專利名稱：Il－8受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一組新的苯脲化合物，它們的制備方法，它們在治療IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介導的疾病中的應用和在這種治療中應用的藥物組合物。
背景技術：
白細胞介素-8(IL-8)有很多不同的名稱，例如嗜中性白細胞吸引劑/活化蛋白質(zhì)-1(NAP-1)、單核細胞衍生的嗜中性白細胞趨化因子(MDNCF)、嗜中性白細胞活化因子(NAF)和T細胞淋巴細胞趨化因子。白細胞介素-8是嗜中性白細胞、嗜堿性粒細胞及一種T細胞亞型的化學吸引物。它由大多數(shù)有核細胞，包括巨噬細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞，與TNF、IL-1a、IL-1b或LPS接觸產(chǎn)生，也通過嗜中性白細胞本身與LPS或趨化因子如FMLP接觸產(chǎn)生。M.Baggiolini等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)84,1045(1989)；J.Schroder等，免疫學雜志(J.Immunol.)139,3474(1987)和144,2223(1990)；Strieter等，科學(Science)243,1467(1989)和生物化學雜志(J.Biol.Chem.)264,10621(1989)；Cassatella等，免疫學雜志(J.Immunol.)148,3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也屬于趨化因子家族。象IL-8一樣，這些趨化因子也有不同的名稱。例如GROα、β、γ分別被稱為MGSAa、b和g(促黑素瘤生長活性)，見Richmond等，細胞生理學雜志(J.Cell.Physiology)129,375(1986)和Chang等，免疫學雜志(J.Immunol.)148,451(1992)。所有的a-家族趨化因子都具有ELR基元，該基元緊接在與IL-8B受體結合的CXC基元之前。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2在活體外激發(fā)許多功能。它們都顯示作為嗜中性白細胞的化學吸引物的性質(zhì)，而IL-8和GROα還顯示T-淋巴細胞和嗜堿性粒細胞趨化活性。此外，IL-8可以誘發(fā)組胺從正常和特應性個體的嗜堿性粒細胞中釋放。GOR-α和IL-8還可以誘發(fā)自嗜中性白細胞中釋放溶酶體酶類和呼吸爆發(fā)作用。IL-8還顯示出增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白細胞上的表面表達，而不發(fā)生從頭蛋白質(zhì)合成。這可能會促進嗜中性白細胞對血管內(nèi)皮細胞的粘附增強。很多已知疾病均以嗜中性白細胞的大量滲入為特征。因為IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促進嗜中性白細胞的累積與活化，故這些趨化因子與許多種急性和慢性炎癥(包括牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎)有關，Baggiolini等，歐洲生物化學聯(lián)合會快報(FEBS Lett.)307,97(1992)；Miller等，免疫學鑒定性評論(Crit.Rev.Immunol.)12,17(1992)；Oppenheim等，免疫學年評(Annu.Rev.Immunol.)9,617(1991)；Seitz等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)87,463(1991)；Miller等，美國呼吸疾病評論(Am.Rev.Respir.Dis.)146,427(1992)；Donnely等，柳葉刀(Lancet)341,643(1993)。此外，ELR趨化因子(它們含有緊接在CXC基元之前的ELR基元)還與血管滲血(angiostasis)有關。Strieter等，科學(Science)258,1798(1992)。
在活體外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通過結合與活化七跨膜受體(G蛋白偶聯(lián)受體家族)，特別是通過與IL-8受體、尤其是B-受體結合，誘發(fā)嗜中性白細胞形狀改變、趨化性、顆粒體釋放和呼吸爆發(fā)。Thomas等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)266.14839(1991)；和Holmes等，科學(Science)253,1278(1991)。對這一受體家族成員的非肽小分子拮抗劑的研制已有先例。有關的評述見R.Freidinger在“藥物研究進展”(Progress in Drug Research)第40卷33-98頁，Birkhauser Verlag,Basel1993。因此，IL-8受體代表了新消炎藥研制的有希望的對象。
已鑒定了兩種高親合性的人類IL-8受體(77％同源性)IL-8Ra，它只以高親合性與IL-8結合，和IL-8Rb，它對于IL-8以及GRO-a、GROb、GROg和NAP-2均有高親合性。見Holmes等，上文；Murphy等，科學(Science)253,1280(1991)；Lee等，生物化學雜志(J.Biol.Chem)267,16283(1992)；LaRosa等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.),267,25402(1992)；和Gayle等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)268,7283(1993)。
在這一領域仍然需要能與IL-8a或b受體結合的用于治療的化合物。因此，與IL-8的產(chǎn)生增加(這是嗜中性白細胞和T-細胞亞型進入發(fā)炎部位的趨化性的原因)有關的病癥將會得益于作為IL-8受體結合抑制劑的化合物。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了一種治療趨化因子介導的疾病的方法，其中該趨化因子是與IL-8a或b結合的趨化因子，所述方法包括服用有效數(shù)量的式(1)化合物或其可藥用的鹽。具體地說該趨化因子是IL-8。
本發(fā)明還涉及一種抑制需要治療的哺乳動物中IL-8與其受體結合的方法，該方法包括使哺乳動物服用有效數(shù)量的式(1)化合物。
可用于本發(fā)明的式(1)化合物由以下結構式表示或是其可藥用的鹽
其中X是氧或硫；R是具有可離解的氫且pKa為10或更低的任何官能基；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3H,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；
t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代。
本發(fā)明的另一方面是一種治療趨化因子介導的疾病的方法，其中該趨化因子是與IL-8a或b受體結合的趨化因子，所述方法包括施用有效數(shù)量本文定義的式(Ⅱ)化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及一種抑制需要治療的哺乳動物中IL-8與其受體結合的方法，該方法包括使哺乳動物施用有效數(shù)量本文定義的式(Ⅱ)化合物。
本發(fā)明還涉及本文定義的新的式(Ⅱ)化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療趨化因子介導的疾病的方法，其中該趨化因子是與IL-8a或b受體結合的趨化因子，所述方法包括施用有效數(shù)量本文定義的式(Ⅲ)化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及一種抑制需要治療的哺乳動物中IL-8與其受體結合的方法，該方法包括使哺乳動物施用有效數(shù)量本文定義的式(Ⅲ)化合物。
本發(fā)明還涉及本文定義的新的式(Ⅲ)化合物或其可藥用的鹽。發(fā)明詳述式(1)化合物也可以用來與需要抑制IL-8或其它與IL-8a和b受體結合的趨化因子的非人哺乳動物的獸醫(yī)治療相結合。供治療(治療性或預防性)的動物中由趨化因子介導的疾病包括本文在治療方法部分中所述的疾病。
在式(1)化合物中，R宜為pKa為10或更低、優(yōu)選為約3-9、更優(yōu)選為約3-7的任何提供可離解氫的官能基。這些官能基包括但不限于羥基，羧酸，硫羥基，-SR2-OR2,-NH-C(O)Ra,-C(O)NR6R7，化學式為-NHS(O)2Rb、-S(O)2NHRc的取代的磺酰胺NHC(X2)NHRb，或是四唑基；其中X2是氧或硫，優(yōu)選氧。該官能基優(yōu)選不是磺酸，無論是直接的或是以在芳基、雜芳基或雜環(huán)上的取代基形式(如在SR2或OR2中)。更優(yōu)選R是OH、SH或NHS(O)2Rb。
R2宜為取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)部分，該環(huán)具有能形成可離解的氫且pKa為10或更低的官能基。
R6和R7宜各自獨立地為氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子。此雜環(huán)可任意地按本文定義被取代。
Ra宜為烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)或雜環(huán)C1-4烷基，它們均可任意地按本文下面所述被取代。
Rb宜為NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)C1-4烷基、雜環(huán)C2-4鏈烯基部分，或為樟腦基，所有這些基團均可任意地被以下基團獨立取代1-3次鹵素、硝基、鹵素取代的C1-4烷基(如CF3)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、芳基(如雜芳基)、雜環(huán)基、NR9C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)3H、S(O)m′Ra(其中m′是0、1或2)或C(O)OC1-4烷基。當Rb是芳基或芳烷基時，優(yōu)選它是任意取代的苯基、芐基或苯乙烯基。當Rb是雜芳基時，優(yōu)選為任意取代的噻唑基、任意取代的噻吩基、任意取代的喹啉基或異喹啉基環(huán)，或是吡啶基環(huán)。
R9是氫或C1-4烷基，優(yōu)選是氫。當Rb部分上的取代基是NR9C(O)Ra時，則Ra最好是烷基，如甲基。
合適的Rc是氫、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C1-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4鏈烯基、雜環(huán)或雜環(huán)C1-4烷基、或雜環(huán)C1-4鏈烯基，所有這些基團均可任意地被以下基團獨立取代1-3次鹵素，硝基，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR9C(O)Ra,C(O)NR6R7,S(O)3H或C(O)OC1-4烷基，其中R9是氫或C1-4烷基。最好是Rc為任意取代的苯基。
當R是一個OR2或SR2基團時，本領域技術人員會認識到芳基環(huán)中必須含有所要求的可離解的氫。該芳基環(huán)也可以另外被1-3個基團獨立地取代，這些取代基也可以含有另外的可離解的基團，包括但不限于鹵素、硝基、鹵素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、SH、-C(O)NR6R7、-NH-C(O)Ra、-NHS(O)2Rb、S(O)2NR6R7、C(O)OR8或一個四唑基環(huán)。
在式(Ⅰ)化合物中，合適的R1宜為吸電子基團。R1可以獨立地選自氫；鹵素；硝基；氰基；鹵素取代的C1-10烷基，如CF3；C1-10烷基，如甲基、乙基、異丙基或正丙基；C2-10鏈烯基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基，如三氟甲氧基；疊氮基；S(O)tR4，其中t為0、1或2；(CR8R8)qS(O)tR4；羥基；羥基取代的C1-10烷基，如甲醇或乙醇；芳基，如苯基或萘基；芳基C1-4烷基，如芐基；芳基C2-10鏈烯基；芳氧基，如苯氧基；芳基C1-4烷氧基，如芐氧基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基C1-4烷氧基；雜芳基C2-10鏈烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10鏈烯基-C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11，如三氟甲基酮；C2-10鏈烯基C(O)R11；C2-10鏈烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11,如羧基、羧酸甲酯或苯甲酸苯酯；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R13；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)s-O-或一個5-6元不飽和環(huán)；s是1-3的整數(shù)。烷基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基烯基部分均可按本文下面的定義任意被取代。最好R1不是疊氮基或S(O)3R8。R8獨立地是氫或C1-4烷基，它可以是支鏈或直鏈。
當R1形成一個二氧橋基時，s優(yōu)選是1。當R1形成另一個不飽和環(huán)時，它優(yōu)選是最后產(chǎn)生萘撐環(huán)體系的6元環(huán)。此萘撐環(huán)可以被上面定義的其它R1基獨立地1-3次取代。
R4和R5宜獨立地為氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自O、N或S的另一個雜原子。這些任意取代的基團同本文下面的定義。
R10宜為C1-10烷基C(O)2R8，例如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
R11宜為氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基。這些任意取代的基團同本文下面的定義。
R12宜為氫，任意取代的C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基。這些任意取代的基團同本文下面的定義。
優(yōu)選R1是鹵素，氰基，硝基，CF3,C(O)NR4R5，鏈烯基C(O)NR4R5,C(O)R4R10，鏈烯基C(O)OR12，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基鏈烯基或S(O)NR4R5，優(yōu)選R4和R5都是氫或者一個是苯基。R1的優(yōu)選的環(huán)取代是在苯環(huán)的4位。
當R是OH、SH或NSO2Rb時，則R1優(yōu)選取代在3-位、4-位或在3,4-位上雙取代。取代基宜為吸引電子基團。優(yōu)選當R是OH、SH或NSO2Rb時，R1為硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、C(O)NR4R5。
當R是羧酸時，R1優(yōu)選為氫，或者R1優(yōu)選取代在4-位，更優(yōu)選被三氟甲基或氯取代。
在式(Ⅰ)化合物中，Y宜獨立地選自氫；鹵素；硝基；氰基；鹵素取代的C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10鏈烯基；C1-10烷氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基；疊氮基；(CR8R8)qS(O)tR4，其中q是0或1-10的整數(shù)；(CR8R8)qOR4；羥基；羥基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10鏈烯基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基C1-4烷氧基；雜芳基C2-10鏈烯基；雜環(huán)基；雜環(huán)C1-4烷基；雜環(huán)C2-10鏈烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10鏈烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10鏈烯基C(O)R11；C2-10鏈烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)2Rb；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)。當Y形成一個二氧橋基時，s優(yōu)選是1。當Y形成另一個不飽和環(huán)時，優(yōu)選是最后產(chǎn)生萘撐環(huán)體系的6元環(huán)。此萘撐環(huán)可以被例如上面定義的另一種Y取代1-3次。另外，上述所有各種芳基、雜芳基和雜環(huán)基，以及R4、R5和R11取代基，均可按照下面說明書中的定義被任意取代。優(yōu)選Y不是疊氮基或S(O)3R8。R8獨立地是氫或C1-4烷基。
Y優(yōu)選是鹵素，C1-4烷氧基，任意取代的芳基，任意取代的芳氧基，任意取代的芳基烷氧基，任意取代的芳基烷基氧基，任意取代的雜芳基烷氧基，亞甲二氧基，NR4R5，硫代C1-4烷基，硫代芳基，鹵素取代的烷氧基，任意取代的C1-4烷基，或羥基烷基。Y更優(yōu)選是單取代的鹵素，雙取代的鹵素，單取代的烷氧基，雙取代的烷氧基，亞甲二氧基，芳基或烷基，更優(yōu)選這些基團是在2′-位或2′、3′-位上單取代或雙取代。
雖然Y可以在5個環(huán)位的任何一個上取代，但當R是OH、SH或NHSO2Rb時，Y優(yōu)選是在2′-位或3′-位上單取代，而4′-位優(yōu)選不被取代。如果環(huán)被雙取代，當R是OH、SH或NHSO2Rb時，取代基優(yōu)選在單環(huán)的2′或3′位上。雖然R1和Y均可為氫時，但優(yōu)選至少一個環(huán)被取代，最好是兩個環(huán)均被取代。
在式(Ⅰ)化合物中，X宜為氧或硫，優(yōu)選為氧。
雖然沒有明確地包含在式(Ⅰ)、(Ⅰa-c)、(Ⅱ)、(Ⅱa-c)或(Ⅲ)中，但本發(fā)明的另一方面是由于各自結構而被包括在其中的對稱的雙化合物。
這種雙型結構的示例化合物包括N-(雙(2-羥基-4-硝基苯基-N′-(聯(lián)二茴香胺)二脲4-亞甲基雙(N-(2-氯苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲)。
式(Ⅰ)的示例化合物包括N-[2-羥基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲N-[5-硝基-2-羥苯基]-N′-苯脲3-羥基-4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-苯脲2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯硫酚N-(2-羧基-4-羥苯基)-N′-苯脲N-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲N-(4-硝基-2-(苯基磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲
N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二氟苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯硫基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-硫氧基甲基苯基)脲N-(4-三氟甲基-2-羥苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(4-甲氧羰基-2-羥基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(4-三氟甲基-2-羥基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(4-甲氧羰基-2-羥苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二溴苯基)脲N-(2-羥基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲
