲波、紅外和微波等物理技術(shù)及其合理組合方法催化上述有關(guān)合成化學(xué)反應(yīng)步驟，較通常方法縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)產(chǎn)率；超微量檢測(cè)羥基化合物，檢測(cè)限比通常方法提高1～3個(gè)數(shù)量級(jí)以上。
下面以9-蒽丙酰氯、9-蒽丙酰氯和1-芘丙烯酰氯的合成等為例具體闡述本發(fā)明，但本發(fā)明涉及的化合物并不限于此。
實(shí)施實(shí)例一9-蒽丙烯酰氯的合成在250mL圓底燒瓶中加入2.06g(0.01mol)的9-蒽甲醛，1.41g(0.013mol)丙二酸，3mL吡啶和0.5mL哌啶，電磁攪拌回流4h(油浴溫度80℃左右)。反應(yīng)完成后繼續(xù)攪拌冷卻至室溫，加20mL蒸餾水，加稀鹽酸使溶液呈酸性；將析出的固體干燥后放入另一圓底燒瓶中，在溫度為120℃的油浴中加熱15min，然后升溫至180～190℃脫羧1h或用微波反應(yīng)8min，固體在138℃開始溶解，液體呈黑色。冷卻至室溫，液體變?yōu)楹诩t色粘稠物。用12mL氯代苯和0.5mL的冰乙酸進(jìn)行重結(jié)晶，干燥；再用8mL氯代苯和0.3mL冰乙酸重結(jié)晶，干燥，最后用乙酰乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色針狀晶體9-蒽丙烯酸，產(chǎn)量2.01g，產(chǎn)率81.0％,mp.247～248℃。元素分析C17H12O2(M=248.3)，計(jì)算值(％)C82.24,H4.87；實(shí)驗(yàn)值(％)C82.09,H4.57.IR(cm-1):1695(C=O),1643(C=C).MS(m/z)248(M+),231(M+-OH),203(M+-CO2H),176(M+-CH=CHCO2H-1),101(C8H5),75(C6H3),44(CO2).
將9-葸丙烯酸1.24g(0.005mol)和亞硫酰氯2ml，無水氯仿4ml混合，油浴中攪拌回流1h，蒸除低沸物，用正庚烷∶無水氯仿=1∶4的混合溶劑溶解固體、抽濾，重復(fù)此操作數(shù)次，得黃色針狀晶體1.04g，產(chǎn)率77.6％,mp.119～121℃.元素分析C17H11OCl(M=266.73)，計(jì)算值(％):C76.55,H4.16.實(shí)驗(yàn)值(％):C76.65,H4.29.IR(液膜法)cm-1:1690(C=O),1630(C=C).MS(m/z):266(M+),231(M+-Cl),202(M+-COCl-1),176(M+-CH=CHCOCl),150(C12H6),116(C9H8),101(C8H5),88(CH≡CCOCl),75(C6H3).1H NMR(CDCl3),δ(ppm):6.73(1H,d),7.5-7.6(4H,m),8.05(2H,d),8.22(2H,d),8.54(1H,s),8.9(1H,d).13C NMR(CDCl3),δ(ppm):148(COCl),124-131.5(C-14),77(C-2).
實(shí)施實(shí)例二9-蒽丙酰氯的合成將1.22g(0.02mol)氫氧化鉀，22mL無水乙醇、0.14g四丁基溴化銨置于100mL三口圓底燒瓶中，攪拌下加入2.78g(0.014mol)9-蒽酮，室溫下加入1.05mL(0.015mol)丙烯腈，滴加過程控制反應(yīng)體系內(nèi)溫在45℃以下。滴加完畢后加熱回流2h，待內(nèi)溫降至50℃以下后，滴加1∶1鹽酸溶液至反應(yīng)液為酸性，加水4mL，常壓下蒸除大部分有機(jī)溶劑，出現(xiàn)棕色油狀物，冷卻后傾出酸水溶液。加入15mL濃鹽酸，攪拌回流3h或超聲波催化0.5h，冷卻后過濾，水洗3次，用冰乙酸重結(jié)晶得棕色固體9-蒽酮-10-丙酸，產(chǎn)量2.31g，產(chǎn)率60.4％,mp.253～255℃.元素分析C17H14O3(M=266.3)，計(jì)算值(％):C76.42,H5.40。
取2.66g(0.01mol)9-蒽酮-10-丙酸置于三口瓶中，加入68mL濃氨水，攪拌下分次加入12.6g鋅粉，并在油浴中反應(yīng)5h(浴溫90～95℃)。反應(yīng)完成后呈黃色液體，下層為灰色固體沉淀，過濾，用1∶1稀氨水洗鋅粉1次。合并洗滌液和濾液，攪拌下加鹽酸溶液(1∶1)至酸性，得黃色絮狀固體。過濾收集固體，水洗3次，烘干后加入適量冰乙酸，加熱煮沸5～10min，冷卻后過濾，用冰乙酸洗滌1次，烘干得淡黃色固體。用乙酰乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色針狀晶體，產(chǎn)量2.15g，產(chǎn)率86.0％,mp186～187℃。元素分析C17H14O3(M=250.3)，計(jì)算值(％):C81.58,H5.64；實(shí)驗(yàn)值(％):C81.90,H5.32.1H NMR(CDCl3),δ(ppm):2.9(2H,t),4.05(2H,t),7.55(4H,m),8.08(2H,d),8.30(3H,d).