N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-氯-2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲N-[4-(芐基氨基)羰基-2-羥基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(3,4-二氟-2-羥苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基氨基苯基)脲N-(2-羥基-3-羧基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-硫氫基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲N-[(2-苯基磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺酰氨基苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺?；揭蚁┗?苯基)-N′-(2-溴苯基)脲2-[(3,4-二-甲氧基苯基磺?；?氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-[(4-乙酰氨基苯基磺?；?氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-氨基磺?；?2-噻吩)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-氨基磺?；?3-甲苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-氨基磺酰基(8-喹啉基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺?；S基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羥基-4-疊氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-[2-羥基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-羰苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-羰苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[3-芐氧基-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-苯甲酰胺苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[4-氨基羰基-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-(2-羥基-3,5,6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鵠氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲N-[2-(苯乙基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[反-3-苯乙烯基-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(3,5-雙三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(2-芐基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[[2-(1S)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[[2-(1R)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-疊氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲N-(2-羥基-3-疊氮基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-[2-甲氧基苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羥基-5-乙磺酰苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(氨基磺酰苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,4-二甲氧基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-萘磺酰]-N′-[2-溴苯基]脲1,1′-(4-甲基-2-亞苯基)雙[2-硫代-3-甲苯基脲]N-(2-羧基苯基)-N′-苯脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯脲1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯苯基)脲2-(3,4-二氯苯基碳酰二亞氨基)-5-三氟甲基苯甲酸2-(4-氯苯基碳酰二亞氨基)-5-三氟甲基苯甲酸1-(對甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(3-氟苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(3-氯苯基)脲1-(間甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲1-(鄰甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)脲N-(5-氯-2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-硝基苯基)脲N-[2-[2-(4-氯-3-氨基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(3-氨基苯基)磺酰氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(4-甲氧苯基)脲
N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-脒基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥苯基-3-羧酸)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-苯脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氟苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氟苯基)-N′-(苯基)脲N-[2-(芐基磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-三氟甲基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(5-異喹啉磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氯苯基)脲N-[(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氟苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硫甲基苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲N-[2-(4-氰基苯基)-N′-(3-氟苯基)脲N-(2-噻吩磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[(2-吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-((2-氨基磺酰苯基)-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基-3-氯苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[(芐基磺酰氨基)-5-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硝基苯基)脲N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-硝基苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-氨基苯基)脲N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氨基苯基)脲N-(2-(2-吡啶磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-三氟甲基苯磺酰氨基-4-氰苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲N-[2-(2-硝基苯硫基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-芐基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯硫基甲基)苯基]脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯氧基甲基)苯基]脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯基乙基)苯基]脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(4-三氟苯基)苯基]脲N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙酰氧基苯基)脲
N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(2-氰基苯硫基)苯基]脲N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲N-(2-羥乙基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-芐氧基苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(2-噻吩基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-芐基磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-芐基磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(甲磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(丙磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(丙磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基)磺酰氨基]-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(甲磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羥基乙-1-基氧苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-芐氨基苯基)脲N′-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(2-甲氧羰基芐氧基苯基]-N-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(2-羧基芐氧基)苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(苯甲酰氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲另外的式(Ⅰ)示例性化合物包括N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(芐氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(2-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(3-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(4-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羥基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2,3-二氯苯基)脲優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲N-(2-羥基4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲N-(3-氯-2-羥苯基)-N′-(溴苯基)脲N-(2-羥基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(3-硝基-2-羥基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(3-氰基-2-羥苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(4-氰基-2-羥基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲N-(3-三氟甲基-2-羥苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(3-苯基氨基羰基-2-羥苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲(E)-N-[3-[(2-氨基羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲除非專門定義，這里所說的“任意取代的”是指例如以下基團鹵素，如氰基、硝基、氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m′C1-10烷基，其中m′是0、1或2，如甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；氨基，一和二取代的氨基，例如NR4R5基團；NHC(O)R4；C(O)NR4R5；C(O)OR11；S(O)2NR4R5；NHS(O)2R13；C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；鹵素取代的C1-10烷基，如CF3；任意取代的芳基，如苯基，或任意取代的芳烷基，如芐基或苯乙基，任意取代的雜環(huán)基，任意取代的雜環(huán)基烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基烷基，其中這些芳基、雜芳基或雜環(huán)基部分本身可以被以下一個或兩個基團任意取代鹵素，羥基，羥基取代的烷基，C1-10烷氧基，S(O)m′C1-10烷基，氨基，一或二取代的氨基(如NR4R5基團)，C1-10烷基或鹵素取代的C1-10烷基(如CF3)。
R13宜為C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基。
本發(fā)明的另一方面是如下所述的式(Ⅱ)新化合物或其可藥用的鹽，它們也可用于抑制需要治療的哺乳動物中IL-8與其受體的結合。本發(fā)明還涉及含有式(Ⅱ)化合物及可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。式(Ⅱ)化合物也適用于治療趨化因子介導的疾病，其中趨化因子是與IL-8a或b受體結合的趨化因子，所述方法包括施用有效數(shù)量的式(Ⅱ)化合物或其可藥用的鹽。
式(Ⅱ)化合物由以下結構式表示或是其可藥用的鹽
X是氧或硫；R是具有可離解的氫且pKa為10或更低的任何官能基；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代。
E是任意地選自以下結構
其中星號*代表環(huán)的連接點，有至少一個E存在。
相適應地，式(Ⅱ)的變量如X、R、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、Ra、Rb、Rc、n、m和s各項如上面式(Ⅰ)中的定義。由其連接點通過星號(*)表示的E環(huán)可任意地存在。如果E不存在，則環(huán)如所示出的是一個被R和R1取代的苯基部分。至少必須有一個E環(huán)。E環(huán)可以在其任何環(huán)中(飽和或不飽和的)被R1或Y取代，在本文中只畫出了在不飽和環(huán)中取代。
本發(fā)明的另一方面是式(Ⅱa)、(Ⅱb)和(Ⅱc)新化合物，它們與所述的式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)相似，但是要求兩個苯環(huán)之一擁有一個E環(huán)。
相適應地，對于式(Ⅱa-c)化合物，其變量與對于式(Ⅰ)和(Ⅱ)的定義相同。
(式Ⅱa)化合物是用以下結構式表示或是其可藥用的鹽
其中X是氧或硫；R是-NHS(O)2Rb；Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基，所有這些基團均可任意被取代；Rb是NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基、或雜環(huán)C2-4鏈烯基、樟腦基，所有這些基團均可任意被以下基團獨立取代1-3次鹵素，硝基，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR9C(O)Ra；S(O)m′Ra；C(O)NR6R7；S(O)3H；或C(O)OC1-4烷基；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地另含一個選自氧、氮或硫的雜原子并可任意被取代；R9是氫或C1-4烷基，優(yōu)選是氫；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；E任意選自
星號*代表環(huán)的連接點；條件是至少要有一個E環(huán)。
式(Ⅱb)化合物含有R官能基X1R2，其中R2是取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)具有pKa為10或更低的提供可離解氫的官能基部分；其余變量同以上對式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的定義。
式(Ⅱc)化合物含有R官能基X1H，其中X1是氧或硫，其余變量同以上對式(Ⅰ)和(Ⅱ)的定義。
式(Ⅱ)的示例化合物包括N-[2-羥基-5-二氫茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[1-羥基芴]-N′-[2-溴苯基]脲；N-[3-羥基-9,10-蒽醌-2-基]-N′-[2-溴苯基]脲。
本發(fā)明的另一方面是下面所述的式(Ⅲ)新化合物或其可藥用的鹽，它們可用于抑制需處置的哺乳動物中IL-8與其受體的結合。本發(fā)明還涉及含有式(Ⅲ)化合物及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。式(Ⅲ)化合物也可用于治療由趨化因子介導的疾病，其中該趨化因子是與IL-8a或b受體結合的趨化因子，所述方法包括施用有效數(shù)量的式(Ⅲ)化合物或其可藥用的鹽。
式(Ⅲ)化合物用以下結構式表示或是其可藥用的鹽
X是氧或硫；R是具有可離解的氫且pKa為10或更低的任何官能基；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；q是0或是1-10的整數(shù)；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；n是1-10的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；
R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代。
E任意地選自
其中星號*代表環(huán)的連接點。
相適應地，式(Ⅲ)的變量與上面對式(Ⅰ)定義的相同，例如R、R1和Y變量。E項與先前對式(Ⅱ)定義的相同。
式(Ⅲ)的示例化合物包括N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲；和N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲。
本發(fā)明的另一方面是式(Ⅰa)新化合物，它是可用于治療本文定義的由趨化因子介導的疾病的式(Ⅰ)化合物的一種亞型。本發(fā)明還涉及含式(Ⅰa)化合物及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
式(Ⅰa)化合物由以下結構式表示或是其可藥用的鹽
其中
X是氧或硫；Ra是烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基，它們均可任意被取代；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基，或雜環(huán)C2-4鏈烯基，樟腦基，它們均可任意地被以下基團獨立地取代1-3次鹵素，硝基，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR9C(O)Ra；S(O)m′Ra；C(O)NR6R7；S(O)3H；或C(O)OC1-4烷基；R6和R7各自獨立地為鹵素或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子并可任意地被取代；R9是氫或C1-4烷基，優(yōu)選是氫；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；
Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基。
相應地，式(Ⅰa)的變量與上面對式(Ⅰ)定義的相同，例如R、R1和Y變量。R1變量的優(yōu)選的環(huán)取代是在3位或4位上單取代，或在3,4位上雙取代。取代基宜為吸收電子基團。優(yōu)選R1為硝基、鹵素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
雖然Y可以取代在環(huán)上5個位置中的任何一個，但優(yōu)選Y是在環(huán)的2位或3位上單取代，而4位最好是未取代。如果環(huán)被雙取代，則取代基優(yōu)選是在單環(huán)的2′-、3′-位。雖然R1和Y均可為氫，但優(yōu)選至少有一個環(huán)被取代，最好是兩個環(huán)至少都被單取代，即，n和m各等于或大于1。
Y更優(yōu)選是單取代的鹵素，雙取代的鹵素，單取代的烷氧基，雙取代的烷氧基、亞甲二氧基、芳基或烷基，這些基團最好是取代在2′-位或2′-、3′-位上。
示例的式(Ⅰa)化合物是N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺酰氨基苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-氨基磺酰苯乙烯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲2-[(3,4-二甲氧基苯磺?；?氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-[(4-乙酰氨基苯磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺?；?(2-噻吩)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺?；?3-甲苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺酰基(8-喹啉基))苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺酰芐基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鵠氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲N-[2-(苯磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(3,5-雙三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2-芐基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[[2-(1S)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[[2-(1R)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(氨基磺酰苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(4-氯-3-氨基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(3-氨基苯基)磺酰氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(芐磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-三氟甲基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(5-異喹啉磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氯苯基)脲N-[(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氟苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硫甲基苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲N-[2-(4-氰基苯基)]-N′-(3-氟苯基)脲N-(2-噻吩磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[(2-吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-((2-氨基磺酰苯基)-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基-3-氯苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[(芐甲基磺酰氨基)-5-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硝基苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-硝基苯基)脲N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-氨基苯基)脲N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基)-N′-(2-氨基苯基)脲N-(2-(2-吡啶磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-三氟甲基苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-[2-(2-噻吩磺酰氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-芐基磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-芐基磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲本發(fā)明的另一方面是新的式(Ⅰb)化合物，它是可用于治療由趨化因子介導的疾病的式(Ⅰ)化合物的一種亞型。本發(fā)明還涉及含有式(Ⅰb)化合物和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
式(Ⅰb)化合物用以下結構式表示或是其可藥用的鹽
其中X是氧或硫；X1是氧或硫；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R2是取代的芳基，雜芳基或雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)有一個pKa為10或更低的能形成可離解氫的官能基；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代。
相應地，式(Ⅰb)的變量與上面對式(Ⅰ)定義的相同，例如在R2基團上的具有pKa為10或更低的可解離氫的官能基。這類官能基宜包括但不限于羥基，羧酸，硫羥基，-NH-C(O)Ra,-C(O)NR6R7，化學式為-NHS(O)2Rb,-S(O)2NHRc的取代的磺酰胺，NHC(X2)NHRb或四唑基(同式(Ⅰ)的定義)。
對于式(Ⅰb)化合物，R1的優(yōu)選的環(huán)取代是在3位、4位，或者在3,4-位上雙取代。該取代基宜為吸引電子基團。優(yōu)選R1是硝基、鹵素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
雖然Y可以取代在5個環(huán)位中的任何一個上，但優(yōu)選Y是在環(huán)的2-位或3-位上單取代，而4-位最好不取代。如果環(huán)是被雙取代，則取代基優(yōu)選是在單環(huán)的2′或3′位。雖然R1和Y均可為氫，但優(yōu)選至少一個環(huán)被取代，最好是兩個環(huán)均至少被單取代，即，n和m各等于或大于1。
對于式(Ⅰb)化合物，Y更優(yōu)選是雙取代的鹵素，單取代的鹵素，雙取代的烷氧基，單取代的烷氧基，亞甲二氧基，芳基或烷基，優(yōu)選在2′-位或2′,3′-位上取代。
本發(fā)明的另一方面是新的式(Ⅰc)化合物，它是可用于治療由趨化因子介導的疾病的式(Ⅰ)化合物的一種亞型。本發(fā)明還涉及含有式(Ⅰc)化合物及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。式(Ⅰc)化合物由以下結構式表示或是其可藥用的鹽
其中X是氧或硫；X1是氧或硫；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；
t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子。
R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代；條件是當n=1時，Y在2-或3-位上取代；當n=2時，Y在2′-,3′-位、2′-,5′-位、2′-,6′-位、3′-,5′-位或3′-,6′-位上雙取代；當n=3時，Y在2′- 3′-5′-或2′-3′-6′-位上三取代；其它的條件是，當X1是O,m=2,R1是2-叔丁基、4-甲基和n=3時，Y不是2′-OH、3′-叔丁基、5′-甲基；當X1是O,m=1,R1是4-甲基和n=2時，Y不是2′-OH、5′-甲基；當X1是O,m=1,R1是氫和n=2時，Y不是2′,6′-二乙基；當X1是O,m=1,R1是6-OH和n=2時，Y不是2′,5′-甲基；當X1是S,m=1,R1是4-乙基和n=1時，Y不是2-甲氧基。
相適應地，式(Ⅰc)的變量，除非另外說明，均與上面對式(Ⅰ)定義的相同。
對于式(Ⅰc)化合物，R1的優(yōu)選環(huán)取代位是在3-位、4-位或在3,4-位上雙取代。最好R1不是氫。取代基宜為吸引電子基團。優(yōu)選R1是硝基、鹵素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
雖然Y可以取代在5個環(huán)位的任何一個上，但優(yōu)選Y是在2-位或3-位上單取代，而4-位上最好不取代。如果環(huán)被雙取代，則取代基優(yōu)選在單環(huán)的2′或3′位。雖然R1和Y均可以是氫，但優(yōu)選至少一個環(huán)被取代，最好是兩個環(huán)都至少被單取代，即，n和m均等于或大于1。
對于式(Ⅰc)化合物，Y更優(yōu)選是單取代的鹵素，雙取代的鹵素，單取代的烷氧基，雙取代的烷氧基、亞甲二氧基、芳基或烷基，最好這些基團是在2′位或2,3位。
示例性的式(Ⅰc)化合物是N-[2-羥基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-苯脲N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-苯脲N-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲N-[2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二氟苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲
N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-硫氧基甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-甲氧羰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二溴苯基)脲N-(2-羥基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-氯-2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-4-(芐氨基)羰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基氨基苯基)脲N-(2-羥基-3-羧基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-硫氫基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲N-(2-羥基-4-疊氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-[2-羥基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羥基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-羰苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-羰苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3-芐氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-苯甲酰胺苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羥基-4-氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-(2-羥基-3,5,6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[反-3-苯乙烯基-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-(2-羥基-4-疊氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲N-(2-羥基-3-疊氮基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-[2-甲氧基苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-5-乙磺酰苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,4-二甲氧基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3,4二氯苯基]-N′-[芐基]脲N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-(苯基氨基羰基)苯基]-N′-[苯甲?；鵠脲N-[2-羥基-3-三氟甲基苯基]-N′-[苯甲?；鵠脲N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[苯甲酰基]脲N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[芐基]脲N-[2-羥基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲N-[2-羥基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(4-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-3硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-脒基苯基)-N′-(2溴苯基)脲
N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥苯基-3-羧酸)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-苯脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氟苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氟苯基)-N′-(苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲N-[2-(2-硝基苯硫基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-芐基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯硫基甲基)苯基]脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯氧基甲基)苯基]脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯基乙基)苯基]脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(4-三氟苯基)苯基]脲N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙酰氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(2-氰基苯硫基)苯基]脲N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲
N-(2-羥乙基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-芐氧基苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-芐氨基苯基)脲N-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(2-甲氧羰基芐氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(2-羧基芐氧基)苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(苯甲酰氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(4吡啶基甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥乙-1-基氧苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-芐氨基苯基)脲N′-(2-(2-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(2-甲氧羰基芐氧基苯基]-N-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(2-羧基芐氧基)苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲N-[2-(苯甲酰氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲其它的示例性式(Ⅰc)化合物包括N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(芐氧基)苯基)脲
N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(2-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(3-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(4-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2,3-二氯苯基)脲合適的可藥用鹽是本領域技術人員所熟知的，包括無機和有機酸的堿式鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸的堿式鹽。此外，式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽還可以用可藥用的陽離子形成，例如在取代基中含有羧基的情形。合適的可藥用陽離子是本領域技術人員所熟知的，包括堿、堿土、銨和季銨陽離子。
本文所用的以下術語是指·“鹵”-所有的鹵素，即氯、氟、溴和碘。
·“C1-10烷基”或“烷基”-除非對鏈長另加限制，均是指直鏈和支鏈的1-10個碳原子的基團，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文中用的“環(huán)烷基”一詞是指環(huán)形基團，優(yōu)選有3-8個碳原子，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
·本文中用的“鏈烯基”一詞在所有場合均指2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，除非對鏈長另加限制，它包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·“芳基”-苯基和萘基。
·“雜芳基”(本身或在任何組合中，例如“雜芳氧基”或“雜芳基烷基”)-5-10元的芳香環(huán)系，其中一個或多個環(huán)含有選自N、O或S的一個或多個雜原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·“雜環(huán)”(本身或在任何組合中，例如“雜環(huán)基烷基”)-飽和或部分不飽和的4-10元環(huán)系，其中一個或多個環(huán)中含有選自N、O或S的一個或多個雜原子，例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或咪唑烷。
·本文中用的術語“芳烷基”或“雜芳烷基”或“雜環(huán)基烷基”，除非另外說明，是指上述定義的C1-10烷基與也是上述定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基相連。
·“亞磺?；?相應的硫化物的氧化物S(O)，術語“硫”指該硫化物，術語“磺?；敝竿耆趸腟(O)2基團。
·本文中用的術語“其中兩個R1(或兩個Y)可以一起形成一個5或6元不飽和環(huán)”是指形成萘環(huán)體系或與一個6元部分不飽和環(huán)(如C6環(huán)烯基，即己烯，或C5環(huán)烯基，即環(huán)戊烯)連接的苯基部分。
式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱc)和(Ⅲ)化合物可以利用合成步驟得到，其中一些示例說明在下面的示意圖中。這些示意圖中提供的合成可用于制備具有各種不同的R、R1和Ar基團的式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)和(Ⅲ)化合物，使用任選的適當保護的取代基使上述基團反應，以實現(xiàn)與本文概述的反應相適應。在這樣的情形隨后去保護，得到具有所公開特性的化合物。一旦形成了脲核，這些化學式的其它化合物可以利用工藝上公知的用于官能基相互轉換的標準方法制備。雖然示意圖只列出了式(Ⅰ)化合物，但這只是為了示例說明。示意

圖1
示意圖1中的2代表的鄰位取代的苯脲可以通過標準條件制備，包括將市售的鄰位取代的苯胺(Aldrich化學公司，Milwaukee,Wi)與市售的任選取代的異氰酸芳基酯(Aldrich化學公司，Milwaukee,Wi)在非質(zhì)子傳遞溶劑(DMF，甲苯)中縮合。若是1-(RSO2NH)2-(NH2)Ph無市售商品，則可通過在堿(如三乙胺或NaH)存在下于非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氯甲烷或DMF)中用相應的2-苯二胺處理市售的RSO2Cl來制備。
示意圖2
如果所要的2-取代苯胺(示意圖2中5)無市售商品，則可由示意圖2中3在標準的硝化條件(用NHO3或BF4NO3)和23℃下制得相應的硝基化合物。隨后用SnCl2在乙醇(或者用H2/Pd或LiAlH4)中將該硝基化合物還原成相應的苯胺。
示意圖3
如果所要的2-氨基苯硫醇(示意圖3中8)無市售商品，則可通過苯基苯胺與硫氰酸鹽陰離子在氧化劑(如溴)存在下反應生成2-氨基苯并噻唑(示意圖3中7)。此噻唑隨后可用強堿(如NaOH)在質(zhì)子溶劑(即乙醇)中水解，生成所要的2-氨基苯并噻唑(示意圖3中8)。
示意圖4
在硫代異氰酸酯或異氰酸苯酯無市售商品的情形，示意圖4中11可以由市售的鄰位取代的苯胺制備。此化合物先用工藝上公知的條件(見Green,T“有機合成中的保護基”(Protecting Groups in OrganicSynthesis),Wiley & Sons,New York,1981)用保護基(叔丁基二甲基甲硅烷基或芐基)保護。被保護的苯胺隨后在堿(如三乙胺或碳酸氫鈉)存在下與硫光氣或光氣在非質(zhì)子傳遞溶劑(即DMF，甲苯)中的溶液反應，再與苯胺反應，分別得到被保護的硫脲或脲。然后將相應的脲或硫脲用工藝上的標準條件去保護，形成所要的硫脲或脲(示意圖4中11)。
示意圖5
或者，這種脲可以由相應的芳香酸或噻吩羧酸(示意圖5-12)利用Curtius重排來形成。使羧酸在標準的Curtius條件下反應((PhO)2PON3，三乙胺或ClCOCOCl，隨后用NaN3)，中間體異氰酸酯用適當取代的苯胺捕集。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽可以通過已知方式得到，例如用適當數(shù)量的酸或堿在合適溶劑中處理。
本發(fā)明的另一方面是氰基硝基苯酚中間體的新合成方法。已經(jīng)發(fā)表了芳基鹵化物用氰化銅(Ⅰ)轉化成芳基氰基衍生物的多種方法。但是，沒有帶羥基的芳香環(huán)的實例。幾次試圖得到所公布結果的氰基酚的努力均告失敗。利用已知的升溫至高于170℃，例如180-210℃的條件，未產(chǎn)生鹵素被氰基的替代。標準的堿(如DMF和吡啶)也未提供所要的產(chǎn)物。對于中間體如2-氨基-5-氟苯酚、2-硝基-5-氟苯酚、2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚嘗試了改變鹵素，從氟至氯至溴，同時使用氰化銅(Ⅰ)。使用溴衍生物如2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚及二甲基甲酰胺，并使用三乙胺和催化數(shù)量的二甲基氨基吡啶和氰化銅(Ⅰ)，在降低的溫度，即＜100℃，優(yōu)選60至約80℃，反應比標準步驟減少的時間，即＜18小時，優(yōu)選約4-6小時，得到了所要的產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明的一個方面是制備以下化學式的氰基苯酚衍生物的方法