制備9-蒽丙酰氯的實(shí)驗(yàn)操作與上述制備9-蒽丙烯酰氯的方法相似，原料用量為9-蒽丙酸12.5g(0.005mol)，亞硫酰氯2ml，無水氯仿4ml.最后得產(chǎn)品晶體1.056g，產(chǎn)率78.6％.元素分析C17H13OCl(M=268.79)，計(jì)算值(％):C75.97,H4.87.實(shí)驗(yàn)值(％):C75.91,H4.90.MS(m/z):268(M+),33(M-Cl),204(M-COCl),203(C16H11),191(C15H11),189(C15H9).
實(shí)施實(shí)例三1-芘丙烯酰氯的合成1-芘丙烯酸的制備將1-芘甲醛2.30g(0.01mol)，丙二酸1.41g(0.013mol)，吡啶6ml和哌啶1ml，依次加入250ml的圓底燒瓶中，油浴中攪拌回流4h或微波催化8min。冷卻后，加入5mol/L-1的鹽酸溶液，過濾、干燥固體。再將其置于油浴中，升溫至180-190℃ 1h，用100ml氯代苯和5ml冰乙酸重結(jié)晶，再用70ml乙酰乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色針狀晶體1g，產(chǎn)率36.8％,mp.279～281℃，元素分析C19H12O2(M=272.20)，計(jì)算值(％):C83.84,H4.44.實(shí)驗(yàn)值(％):C84.11,H4.23.IR(液膜法)cm-1:1690(C=O),1640(C=C).MS(m/z):273(M++1),272(M+),228(M+-COOH),200(M-CH=CHCOOH),136(C11H4),113(C9H5),100(C18H4),44(CO2).
1-芘丙烯酰氯的合成實(shí)驗(yàn)操作同上述9-蒽丙烯酰氯的合成，原料用量為1-芘丙烯酸1.36g(0.005mol)，亞硫酰氯2ml，無水氯仿5ml。得產(chǎn)品晶體1.03g，產(chǎn)率71.2％。元素分析C19H11OCl(M=290.79)，計(jì)算值(％):C78.48,H3.81.實(shí)驗(yàn)值(％):C78.40,H3.74.FAB-MS(m/z):292(M++1),56(M-Cl),228(M-COCl),200(M-CH=CHCOCl).
實(shí)施實(shí)例四超微量檢測(cè)本發(fā)明用9-蒽丙烯酰氯等作為HPLC柱前衍生化試劑，超微量紫外檢測(cè)抗膽堿能藥物和甾體激素及T-2毒素等，得到了滿意的結(jié)果。部分結(jié)果見附表。如果進(jìn)一步優(yōu)化條件，最低檢出限可達(dá)fg級(jí)水平。
附表9-蒽丙烯酰氯衍生化羥基化合物的HPLC特性
*于UV380nm處檢測(cè)。
權(quán)利要求
1．稠芳環(huán)取代酰氯類化合物及其衍生物，和它們的合成工藝路線及其改進(jìn)方法。
2．按照權(quán)利要求1，其中所述的稠芳環(huán)取代酰氯類化合物及其衍生物的結(jié)構(gòu)通式為R-Ar-(X)nCOCl
R=H，鹵素，含1～18個(gè)碳原子的烷基或烷氧基；X=CH2,CH=CH；n=0,1,2,3,···18(n=0的9-蒽酰氯除外)
3．權(quán)利要求1中所合成的化合物在衍生化羥基化合物，包括HPLC柱前或柱后衍生化，及分離、紫外或熒光定量檢測(cè)中作為紫外探針或熒光探針的應(yīng)用。
4．權(quán)利要求1所合成的重要中間體稠芳醛衍生化肼類化合物的紫外或熒光檢測(cè)之方法。
5．按照權(quán)利要求4，其中所述的稠芳醛化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為R-Ar-CHOR=H，鹵素，含1～18個(gè)碳原子的烷基，烷氧基及芳基；Ar如同權(quán)利要求2所解釋的。
6．按照權(quán)利要求1，其中所述的改進(jìn)方法是指用超聲波、紅外和微波等物理技術(shù)及其合理組合催化有關(guān)反應(yīng)、提高反應(yīng)效率的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及稠芳環(huán)取代酰氯類化合物及其衍生物的合成及其衍生化超微量檢測(cè)方法。國(guó)際上檢測(cè)氨基化合物的各種紫外或熒光探針研究與應(yīng)用較多,但檢測(cè)羥基化合物的則文獻(xiàn)報(bào)道較少。稠芳環(huán)取代酰氯類化合物是很好的含羥基物質(zhì)HPLC柱前或柱后衍生化超微量分離檢測(cè)的紫外或熒光探針,在化工、醫(yī)藥、材料與環(huán)境及生命科學(xué)中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07C47/52GK1214337SQ97119148
公開日1999年4月21日 申請(qǐng)日期1997年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月15日
發(fā)明者胡文祥, 惲榴紅, 王建營(yíng), 譚生建, 陳培讓, 王建社, 曹曄, 邵遜生, 王武芳, 張向先 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍國(guó)防科工委后勤部軍事醫(yī)學(xué)研究所