其中R1同以上對式(Ⅰ)的定義，該方法包括使下式化合物
其中X是鹵素，與氰化銅(Ⅰ)、二甲基甲酰胺、三乙胺和催化數(shù)量的二甲基氨基吡啶反應。此方法優(yōu)選在約60-約80℃的降低的溫度下進行。X優(yōu)選為溴。
在實施例中，所有溫度均為攝氏度(℃)。除非另外指明，質(zhì)譜是在一臺VG Zab質(zhì)譜儀上利用快原子轟擊法進行的。用Bruker AM250或AM400核磁共振儀分別在250MHz或400MHz下記錄1H-NMR(以后稱“NMR”)譜。多重峰的表示是s=單峰，d=雙峰，t=三峰，q=四峰，m=多峰，br代表寬的單峰。Sat.表示飽和溶液，equiv.代表試劑相對于主反應物的摩爾當量比例。
快速層析在Merck硅膠60(230-400目)上進行。
合成實施例現(xiàn)在參考以下實施例來說明本發(fā)明，這些實施例只供示例說明用，而不是對本發(fā)明范圍的限制。除非另外指明，所有列出的溫度均為攝氏度，所用的所有溶劑均為可得到的最高純度，所有反應均在氬氣氛和無水條件下進行。通用方法AN,N′-苯脲的合成向取代的異氰酸苯酯(1.0當量)的甲苯(5ml)溶液中加入相應的苯胺(1.0當量)。將反應混合物在約80℃下攪拌直至反應完全(24-48小時(以后用“hrs”或“h”表示))，隨后冷卻至室溫。各個化合物的純化、產(chǎn)率和光譜特點列在下面。通用方法BN,N′-苯脲的合成向異氰酸苯酯(1.0當量)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入相應的苯胺(1.0當量)。將反應混合物在約80℃下攪拌直至反應完全(24-48小時)，然后減壓除去溶劑。各個化合物的純化，產(chǎn)率和光譜特點列在下面。通用方法C磺酰胺的合成將鄰位取代的苯胺(1當量)、三乙胺(1當量)和所要的磺酰氯(1當量)在二氯甲烷中混合并在約23℃下攪拌直至反應完全(12-36小時)。將反應混合物分配在水和二氯甲烷之間。分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。各化合物的純化列在下面。
實施例1N-[2-羥基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲的制備N-[2-羥基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲是由4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯(200mg,1.19mmol)和異氰酸苯酯(1.19mmol)按照在上述通用方法A中的步驟制備。產(chǎn)物通過自甲苯中沉淀來純化，過濾，得到標題化合物(309mg,90％)。mp:188.4-188.8℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.15(d,1H,J=8.25Hz),7.70(s,1H),7.51(d,1H,J=8.25Hz),7.43(d,2H,J=8.25Hz),7.30(t,2H,J=8.25Hz),7.01(t,1H,J=8.25Hz),3.87(s,3H)；EI-MS m/z286(M+H)+；分析(C15H14N2O4)C,H,N。
實施例2N-[5-硝基-2-羥苯基]-N′-苯脲的制備N-[5-硝基-2-羥苯基]-N′-苯脲由5-硝基-2-羥基苯胺和異氰酸苯酯按照通用方法A中的步驟制備。產(chǎn)物通過自甲苯中沉淀來純化，過濾，得到標題化合物(100mg,30％)。1H NMR(CD3OD):d9.48(s,1H,NH),9.07(d,J=1.56Hz,NH),8.55(s,1H),7.80(dd,1H,J=6.25Hz和J=1.56Hz),7.50(d,2H,J=6.25Hz),7.30(t,2H,J=6.25Hz),7.01(m,2H).EI-MS m/z273(M+H)+。
實施例33-羥基-4-{[(苯氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺的制備a)0.67摩爾(以后用“M”表示)氨基化鋁試劑儲存液的制備約0℃下向合適的氫氯化物(0.02mol)在無水甲苯(20ml)中的懸浮液緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(2M,10ml)。加完后令反應混合物溫熱至室溫，攪拌約1-2小時直到停止放出氣體。b)3-羥基-4-{[(苯氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺的制備向N-[2-羥基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲(60mg,0.2mol)的甲苯(2ml)溶液中加入氨基化鋁試劑(0.9ml,0.67M)。將反應混合物回流攪拌約12小時，冷卻至室溫，小心地用5％HCl使反應停止。分離出有機層，水層用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。所形成的固體在硅膠上層析(乙酸乙酯)，得到所要的酰胺(28mg,49％)。mp:106.8-107.1℃；1HNMR(CD3OD/CDCl3):d7.98(d,1H,J=8.25Hz),7.35(d,2H,J=8.25Hz),7.30(d,2H,J=8.25Hz),7.17(t,2H,J=8.25Hz),6.91(t,1H,J=8.25Hz)；EI-MS m/z271(M+H)+；分析(C14H13N3O3)C,H,N。
實施例4N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-苯脲的制備a)2-氨基-5-氟苯酚的制備5-氟-2-硝基苯酚(500mg,3.18mmol)和氯化錫(Ⅱ)(1.76g,9.2mmol)在乙醇(10ml)中的混合物于氬氣下在80℃加熱。30分鐘后起始物已消失，將溶液冷卻，然后倒入冰中。通過加入5％碳酸氫鈉水溶液使pH呈微堿性(pH7-8)，隨后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，得到標題化合物(335mg,83％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3):d6.6(m,1H),6.38(dd,1H,J=8.3Hz和J=2.8Hz),6.29(m,1H)。b)N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-苯脲的制備N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-苯脲是由2-氨基-5-氟苯酚(200mg,1.57mmol)和異氰酸苯酯按照通用方法A中的步驟制備的。產(chǎn)物自甲苯中沉淀純化，過濾，得到標題化合物(352mg,91％)。mp:195.5-195.7℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d7.70(m,1H),7.3(d,2H,J=8.25Hz),7.15(t,2H,J=8.25Hz),6.89(t,1H,J=8.25Hz),6.50-6.38(m,2H)；EI-MS m/z246(M+H)+；分析(C13H11N2O2F)C,H,N。
實施例52-{[(苯氨基)羰基]氨基}苯硫酚的制備2-{[(苯氨基)羰基]氨基}苯硫酚由2-氨基苯硫酚(200mg,1.6mmol)和異氰酸苯酯按照通用方法A中的步驟制備。產(chǎn)物通過自甲苯中沉淀來純化，過濾，得到標題化合物(330mg,85％)。mp:194.5℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d7.48-7.26(m,4H),7.25-7.10(m,3H),7.04-6.79(m,2H)；EI-MS m/z244(M+H)+；分析(C13H12N2OS)C,H,N。
實施例6N-(2-羧基-4-羥苯基)-N′-苯脲的制備N-(2-羧基-4-羥苯基)-N′-苯脲由2-氨基-5-羥基苯甲酸(1g,6.53mmol)按照通用方法B中的步驟制備。將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之中。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥并過濾。減壓除去溶劑，所得固體在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至100％乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.5g,84％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.36(d,1H,J=8.25Hz),7.63(m,4H),7.48(t,2H,J=8.25Hz),7.20(m,1H)；EI-MS m/z272(M+H)+；分析(C14H12N2O4)C,H,N。
實施例7N-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲的制備a)2-硝基-5三氟甲基苯酚的制備2-硝基-5-三氟甲基苯酚通過在室溫下向a,a,a-三氟間甲酚(5g,30.8mmol)中逐滴加入濃NHO3(6ml)來制備。加完后用飽和乙酸銨使反應停止，用乙酸乙酯萃取。分離出有機相，用硫酸鈉干燥，過濾。溶液減壓濃縮得油狀物，將其用柱層析法純化(梯度洗脫，100％己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，得到油狀標題化合物(1.7g,27％)。1H NMR(CDCl3):10.6(s,1H,OH),8.26(d,1H,J=7.8Hz),7.45(s,1H,芳族)，7.26(s,1H,J=7.8Hz)。b)2-氨基-5-三氟甲基苯酚的制備2-氨基-5-三氟甲基苯酚通過在23℃下用SnCl2(3.5g,mmol)在乙醇中的溶液處理2-硝基-5-三氟甲基苯酚(500mg,2.41mmol)12小時來制備。將混合物濃縮至50ml并用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH7。將此反應混合物分配在水和乙酸乙酯之中。分離出水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。得到的無色油狀物(370mg,87％)不經(jīng)進一步純化直接使用。1H NMR(CDCl3):7.6(s,1H),7.39(d,1H,J=8.5Hz),7.08(d,1H,J=8.5Hz)。c)N -[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲的制備N-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲由2-氨基-5-三氟甲基苯酚(150mg,1.09mmol)和異氰酸苯酯(1.09mmol)按照通用方法A中的步驟制備。產(chǎn)物自二氯甲烷中沉淀并過濾純化，得到標題化合物(230mg,87％)。mp:℃；1H NMR(DMSO-d6):d9.45(s,1H,NH),8.50(s,1H,NH),8.31(d,1H,J=10.0Hz),7.45(d,2H,J=10.0Hz),7.29(t,2H,J=6.67Hz),7.10(m,2H),6.99(t,1H,J=6.67Hz).EI-MS m/z296(M+)。分析(C14H11N2O2F3)C,H,N。
實施例8N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲的制備a)2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺的制備向2-氨基-5-硝基苯酚(1g,6.49mmol)和咪唑(0.88g,12.3mmol)在DMF(15ml)中的溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷(11.2ml,64.9mmol)。形成的混合物在23℃攪拌48小時。將反應混合物分配在0.1％鹽酸和乙酸乙酯之中。合并的有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥并過濾。減壓除去溶劑，形成的油狀物在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，得到標題化合物(1.7g,98％)。1H NMR(CDCl3):d,7.78(dd,1H,J=6.7Hz和J=2.7Hz),7.61(d,1H,J=2.7Hz),6.7(d,1H,J=8.8Hz),1.0(s,9H),0.28(s,6H)。b)N-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]-N′-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]脲的制備向2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺(200mg,0.75mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三乙胺(0.13ml,1.64mmol)和三光氣(88.4mg,0.3mmol)。反應混合物在70℃下攪拌2小時，然后冷卻至室溫。隨后加入更多的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺(200mg,0.75mmol)。形成的混合物在70℃攪拌48小時，然后冷卻到室溫。將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之中。合并的有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。減壓除去溶劑，形成的油狀物在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，10∶1)，得到標題化合物(130mg,31％)。1H NMR(CDCl3):d8.36(d,2H,J=8.3Hz),7.90(dd,2H,J=8.3Hz和J=2.8Hz),7.71(d,2H,J=2.8Hz),7.22(s,2H),1.02(s,18H),0.35(s,12H)。
c)N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲的制備在0℃下向N-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]-N′-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]脲(50mg,0.089mmol)的THF(2ml)溶液中加入氟化四丁銨(1M,0.09ml,0.089mmol)。反應混合物在23℃攪拌。1小時后起始物消失。反應混合物分配在水和乙酸乙酯之中。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾。減壓除去溶劑，形成的油狀物在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至100％乙酸乙酯)，得到標題化合物(24mg,81％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.32(d,2H,J=8.25Hz),7.80(dd,2H,J=8.25Hz和J=2.06Hz),7.7(d,2H,J=2.06Hz).EI-MS m/z334(M+H)+。分析(C13H10N4O7)C,H,N。
實施例9N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲的制備a)N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲的制備N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲通過在0℃下用硫光氣處理2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯胺(80mg,0.308mmol)和NaHCO3在CHCl3/H2O(2.5∶1,7ml)中的兩相溶液來制備。將溶液溫熱至23℃，繼續(xù)反應過夜。分離出CHCl3層，用硫酸鈉于燥。將溶液減壓濃縮，殘余物溶在甲苯中用苯胺(100μl)在23℃下處理12小時。將反應混合物濃縮，殘余物用快速層析法純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色固體標題化合物(120.8mg,98％)。mp:144-145℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.65(d,1H,J=10.0Hz),7.58(d,1H,J=10.0Hz),7.47(d,1H,J=1.25Hz),7.26(m,4H),7.10(m,1H)。b)N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯基-2-硫脲通過在23℃下用Et3N·HF(100μl,0.62mmol)的乙腈溶液處理N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲(100mg,0.248mmol)的CH3CN(1ml)溶液10分鐘來制備。將溶液濃縮，流過硅膠塞，以乙酸乙酯洗脫，得到所要的化合物，為橙色固體(55mg,77％)。mp:144-145℃；1H NMR(CD30D/CDCl3):d8.65(d,1H,J=10.0Hz),7.58(d,1H,J=10.0Hz),7.47(d,1H,J=1.25Hz),7.26(m,4H),7.10(m,1H)。
實施例10N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲的制備a)4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯胺的制備4-硝基-1,2-苯二胺(1.53g,10.0mmol)的DMF溶液在23℃下用苯磺酰氯(1.76g,10.0mmol)和三乙胺(1.01g)在DMF中處理12小時。反應混合物分配在飽和NH4Cl溶液和二氯甲烷中。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。形成的固體自乙醇中重結晶，得到所要的化合物(0.275g,9％)。1H NMR(DMSO):9.5(s,1H,br),7.83(dd,1H,J=10Hz,2Hz),7.74(d,2H,J=8Hz),7.76(t,1H,J=8Hz),7.56(t,2H,J=8Hz),7.55(d,1H,J=2Hz),6.79(d,1H,J=8Hz),6.5(s,2H,br)。b)N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲的制備N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲由4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯胺(82mg)和異氰酸苯酯(33mg)用方法A制備。將反應混合物冷卻后分配在飽和氯化銨溶液和9∶1的二氯甲烷/甲醇中。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物用柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到所要的化合物(30.8mg,26％)。EI-MS m/z413(M+H)+。
實施例11N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲的制備a)3-甲氧基-2-噻吩羧酸的制備在-78℃下向3-甲氧基噻吩(4.81g,42.1mmol)的乙醚溶液中加入丁基鋰(17ml,47.6mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，然后溫熱至0℃3小時。在重新冷卻到-78℃以后將反應混合物倒入裝有碎干冰(14.5g)的燒杯中，放置到多余的干冰完全升華。然后將反應混合物倒入冰(10g)和濃鹽酸(24ml)混合物中。將產(chǎn)物自乙醚中沉淀純化，過濾(6.42g,96％)。EI-MS m/z159(M+H)+。b)N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲的制備向3-甲氧基-2-噻吩羧酸(200mg,1.27mmol)的苯溶液中加入(PhO)2PON3(0.33ml)、2-氨基-4-硝基苯酚(195.7mg,1.27mmol)和三乙胺(1.1當量，0.25ml)。將反應混合物回流攪拌過夜后分配在5％檸檬酸和乙酸乙酯之中。分離出有機層，水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。形成的固體在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到固體產(chǎn)物(160mg,41％)。mp:172.6-173.0℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.96(d,1H,J=2.5Hz),7.74(dd,1H,J=5.0Hz和J=1.25Hz),6.82(d,1H,J=7.5Hz),6.76(s,2H),3.80(s,3H)；EI-MS m/z309(M+H)+；分析(C12H11N3O5S)C,H,N。
實施例12N-(2羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲的制備向3-甲氧基-2-噻吩羧酸(實施例11a,200mg,1.27mmol)的甲苯溶液中加入(PhO)2PON3(0.33ml)和三乙胺(1.1當量，0.25ml)。反應混合物在70℃下攪拌2小時后冷卻至室溫，隨后加入2-氨基-5-硝基苯酚。反應混合物在70℃下攪拌過夜。將反應混合物分配在5％檸檬酸和乙酸乙酯之中。分離出有機層，水層用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。形成的固體在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到產(chǎn)物(190mg,48％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.38(d,1H,J=5.0Hz),7.85(dd,1H,J=5.0Hz和J=1.25Hz),7.76(d,1H,J=2.5Hz),6.9(s,2H),3.95(s,3H)；EI-MS m/z309(M+H)+；分析(C12H11N3O5S)C,H,N。
實施例13N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(154mg,1.0mmol)和異氰酸3-甲氧基苯酯(1.0mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀來制備。過濾后得到標題化合物(140mg,46％)。EI-MS m/z302(M-H)-。
實施例14N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(154mg,1.0mmol)和異氰酸2-甲氧基苯酯(1mmol)按照在通用方法B中的步驟制備。將產(chǎn)物用二氯甲烷稀釋后用己烷沉淀進行純化，過濾得到標題化合物(82mg,27％)。EI-MS m/z302(M-H)-。
實施例15N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(1 54mg,1.0mmo1)和異氰酸3-三氟甲基苯酯(1mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋后經(jīng)己烷沉淀來純化，過濾后得到標題化合物(180mg,52％)。EI-MS m/z342(M+H)+。
實施例16N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲由2-羥基-4-硝基苯胺(154mg,1.0mmol)和異氰酸2-三氟甲基苯酯(1.0mmol)按照通用方法B的步驟制備。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋后用己烷沉淀來純化。過濾后得到標題化合物(180mg,52％)。EI-MS m/s342(M+H)+。
實施例17N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(154mg,1.0mmol)和異氰酸4-三氟甲基苯酯(1.0mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀來純化。過濾后得到標題化合物(111mg,32％)。EI-MS m/z340(M-H)-。
實施例18N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-溴苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀來進行純化。過濾后得到標題化合物(530mg,47％)。EI-MS m/z350(M-H)-。
實施例19N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸3-溴苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.96g,87％)。EI-MS m/z350(M-H)-。
實施例20N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸4-溴苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.41g,37％)。EI-MS m/z352(M+H)+。
實施例21N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-苯基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.22g,19％)。EI-MS m/z350(M+H)+。
實施例22N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸-1-萘酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物自二氯甲烷中沉淀，過濾。所得的固體用1∶3的三乙胺∶二氯甲烷研制。將濾液減壓濃縮，形成的殘余物溶在二氯甲烷中用1N鹽酸水溶液處理。所要的產(chǎn)物自溶液中沉淀，過濾收集(0.11g,10％)。EI-MS m/z324(M+H)+。
實施例23N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-硝基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀來進行純化。過濾后得到標題化合物(0.44g,44％)。EI-MS m/z319(M+H)+。
實施例24N-(2-羥基-4硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-氟苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.59g,31％)。EI-MS m/z292(M+H)+。
實施例25N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二氟苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二氟苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2,6-二氟苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.91g,91％)。EI-MS m/z308(M-H)-。
實施例26N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-乙氧基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.84g,81％)。EI-MS m/z31 8(M+H)+。
實施例27N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-乙基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾得到標題化合物(0.44g,43％)。EI-MS m/z302(M+H)+。
實施例28N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲的制備N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-三氟甲氧基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋并用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.69g,60％)。EI-MS m/z358(M+H)+。
實施例29N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲的合成此脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-甲硫基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B的步驟制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.63g,61％)。EI-MS m/z320(M+H)+。
實施例30N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲的合成此脲是由2-羥基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和異氰酸2-氯-6-甲基苯酯按照通用方法B制備的。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到所要的化合物(0.31g,29％)。EI-MS m/z322(M+H)+。
實施例31N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基硫氧基苯基)脲的合成此脲是用高碘酸鈉(100mg)在23℃下于叔丁醇/水中處理N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯硫基)脲(實施例28,100mg)12小時合成的。產(chǎn)物自反應混合物中沉淀(30mg,29％)。EI-MS m/z336(M+H)+。
實施例32N-(2-羥基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-三氟甲基苯胺(實施例7a,0.171g,1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀來純化。過濾后得到所要的化合物(0.25g,54％),EI-MS m/z375(M+H)+。
實施例33N-(2-羥基-4-甲氧羰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-甲氧羰基苯胺(0.167g,1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到所要的化合物(0.12g,33％)。EI-MS m/z363(M-H)-。
實施例34N-(2-羥基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-三氟甲基苯胺(實施例7a,0.171g,1mmol)和異氰酸2-苯基苯酯按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到所要的化合物(0.24g,64％)。EI-MS m/z373(M+H)+。
實施例35N-(2-羥基-4-甲氧羰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-甲氧羰基苯胺(0.167g,1mmol)和異氰酸2-苯基苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到所要的化合物(0.185g,50％)。EI-MS m/z363(M-H)-。
實施例36N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-硝基苯胺(308mg,2mmol)和異氰酸2,3-二氯苯酯(2mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.5g,73％)。EI-MS m/z342(M+H)+。
實施例37N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二氯苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-硝基苯胺(308mg,2mmol)和異氰酸2,4-二氯苯酯(2mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.26g,38％)。EI-MS m/z342(M+H)+。
實施例38N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲的合成此脲由4-硝基-2-羥基苯胺(308mg,2mmol)和異氰酸2-氯苯酯(2mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.29g,47％)。EI-MS m/z308(M+H)+。
實施例39N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二溴苯基)脲的合成此脲由4-硝基-2-羥基苯胺(308mg,2mmol)和異氰酸2,4-二溴苯酯(2mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.34g,39％)。EI-MS m/z430(M+H)+。
實施例40N-(2-羥基萘基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由1-氨基-2-羥基萘(195mg,1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.030g,8％)。EI-MS m/z357(M+H)+。
實施例41N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲的合成a)2,3-亞甲二氧基苯基羧酸的制備1,3-苯并間二氧雜戊二烯(3.09g,32mmol)在無水乙醚(50ml)中的溶液于-10℃下用2.5M的正丁基鋰(15ml,35mmol)/己烷溶液逐滴處理。加完后將混合物回流攪拌1小時。冷卻至室溫后將其加到碎干冰中，24小時后殘余物用10％NaHCO3水溶液和乙醚處理。分離出堿層，用乙醚洗，用冷的濃鹽酸酸化，用氯仿萃取。合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮(1.1g,20％)。EI-MS m/z167(M+H)+。b)N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲的制備向2,3-亞甲二氧基苯基羧酸的甲苯溶液中加入三乙胺(0.27ml,1.95mmol)和二苯基磷酰疊氮(DPPA)(0.32ml,1.5mmol)。反應混合物在60℃下攪拌2小時，隨后加入2-氨基-5-硝基苯酚(250mg,1.5mmol)。將反應混合物在100℃攪拌18小時。在反應混合物冷卻至室溫之后，將其分配在5％檸檬酸和乙酸乙酯之中。分離出有機層，水層用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，得到產(chǎn)物(200mg,42％)。EI-MS m/z318(M+H)+。
實施例42N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-硝基苯胺(308mg,2mmol)和異氰酸2-氯-3-甲氧基苯酯(2mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.48g,63％)。EI-MS m/z338(M+H)+。
實施例43N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-硝基苯胺(308mg,2mmol)和異氰酸2-甲基苯酯(2mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.38g,53％)。EI-MS m/z288(M+H)+。
實施例44N-(雙(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(聯(lián)茴香胺)二脲的制備此脲由2-羥基-4-硝基苯胺(616mg,4mmol)和二異氰酸聯(lián)茴香胺(2mmol)按照通用方法B制備(但是用2當量而不是1當量的4-硝基-2-羥基苯胺)。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.08g,6％)。EI-MS m/z605(M+H)+。
實施例454-亞甲基雙(N-(2-氯苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲)的合成此脲由2-羥基-4-硝基苯胺(616mg,4mmol)和二異氰酸4-亞甲基雙(N-(2-氯苯基))酯(2mmol)按照通用方法B制備(但是用2當量而不是1當量的4-硝基-2-羥基苯胺)。產(chǎn)物通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到標題化合物(0.10g,8％)。EI-MS m/z627(M+H)+。
實施例46N-[2-羥基-4-(芐氨基)羰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)N-(2-羥基-4羧酸酯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由3-羥基-4-氨基苯甲酸(3.69g,24mmol)和異氰酸2-溴苯酯(24mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋該DMF溶液并用己烷沉淀進行純化(4.0g,48％)。EI-MS m/z351(M+H)+。b)N-[4-(芐氨基)羰基-2-羥基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備向N-(2-羥基-4-羧酸酯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(200mg,0.58mmol)的DMF(15ml)溶液中加入EDC(121.9mg,0.58mmol)、HOBT(156.6mg,11.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，隨后加入苯甲胺(123mg,11.6mmol)。在同-溫度下攪拌反應混合物24小時，然后將反應混合物分配在水和乙酸乙酯之中。分離出有機層，水層用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。所得固體在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到芐氨基產(chǎn)物(500mg,65％)。EI-MS m/z441(M+H)+。
實施例47N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲的合成此脲的合成方法是，在80℃于DMF中用二苯基磷酰疊氮(0.475ml)和三乙胺(0.14ml)處理2-苯氧苯基羧酸(2mmol)，24小時后加入2-氨基-5-硝基苯酚(1當量)。將反應混合物在80℃加熱24小時。反應產(chǎn)物用己烷萃取。殘余物溶在甲醇中，用水沉淀出固體(180mg,24％)。EI-MS m/z364(M-H)-。
實施例48N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-羥基-4-氟苯胺的合成3-氟-6-硝基苯酚(2g,11mmol)在23℃用10％Pd/C(1g)處理，反應混合物用氫氣沖洗，攪拌12小時后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(1.4g,77％)。EI-MS m/z169(M+H)+。b)N-(2-羥基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-氟苯胺(254mg,2mmol)和異氰酸2-溴苯酯按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化(173mg,26％)。EI-MS m/z325(M+H)+。
實施例49N-(2-羥基-3,4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-羥基-3,4-二氟苯胺的合成2,3-二氟-6-硝基苯酚(2g,11mmol)在23℃下用10％Pd/C(1g)處理。向反應混合物中充注氫氣，攪拌12小時后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮得到標題化合物(1.6g,97％)。EI-MS m/z146(M+H)+。b)N(2-羥基-3,4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-羥基-3,4-二氟苯胺(0.290g,2mmol)和異氰酸2-溴苯酯(0.4g)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋并用己烷沉淀進行純化(0.254g,37％)。EI-MS m/z343(M+H)+。
實施例50N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由3-氨基-2-羥基萘(0.320g,2mmol)和異氰酸2-溴苯酯(0.40g)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化(0.339g,47％)。EI-MS m/z357(M+H)+。
實施例51N-(2-羥基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-硝基-5-苯基苯酚的合成3-苯基苯酚(2g,11mmol)的乙酸溶液用濃硝酸逐滴處理，直至所有起始物被耗光。將溶液分配在水和二氯甲烷之間。分離出有機相，水相再次用二氯甲烷萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷)，得到所要的化合物(1.2g,50％)。1H NMR(CDCl3):d10.65(s,1H),8.18(d,1H,J=10.0Hz),7.65(d,2H,J=6.0Hz),7.49(m,3H),7.34(s,1H),7.10(d,1H,J=10.0Hz)。b)2-氨基-5-苯基苯酚的合成2-硝基-5-苯基苯酚(1.2g,5.5mmol)的甲醇溶液用10％Pd/C(1.2g)處理。反應混合物用氫氣沖洗并攪拌過夜。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到所要的化合物(1.01g,98％)。EI-MS m/z186(M+H)+。c)N-(2-羥基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-苯基苯胺(0.185g,1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(0.198g)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋DMF溶液并用己烷沉淀進行純化(215mg,56％)。EI-MS m/z383(M+H)+。
實施例52N-(2-羥基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-羥基-4-甲基苯胺(0.274g,2mmol)和異氰酸2-溴苯酯(0.40g,2mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋DMF溶液并用己烷沉淀進行純化(249mg,39％)。EI-MS m/z319(M-H)-。
實施例53N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氨基苯基)脲的合成此脲通過用2-苯胺基苯胺(0.184g,1當量)在THF中于40℃下處理異氰酸2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯酯(實施例9a,0.419g,1.5當量)過夜來合成。所要的產(chǎn)物自反應混合物中沉淀(30mg,8％)。EI-MS m/z365(M+H)+。
實施例54N-(2-羥基-3-羧酸酯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-羥基-3-氨基苯甲酸(300mg,2mmol)和異氰酸2-溴苯酯按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋DMF溶液和用己烷沉淀進行純化(0.287g,41％)。EI-MS m/z351(M+H)+。
實施例55N-(2-硫氫基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-氨基-6-溴噻唑的合成將4-溴苯胺(4.3g,25mmol,1當量)和硫氰酸銨(5.7g,3當量)溶在乙酸中并于室溫下用溴(4g,1當量)處理。在起始物完全消失后將反應混合物倒入水中，收集固體。該固體不經(jīng)純化直接用于下一步驟(3.6g,46％)。EI-MS m/z229(M+H)+。b)雙(3-溴-6-氨基苯基)二硫化物的合成將2-氨基-6-溴噻唑氫溴化物(500mg,1.6mmol)在水(5ml)中與KOH(2.5g)一起加熱回流8小時。隨后用乙酸將反應混合物酸化至pH4，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷混合物減壓濃縮。殘余物溶在DMSO中用I2處理。在室溫下攪拌過夜后將反應混合物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉之中。用MgSO4將二氯甲烷層干燥，減壓濃縮。形成的固體用快速層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(230mg,34％)。EI-MS m/z405(M+H)+。c)N-(2-硫氫基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成(3-溴-6-氨基苯基)二硫化物(201mg,0.05mmol)的DMF溶液在80℃下用異氰酸2-溴苯酯(1mmol)處理過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用己烷沉淀出固體。將固體溶在甲醇中用NaBH4處理。在停止放氣后用1N鹽酸小心地將反應混合物酸化，將形成的固體過濾(52mg,13％)。EI-MS m/z399(M-H)-。
實施例56N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲的合成此脲的合成方法是用二苯基磷酰疊氮(1當量)和三乙胺(1當量)在DMF中于80℃下處理2-碘苯甲酸(5g,20mmol)，在停止放氣后加入5-硝基-2-氨基苯酚(3g,1當量)。將反應混合物在80℃下加熱過夜。反應混合物經(jīng)過硅膠塞過濾用二氯甲烷純化。隨后用己烷沉淀出所要的產(chǎn)物。過濾后得到所要的化合物(1.08g,13％)。EI-MS m/z398(M-H)-。
實施例57N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲的合成此硫脲通過在甲苯中于88℃用2-溴苯胺處理硫代異氰酸2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯酯(見實施例9a,3.73mmol)36小時來合成。將溶液濃縮，殘余物用快速層析法純化(乙酸乙酯/己烷)。rf值比起始物略低的級分含有所要的化合物。將此級分濃縮后在23℃下用三乙胺氫氟化物/乙腈處理15分鐘。隨后將反應混合物減壓濃縮，殘余物用快速層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲(52mg,4％)。EI-MS m/z369(M+H)+。
實施例58N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)3-(苯磺酰氨基)芐腈的合成3-(苯磺酰氨基)芐腈由3-氰基苯胺(23.9g,0.2mol)按著方法C合成，自乙醇中重結晶純化(15.8g,31％)。1H NMR(CDCl3):d7.95(s,1H),7.84(d,2H,J=8.0Hz),7.59(t,1H,J=8.0Hz),7.45(m,2H),7.35(m,4H)。b)3-(苯磺酰氨基)-4-硝基芐腈的合成將3-(苯磺酰氨基)芐腈(10g,39mmol)溶于乙酸酐中，在室溫下用濃硝酸逐滴處理，直至所有的起始物均已耗盡。隨后將反應混合物小心地倒入碳酸氫鈉中使反應停止，放置直到不再放氣。將其分配在二氯甲烷和水之中。有機層用硫酸鈉干燥并過濾。將反應混合物減壓濃縮，吸收在硅膠上，用柱層析法純化(二氯甲烷/己烷)，得到標題化合物(1.7g,15％)。EI-MS m/z302(M+H)+。c)3-(苯磺酰氨基)-4-氨基芐腈的合成3-(苯磺酰氨基)-4-硝基芐腈(1.5g,4.9mmol)在乙醇中于80℃下用氯化錫二水合物處理12小時。隨后濃縮，用5％甲醇/二氯甲烷沖洗流過硅膠塞。濾液吸收在硅膠上用快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(0.9g,60％)。EI-MS m/z274(M+H)+。d)N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-(苯磺酰氨基)-4-氨基芐腈(77mg,0.28mmol)和異氰酸2-溴苯酯按照通用方法C制備。通過柱層析純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(30mg,22％)。EI-MS m/z469(M-H)-。
實施例59N-(2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(苯磺酰氨基)苯胺的合成此磺酰胺由苯磺酰氯(0.01mmol)和鄰苯二胺(1.08g,0.01mmol)按照通用方法C制備。將其自乙醇中重結晶純化(1.0g,40％)。EI-MS m/z249(M+H)+。b)N-(2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-(苯磺酰氨基)苯胺(1mmol)和異氰酸2-溴苯酯按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀進行純化。過濾后得到所要的化合物(0.234g,52％)。EI-MS m/z446(M+H)+。
實施例60N-(2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯胺的合成此磺酰胺由苯乙烯基磺酰氯(0.01mol)和鄰苯二胺(0.01mol)按照通用方法C合成。通過自乙醇中重結晶將其純化(1.2g,60％)。EI-MS m/z199(M+H)+。b)N-(2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯胺(1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀將其純化。過濾得到所要的化合物(0.309g,65％)。EI-MS m/z472(M+H)+。
實施例612-[(3,4-二甲氧苯基)磺酰氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-[(3,4-二甲氧苯基)磺酰氨基]苯基苯胺的合成此磺酰胺由3,4-二甲氧基苯磺酰氯(0.01mol)和鄰苯二胺按照通用方法C制備。通過自乙醇中重結晶將其純化(0.65g,21％)。EI-MS m/z309(M+H)+。b)2-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰氨基]苯基苯胺(1mmol)和異氰酸2-溴苯酯按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀將其純化。過濾得到所要的化合物(0.062g,12％)。EI-MS m/z504(M-H)-。
實施例62N-(2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基苯胺的合成此磺酰胺由4-乙酰氨基苯磺酰氯(0.01mol)和鄰亞苯二胺(0.01mol)按照通用方法C制備。通過自乙醇中重結晶將其純化(1.27g,40％)。EI-MS m/z304(M-H)-。
b)N-(2-[(4-乙酰氨基苯磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基苯胺(1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀將其純化。過濾后得到所要的化合物(0.12g,24％)。EI-MS m/z501(M-H)-。
實施例63N-(2-(2-噻吩磺酰氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(2-噻吩磺酰氨基)苯胺的合成此磺酰胺由2-噻吩磺酰氯(0.01mol)和鄰亞苯二胺(0.01mol)按照通用方法C制備。通過自乙醇中重結晶將其純化(0.77g,30％)。EI-MS m/z255(M+H)+。b)N-(2-(2-噻吩磺酰氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-(2-噻吩磺酰氨基)苯胺(1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀將其純化。過濾后得到所要的化合物(0.29g,64％)。EI-MS m/z450(M-H)-。
實施例64N-(2-(3-甲苯磺酰氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(3-甲苯磺酰氨基)苯胺的合成此磺酰胺由3-甲苯磺酰氯(0.01mol)和鄰苯二胺(0.01mol)按照通用方法C制備。通過自乙醇中重結晶將其純化(0.73g,28％)。EI-MS m/z263(M+H)+。b)N-(2-((3-甲苯磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-(3-甲苯磺酰氨基)苯胺(1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀將其純化。用乙醇將其重結晶二次(25mg,5％)。EI-MS m/z458(M-H)-。
實施例65N-(2-(8-喹啉基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(8-喹啉基磺酰氨基)苯胺的合成此磺酰胺由8-喹啉基磺酰氯(0.01mol)和鄰苯二胺(0.01mol)按照通用方法C制備。通過自乙醇中重結晶將其純化(0.82g,27％)。EI-MS m/z300(M+H)+。b)N-(2-((8-喹啉基)磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-((8-喹啉基)磺酰氨基)苯胺(1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制備。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀將其純化。過濾后得到所要的化合物(0.23g,46％)。EI-MS m/z495(M-H)-。
實施例66N-(2-(芐基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(芐基磺酰氨基)苯胺的合成此磺酰胺由芐基磺酰氯(0.01mol)和鄰亞苯二胺(0.01mol)按照通用方法C合成。通過自乙醇中重結晶將其純化(0.87g,33％)。EI-MS m/z263(M+H)+。b)N-(2-(芐基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成此脲由2-(芐基磺酰氨基)苯胺(1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B合成。通過用二氯甲烷稀釋和用己烷沉淀將其純化。過濾后得到所要的化合物(0.11g,23％)。EI-MS m/z460(M+H)+。
實施例67N-(2-羥基-4-疊氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲的合成a)N-(2-羥基-4-氨基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲的合成向N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲(1.0g，實施例15)的甲醇溶液中加入鈀/活性炭(10％，100mg)。反應混合物隨后在氫氣瓶壓力下氫化18小時。用硅藻土濾出固體，用甲醇洗三次。將濾液減壓濃縮，得到胺化合物(0.8g,89％)。EI-MSm/z274(M+H)+。b)N-(2-羥基-4-疊氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲的合成將N-(2-羥基-4-氨基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲(300mg,1.17mmol)加到HCl/H2O(1.17ml/2.34ml)中，冷卻至0℃。向反應混合物中加入亞硝酸鈉(80.7mg,1.17mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。加入疊氮化鈉(76mg,1.17mmol)，將反應混合物溫熱至室溫，在室溫下攪拌18小時，隨后用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，形成的固體在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，得到產(chǎn)物(125mg,38％)。EI-MSm/z300(M+H)+。
實施例68N-[2-羥基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-氨基-4-氰基苯酚的制備向2-硝基-4-氰基苯酚(10g,61mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(1g)?；旌衔镉脷鍤獯迪?，然后向溶液中鼓入氫氣10分鐘，在氣瓶壓力下保持氫氣氛過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，用甲醇洗該硅藻土。將溶劑蒸發(fā)，所得固體在硅膠上層析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(8.0g,97％)。1H NMR(CD3OD):d6.96(d,1H),6.90(dd,1H),6.77(d,1H)。b)N-[2-羥基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-4-氰基苯酚(268mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀進行純化，過濾。(540mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.43(d,1H),7.20(t,1H),7.09(d,1H),6.86(t,1H),6.77(d,1H)。
實施例69N-[2-羥基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-氨基-3-氟苯酚的制備向2-硝基-3-氟苯酚(1g,6.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(1g)?；旌衔镉脷鍤獯迪?，然后鼓入氫氣10分鐘，在氣瓶壓力下保持氫氣氛過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，硅藻土用甲醇洗。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(5％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(650mg,80.2％)。1H NMR(CD3OD):d6.41-6.17(m,3H)。b)N-[2-羥基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-3-氟苯酚(254mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀進行純化，過濾(500mg,77％)。1H NMR(CD3OD):d8.05(d,1H),7.50(d,1H),7.26(t,1H),7.18(d,1H),6.92(t,1H),6.86-6.68(m,2H)。
實施例70N-2-[1-羥基芴]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-氨基-1-羥基芴的制備向1-羥基-2-硝基芴(250mg,1.23mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(1g)。混合物用氬氣吹洗，然后鼓入氫氣10分鐘，在氣瓶壓力下保持氫氣氛過夜。將混合物經(jīng)硅藻土過濾，用甲醇洗硅藻土。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(5％MeOH/CH2Cl2),得到所要的產(chǎn)物(171mg,81.2％)。1H NMR(CD3OD):d7.60(d,1H),7.47(d,1H),7.28(t,1H),7.18(m,2H),6.82(d,1H),3.76(s,2H)。b)N-2-[1-羥基芴]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-2-[1-羥基芴]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-1-羥基芴(170mg,0.86mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過將形成的固體在硅膠上層析(30％乙酸乙酯/己烷)來純化產(chǎn)物，得到所要的產(chǎn)物(300mg,84.5％)。1H NMR(CD3Cl):d8.04(d,1H),7.66(d,1H),7.49(t,2H),7.35-7.20(m,4H),7.09(d,1H),6.90(t,1H)。
實施例71N-3-[2-羥基-9,10-蒽醌基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-3-[2-羥基-9,10-蒽醌基]N′-[2-溴苯基]脲是由2-羥基-3-氨基蒽醌(480mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀來純化產(chǎn)物，過濾。(610mg,70％)。1H NMR(CD3OD):d8.93(s,1H),8.12(m,2H),8.02(d,1H),7.77(m,2H),7.61(d,1H),7.52(s,1H),7.38(t,1H),7.05(t,1H)。
實施例72N-[2-羥基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-氨基-6-氟-4-溴苯酚的制備將在乙醇(50ml)4-溴-2-氟-6-硝基苯酚(1g,4.2mmol)和氯化錫(Ⅱ)(4.78g,21.2mmol)混合物在氬氣氛和80℃下加熱。2小時后起始物已消失，令溶液冷卻，然后倒入冰中。加入固體NaOH使溶液的pH略呈堿性(pH7～8)，隨后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸走，形成的固體在硅膠上層析(4％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(710mg,82％)。1H NMR(CD3OD):d6.51-6.40(m,2H)。b)N-[2-羥基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-氟-4-溴苯酚(254mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀進行純化，過濾。(500mg,77％)。1H NMR(CD3OD):d7.98(s,1H),7.91(d,1H),7.60(d,1H),7.33(t,1H),7.00(t,1H),6.94(d,1H)。
實施例73N-[2-羥基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-氨基-3-氯苯酚的制備將3-氯-2-硝基苯酚(250mg,1.4mmol)和氯化錫(Ⅱ)(1.2g,5.3mmol)的混合物在乙醇(50ml)中于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，將溶液冷卻后倒入冰中。通過加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥后過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(143mg,69％)。1H NMR(CD3OD):d6.75(t,1H),6.70(d,1H),6.65(d,1H)。b)N-[2-羥基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-3-氯苯酚(143mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過將生成的固體在硅膠上層析(30％乙酸乙酯/己烷)將產(chǎn)物純化，得到所要的產(chǎn)物(195mg,57％)。1H NMR(CD3OD):d7.81(d,1H),7.68(d,1H),7.47(d,1H),7.20(t,1H),6.90(m,2H),6.70(t,1H)。
實施例74N-[2-羥基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-6-三氟甲基苯酚的制備將2-三氟甲基苯酚(3.00g,18.5mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.73g,20.4mmol)。隨后加入硫酸(23ml/3M)，接著加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。攪拌該混合物。24小時后將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸走溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.84g,47％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.35(d,1H),7.95(d,1H),7.13(t,1H)。b)2-氨基-6-三氟甲基苯酚的制備將6-三氟甲基-2-硝基苯酚(1.84g,8.67mmol)和氯化錫(Ⅱ)(6.0g,26.2mmol)的混合物在乙醇(150ml)中于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物消失，令溶液冷卻，然后倒入冰中。加入固體NaOH使pH呈微堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。使溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.35g,88％)。1H NMR(CD3OD):d6.93(d,1H),6.82(t,1H),6.78(d,1H)。c)N-[2-羥基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-三氟甲基苯酚(280mg,1.60mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀進行純化，過濾。(390mg,65％)。1H NMR(CD3OD):d7.99(d,1H),7.60(d,1H),7.58(d,1H),7.34(t,1H),7.30(d,1H),7.00(t,1H),6.96(d,1H)。
實施例75N-[3,4-二苯基-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[3,4-二苯基-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5,6-二苯基苯酚(50mg,0.19mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀進行純化并過濾(61mg,69％)。1H NMR(CD3OD):d7.97(d,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.31(t,1H),7.25-7.00(m,11H),6.91(d,1H)。
實施例76N-[2-羥基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由6-甘氨酸甲酯羰基-2-氨基苯酚(50mg,0.22mmol，購自NewHampshire大學)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀進行純化，過濾(65mg,69％)。1H NMR(CD3OD):d8.14(d,1H),7.96(d,1H),7.49(d,1H),7.24(t,2H),6.89(dd,1H),6.81(t,1H),4.10(s,2H),3.74(s,3H)。
實施例77N-[2-羥基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備方法是將N-[2-羥基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲(50mg,0.12mmol)在3∶1的甲醇/水(10ml)中攪拌。加入1當量的氫氧化鋰，繼續(xù)攪拌直到起始物消失。(45mg,92％)，形成的固體在硅膠上層析將產(chǎn)物純化(9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/AcOH)，得到所要的產(chǎn)物(195mg,57％)。1H NMR(CD3OD):d8.14(d,1H),7.92(d,1H),7.60(d,1H),7.46(d,1H),7.34(t,1H),7.04(t,1H),6.82(t,1H),3.96(2H)。
實施例78N-[2-羥基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-氨基-4,6-二氯苯酚的制備將4,6-二氯-2-硝基苯酚(1g,4.8mmol)和氯化錫(Ⅱ)(3.2g,14.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，令溶液冷卻，然后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)。得到所要的產(chǎn)物(685mg,80％)。1H NMR(CD3OD):d6.75(s,1H),6.61(s,1H)。b)N-[2-羥基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-4,6-二氯苯酚(143mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(660mg,88％)。1H NMR(CD3OD):d7.96(s,1H),7.89(d,1H),7.60(d,1H),7.35(t,1H),7.00(t,1H),6.95(dd,1H)。
實施例79N-[2-羥基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-羥基-3-硝基苯胺(1.25g,8.1mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(2.4g,84％)。1HNMR(CD3OD):d8.45(d,1H),7.94(d,1H),7.78(d,1H),7.60(d,1H),7.35(t,1H),7.01(m,2H)。
實施例80N-[2-羥基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲由1-氨基-2-羥基-4-萘磺酸(0.48g,2.0mmol)按照通用方法B中的步驟加入1ml三乙胺制得。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(690mg,79％)。1H NMR(CD3OD):d8.14(s,1H),8.04(d,1H),7.98(m,2H),7.61-7.55(m,3H),7.43(t,1H),6.98(t,1H)。
實施例81N-[2-羥基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-3-[2-羥基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-3-羥基-6-萘磺酸(0.48g,2.0mmol)按照通用方法B中的步驟加入1ml三乙胺制得。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(715mg,82％)。1H NMR(CD3OD):d8.09(s,1H),7.96(d,1H),7.65-7.48(m,3H),7.36(t,1H),7.25(s,1H),7.04(m,2H)。
實施例82N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-5,6-二氯苯酚的制備將2,3-二氯苯酚(3.26g,20mmol)溶在二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.88g,22mmol)。隨后加入硫酸(3M,20ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。攪拌該混合物24小時后，用二氯甲烷稀釋并用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，所得固體在硅膠上層析(4％甲醇/二氯甲烷)，得到所要的產(chǎn)物(1.8g,44％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.04(d,1H),7.15(d,1H)。b)2-氨基-5,6-二氯苯酚的制備將5,6-二氯-2-硝基苯酚(1.8g,8.7mmol)和氯化錫(Ⅱ)(5.8g,26.1mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，令溶液冷卻，然后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％甲醇/二氯甲烷)，得到所要的產(chǎn)物(1.4mg,90％)。1H NMR(CD3OD):d6.71(d,1H),6.45(d,1H)。c)N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(350mg,2.00mmol)按照通用方法B的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物沉淀，過濾。(670mg,89％)。1H NMR(CD3OD):d7.90(d,1H),7.85(d,1H),7.59(d,1H),7.31(t,1H),6.99(t,1H),6.96(d,1H)。
實施例83N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-6-氰基苯酚的制備2-氰基苯酚(2.38g,20mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.88g,22mmol)。隨后加入硫酸(3M,20ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。攪拌該混合物24小時后用二氯甲烷稀釋并用水萃取。有機相用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.4g,42％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.47(d,1H),8.15(d,1H),7.30(t,1H)。b)2-氨基-6-氰基苯酚的制備將6-氰基-2-硝基苯酚(600mg,1.0mmol)和氯化錫(Ⅱ)(3.2g,14.4mmol)在乙酸(50ml)中的混合物于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，令溶液冷卻，隨后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(365mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d6.92(d,1H),6.85-6.69(m,2H)。c)N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾之。(260mg,78％)。1H NMR(CD3OD):d7.98(d,1H),7.74(d,1H),7.57(d,1H),7.30(t,1H),7.22(d,1H),6.98(t,1H),6.94(t,1H)。
實施例84N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-5-氰基苯酚的制備將3-氰基苯酚(2.38g,20mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.88g,22mmol)。隨后加入硫酸(3M,20ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。攪拌該混合物24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥后過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(910mg,28％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.30(d,1H),7.67(s,1H),7.49(d,1H)。b)2-氨基-5-氰基苯酚的制備將5-氰基-2-硝基苯酚(250mg,1.5mmol)和氯化錫(Ⅱ)(3.2g,14.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，令溶液冷卻，然后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(175mg,86％)。1H NMR(CD3OD):d7.00(d,1H),6.88(s,1H),6.69(d,1H)。c)N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(170mg,1.27mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾之(310mg,74％)。1H NMR(CD3OD):d82.5(d,1H),7.91(d,1H),7.59(d,1H),7.33(t,1H),7.17(d,1H),7.07(s,1H),7.01(t,1H)。
實施例85N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲是由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmo1)按照通用方法B中的步驟制備的。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾之。(110mg,86％)。1H NMR(CD3OD):d8.23(d,1H),7.61-7.51(m,2H),7.32(d,1H),7.20(d,1H),7.15(d,1H),7.03(s,1H)。
實施例86N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲是由2-氨基-5-氰基苯酚(170mg,1.27mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾之。(150mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d8.20(d,1H),7.73(d,1H),7.51-7.20(m,8H),7.13(d,1H),7.01(s,1H)。
實施例87N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(90mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d8.25(d,1H),7.59(d,1H),7.26-7.00(m,5H),2.30(s,3H)。
實施例88N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(110mg,76％)。1H NMR(CD3OD):d8.25(d,1H),7.81(d,1H),7.68(d,1H),7.61(t,1H),7.32(t,1H),7.15(dd,1H),7.09(s,1H)。
實施例89N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmo1)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(114mg,79％)。1H NMR(CD3OD):d8.30(d,1H),7.92(s,1H),7.60(d,1H),7.47(t,1H),7.29(d,1H),7.1 8(dd,1H),7.06(s,1H)。
實施例90N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾之。(108mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d8.31(d,1H),7.68(d,2H),7.59(d,2H),7.20(dd,1H),7.07(s,1H)。
實施例91N-[2-羥基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-6-正丙基苯酚的制備將2-正丙基苯酚(5.00g,36.8mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中后加入硝酸鈉(3.43g,40.5mmol)。隨后加入硫酸(3M,45ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后，用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，所得固體在硅膠上層析(4％甲醇/二氯甲烷)，得到所要的產(chǎn)物(3.2mg,48％)。1HNMR(CD3COCD3):d7.99(d,1H),7.46(dd,1H),6.90(t,1H),2.70(t,2H),1.70(m,2H),1.00(t,3H)。b)2-氨基-6-正丙基苯酚的制備向2-硝基-6-正丙基苯酚(2g,11.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入10％Pd/C(200mg)。混合物用氬氣吹洗，隨后鼓入氫氣10分鐘，在氣瓶壓力下保持氫氣氛過夜。該混合物經(jīng)硅藻土過濾，硅藻土用甲醇洗。蒸發(fā)溶劑，所得固體在硅膠上層析(5％甲醇/二氯甲烷)得到所要的產(chǎn)物(1.50g,80.2％)。1H NMR(CD3OD):d6.65(m,2H),6.55(t,1H),2.58(t,2H),1.61(m,2H),0.96(t,3H)。c)N -[2-羥基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-正丙基苯酚(302mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(640mg,92％)。1H NMR(CD3OD):d8.00(d,1H),7.58(d,1H),7.32(t,1H),7.26(t,1H),6.96(dd,1H),6.89(t,1H),6.78(d,1H)。
實施例92N-[2-羥基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-5-乙基苯酚的制備將3-乙基苯酚(5.00g,41mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(3.83g,45mmol)。隨后加入硫酸(50ml,3M)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.7g,25％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.02(d,1H),6.99(s,1H),6.85(d,1H),2.69(q,2H),1.30(t,3H)。b)2-氨基-5-乙基苯酚的制備向2-硝基-5-乙基苯酚(1g,6.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。混合物用氬氣吹洗，隨后鼓入H210分鐘，在氣瓶壓力下保持氫氣氛過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，硅藻土用甲醇洗。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(5％MeOH/CH2Cl2),得到所要的產(chǎn)物(750mg,91％)。1H NMR(CD3OD):d6.41-6.17(m,3H)。c)N-[2-羥基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5-乙基苯酚(274mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(520mg,77％)。1H NMR(CD3OD):d7.96(d,1H),7.62(s,1H),7.56(d,1H),7.30(t,1H),6.96(t,1H),6.82(d,1H),6.76(d,1H)。
實施例93N-[2-羥基-3-苯氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-6-苯氨基羰基苯酚的制備將2-苯氨基羰基苯酚(5.00g,23mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(2.20g,25.5mmol)。隨后加入硫酸(3M,30ml),再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉?；旌衔飻嚢?4小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(2.50g,42％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.15(d,1H),8.09(d,1H),7.51(d,1H),7.30(d,1H),7.10(t,1H),7.01(t,1H)。b)2-氨基-6-苯氨基羰基苯酚的制備向2-硝基-6-苯氨基羰基苯酚(1g,4.0mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)?；旌衔镉脷鍤獯迪?，然后鼓入氫氣10分鐘并在氣瓶壓力下保持氫氣氛過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，硅藻土用甲醇洗。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(5％MeOH/CH2Cl2),得到所要的產(chǎn)物(800mg,91％)。1H NMR(CD3OD):d7.73-7.57(m,2H),7.43-7.27(m,3H),7.25-7.10(m,1H),6.94(t,1H),6.74(t,1H)。c)N-[2-羥基-3-苯氨基羰基]苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-苯氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-苯氨基羰基苯酚(456mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(800mg,94％)。1H NMR(CD3OD):d25(d,1H),7.94(d,1H),7.75-7.57(m,4H),7.48-7.30(m,3H),7.21(t,1H),7.02(dd,1H),6.92(t,1H)。
實施例94N-[2-羥基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚的制備叔丁胺(6.88ml,4.79g,2當量)的二氯甲烷溶液在-20℃下用溴(1.67ml,5.2g,1當量)處理。然后將燒瓶冷卻至-78℃，在激烈攪拌下逐滴加入2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚(5g,1當量，二氯甲烷溶液)。將反應混合物緩慢溫熱至-30℃1小時，然后至-10℃2小時。隨后將反應混合物分配在二氯甲烷和5％乙酸水溶液之中。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。反應混合物用快速層析法純化(乙酸乙酯/己烷)以除去二溴化的物質(zhì)。隨后將2-硝基-4-溴-5-甲基苯酚自二氯甲烷中選擇性結晶。最后的硅膠柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)生成純度90％的所要的異構體(1.05g,14％)。1H NMR(CDCl3):d7.95(d,1H,J=10.0Hz),6.91(d,1H,J=10.0Hz),2.52(s,3H)。b)2-硝基-5-甲基-6-氰基苯酚的制備將2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚(100mg,0.433mmol)溶在二甲基甲酰胺(2ml)中，加入三乙胺(0.175g,1.73mmol)。隨后加入催化數(shù)量的二甲基氨基吡啶，再加入氰化銅(Ⅰ)(155mg,1.73mmol)。混合物在80℃攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，所形成的固體在硅膠上層析(2％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(70mg,91％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.30(d,1H),7.15(d,1H),2.61(s,3H)。c)2-氨基-5-甲基-6-氰基苯酚的制備將5-氰基-2-硝基苯酚(70mg,0.39mmol)和氯化錫(Ⅱ)(265mg,1.18mmol)在乙醇(20ml)中的混合物在氬氣下于80℃加熱。2小時后起始物已消失，將溶液冷卻，隨后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)得到所要的產(chǎn)物(175mg,86％)。1H NMR(CD3OD):d6.87(d,1H),6.75(d,1H),6.32(s,3H)。d)N-[2-羥基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5-甲基-6-氰基苯酚(50mg,0.34mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾。(70mg,60％)。1H NMR(CD3OD):d7.92(d,1H),7.68(d,1H),7.59(d,1H),7.31(t,1H),7.00(t,1H),6.62(t,1H),2.49(s,3H)。
實施例95N-[2-羥基-4-羧苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)4-硝基-3-羥基二苯酮的制備將3-羥基二苯酮(3.00g,15.1mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.42g,16.7mmol)。然后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.10g,30％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.25(d,1H),7.86(d,1H),7.71(m,1H),7.59(d,1H),7.48(s,1H),7.39(dd,1H)。b)4-氨基-3-羥基二苯酮的制備將4硝基-3-羥基二苯酮(900mg,3.7mmol)和氯化錫(Ⅱ)(2.5g,11.1mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，將溶液冷卻后倒入冰中。用固體NaOH將pH調(diào)節(jié)至微堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(685mg,87％)。1H NMR(CD3OD):d7.65(d,2H),7.55(d,1H),7.49(t,2H),7.26(s,1H),7.16(dd,1H),6.68(d,1H)。c)N-[4-羧基苯基-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[4-羧苯基-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由4-氨基-3-羥基二苯酮(330mg,1.5mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(490mg,79％)。1H NMR(CD3OD):d8.40(d,1H),8.09(d,1H),7 83(d,2H),7 65-7.60(m,4H),7.48(s,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),7.10(t,1H)。
實施例96N-[2-羥基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)3-硝基-2-羥基二苯酮的制備將2-羥基二苯酮(3.00g,15.1mmol)溶在二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.42g,16.7mmol)。隨后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.60g,44％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.30(d,1H),7.86(m,3H),7.71(m,1H),7.78(d,1H),7.56(dd,2H),7.24(t,1H)。b)3-氨基-2-羥基二苯酮的制備將3-硝基-2-羥基二苯酮(600mg,2.5mmol)和氯化錫(Ⅱ)(1.7g,7.5mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，將溶液冷卻后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7～8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗。用MgSO4干燥，過濾。溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(490mg,92％)。1H NMR(CD3OD):d7.65-7.40(m,5H),6.98(d,1H),6.86(d,1H),6.67(t,1H)。c)N-[2-羥基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由3-氨基-2-羥基二苯酮(250mg,1.20mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(200mg,78％)。1H NMR(CD3OD):d8.35(d,1H),7.96(d,1H),7.72(d,2H),7.65-7.50(m,4H),7.35(d,1H),7.30(d,1H),7.01(dd,1H),6.92(t,1H)。
實施例97N-[2-羥基-3-芐氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-硝基-6-芐氧基苯酚的制備將2-芐氧基苯酚(5.00g,25.0mmol)溶在二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(2.30g,27.5mmol)。隨后加入硫酸(3M,31ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(2.6g,43％)。1H NMR(CD3COCD3):d7.70(d,1H),7.50-7.28(m,5H),7.14(d,1H),6.92(t,1H),5.21(s,2H)。b)2-氨基-6-芐氧基苯酚的制備將2-硝基-6-芐氧基苯酚(1.00g,4.10mmol)和氯化錫(Ⅱ)(2.75g,12.2mmol)在乙醇(150ml)中的混合物于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，將溶液冷卻后倒入冰中。加入固體NaOH使pH呈微堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.35g,88％)。1HNMR(CD3OD):d7.46(d,2H),7.40-7.35(m,5H),6.55(d,1H),6.40(d,1H),5.10(s,2H)。b)N-[2-羥基-3-芐氧基苯基]-N′-[2溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-芐氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-硝基-6-芐氧基苯酚(430mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(630mg,76％)。1H NMR(CD3OD):d7.93(d,1H),7.58(d,1H),7.54-7.42(m,3H),7.40-7.25(m,4H),7.00(t,1H),6.69(d,2H),5.16(s,2H)。
實施例98N-3-[2-羥基-5-二氫茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-羥基-3-硝基-5-二氫茚酮的制備將2-羥基-5-二氫茚酮(3.00g,20.0mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.95g,21.0mmol)。隨后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.5g,39％)。1H NMR(CD3COCD3):d7.70(d,1H),7.04(d,1H),3.04(d,2H),2.74(d,2H)。b)3-氨基-2-羥基-5-二氫茚酮的制備將2-羥基-3-硝基-5-二氫茚酮(1.50g,7.80mmol)和氯化亞錫(Ⅱ)(5.25g,23.3mmol)在乙醇(150ml)中的混合物在氬氣和80℃下加熱。2小時后起始物已消失，將溶液冷卻后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)，隨后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.00g,79％)。1H NMR(CD3OD):d6.85(d,1H),6.45(d,1H),2.95(d,2H),2.60(d,2H)。c)N-3-[2-羥基-5-二氫茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-3-[2-羥基-5-二氫茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲由3-氨基-2-羥基-5-二氫茚酮(326mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備，通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(610mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d7.92(d,1H),7.65(m,2H),7.45(t,1H),7.09(t,1H),7.00(d,1H),2.90(d,2H),2.66(d,2H)。
實施例99(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)4-硝基-3-羥基肉桂酸的制備將3-羥基肉桂酸(3.00g,18.3mmol)溶在二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.70g,26.1mmol)。隨后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機相用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.0g,26％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.07(d,1H),7.69(d,1H),7.51(s,1H),7.46(d,2H),6.75(d,1H)。b)4-硝基-3-羥基肉桂酸甲酯的制備4-硝基-3-羥基肉桂酸在過量的甲醇中與催化數(shù)量的硫酸一起攪拌。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2),得到所要的產(chǎn)物(1.0g,94％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.17(d,1H),7.69(d,1H),7.52(s,1H),7.45(d,2H),6.75(d,1H),3.80(s,3H)。c)4-氨基-3-羥基肉桂酸甲酯的制備將4-硝基-3-羥基肉桂酸甲酯(1.0g,4.50mmol)和氯化錫(Ⅱ)(3.0g,13.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，令溶液冷卻，然后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)，隨后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(650mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d7.50(d,1H),6.94(s,1H),6.89(d,1H),6.68(d,1H),6.18(d,1H),3.74(s,3H)。d)(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由4-氨基-3-羥基肉桂酸甲酯(250mg,1.3mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(300mg,59％)。1H NMR(CD3OD):d8.24(d,1H),8.05(d,1H),7.69(d,1H),7.65(d,1H),7.42(t,1H),7.21(s,1H),7.19(d,1H),7.10(t,1H),6.45(d,1H),3.81(s,3H)。
實施例100(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)3-硝基-2-羥基肉桂酸的制備將2-羥基肉桂酸(3.00g,18.3mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(2.21g,26.1mmol)。隨后加入硫酸(3M,30ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(2.0g,52％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.21(d,1H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),7.19(t,1H),6.72(d,1H)。b)3-硝基-2-羥基肉桂酸甲酯的制備3-硝基-2-羥基肉桂酸在過量的甲醇中與催化數(shù)量的硫酸一起攪拌。蒸發(fā)溶劑，所得的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.0g,94％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.25(d,1H),8.15(d,1H),8.06(s,1H),7.20(t,2H),6.76(d,1H),3.80(s,3H)。c)3-氨基-2-羥基肉桂酸甲酯的制備將3-硝基-2-羥基肉桂酸甲酯(1.0g,4.5mmol)和氯化錫(Ⅱ)(3.0g,13.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，溶液冷卻后倒入冰中。用固體NaOH將pH調(diào)節(jié)至微堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(700mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.04(d,1H),6.93(d,1H),6.79(d,1H),6.71(t,1H),6.43(d,1H),3.72(s,3H)。d)(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由3-氨基-2-羥基肉桂酸甲酯(100mg,0.52mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(150mg,74％)。1H NMR(CD3OD):d8.10(d,1H),8.00(d,1H),7.69(d,1H),7.65(d,1H),7.42(t,1H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.05(t,1H),6.55(d,1H),3.81(s,3H)。
實施例101(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-羥基肉桂酰胺的制備將2-羥基肉桂酸(2.00g,12.3mmo1)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，加入六氟磷酸化苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓(5.4g,12.3mmol)和三乙胺(1.7ml,12.3mmol)。向反應混合物中鼓入氨氣30分鐘。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥和過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.5g,75％)。b)3-硝基-2-羥基肉桂酰胺的制備2-羥基肉桂酰胺(750mg,4.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(430mg,5.1mmol)。隨后加入硫酸(3M,7ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(350mg,36％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.19(d,1H),8.02(d,1H),7.88(d,1H),7.15(t,1H),6.84(d,1H)。c)3-氨基-2-羥基肉桂酰胺的制備3-硝基-2-羥基肉桂酸甲酯(350mg,1.7mmol)和氯化錫(Ⅱ)(3.0g,13.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，溶液冷卻后倒入冰中。加入固體NaOH將pH調(diào)至略呈堿性(pH7～8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(244mg,80％)。d)(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲是由3-氨基-2-羥基肉桂酰胺(100mg,0.56mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(110mg,52％)。1H NMR(CD3OD):d8.00(d,1H),7.90(d,1H),7.63(d,1H),7.55(d,1H),7.35(m,2H),7.05(t,1H),6.95(t,1H),6.70(d,1H)。
實施例102(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)3-羥基肉桂酰胺的制備將3-羥基肉桂酸(2.00g,12.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，隨后加入六氟磷酸化苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓(5.4g,12.3mmol)和三乙胺(1.7ml,12.3mmol)。向反應混合物中鼓入氨氣30分鐘。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)得到所要的產(chǎn)物(1.3g,65％)。b)4-硝基-3-羥基肉桂酰胺的制備將3-羥基肉桂酰胺(750mg,4.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(430mg,5.1mmol)。隨后加入硫酸(3M,7ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(240mg,25％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.09(d,1H),7.49(d,1H),7.26(s,1H),7.16(d,1H),6.71(d,1H)。c)4-氨基-2-羥基肉桂酰胺的制備將4-硝基-3-羥基肉桂酸甲酯(300mg,1.40mmol)和氯化錫(Ⅱ)(980mg,4.30mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，溶液冷卻后倒入冰中。加入固體NaOH使pH呈微堿性(pH7-8)用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(200mg,74％)。d)(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由4-氨基-2-羥基肉桂酰胺(100mg,0.56mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(125mg,54％)。1H NMR(CD3OD):d8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.60(d,1H),7 45(d,1H),7.35(t,1H),7.05(m,2H),6.50(d,1H)。
實施例103N-[2-羥基-4-(苯氨基羧基)苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-(苯氨基羧基)苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由5-(苯氨基羧基)-2-氨基苯酚(0.50mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化并過濾(150mg,70％)。1H NMR(CD3OD):d8.25(d,1H),8.00(d,1H),7.75(d,2H),7.64(d,1H),7.50(d,2H),7.41(m,3H),7.16(t,1H),7.05(t,1H)。
實施例104N-[4-氨基羰基-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[4-氨基羰基-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由5-氨基羰基-2-氨基苯酚(304mg,0.50mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(440mg,62％)。1H NMR(CD3OD):d8.09(d,1H),7.91(d,1H),7.60(d,1H),7.45(m,3H),7.00(d,1H)。
實施例105N-(2-羥基-3,5,6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制備N-(2-羥基-3,5,6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲由3,5,6-三氟-2-羥基苯胺(83mg,0.51mmol)和異氰酸2-溴苯酯(100mg,0.53mmol)按照通用方法B中的步驟制備。用薄層層析法將產(chǎn)物純化。EI-MS m/z359(M-H)-。
實施例106N-(2-羥基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制備N-(2-羥基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲由4-三氟甲基-3-氟-2-羥基苯胺(239mg,1.2mmol)和異氰酸2-溴苯酯(243mg,1.2mmol)按照通用方法B中的步驟制備。減壓除去溶劑，形成的固體在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(20mg,4％)。EI-MS m/z391(M-H)-。
實施例107N-(2-羥基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制備N-(2-羥基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲由3-碘-2-羥基苯胺(200mg,0.85mmol)和異氰酸2-溴苯酯(169mg,0.85mmol)按照通用方法B中的步驟制備。減壓除去溶劑，形成的固體在硅膠上層析(己烷∶乙醚)，得到標題化合物(40mg,11％)。1H NMR(DMSO):d9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.8(s,1H),7.95(d,1H),7.8(d,1H),7.65(d,1H),7.4(d,IH),7.3(t,1H),7.0(t,1H),6.65(t,1H)。
實施例108N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)2-[2-(三氟甲基)苯基](磺酰氨基)苯胺的制備此標題化合物按照通用方法C用2-(三氟甲基)苯磺酰氯(1當量)制備。產(chǎn)物在硅膠上層析純化(二氯甲烷∶甲醇)(1.04g,33％)。EI-MS m/z317(M+H)+。b)N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物用2-[2-[2-(三氟甲基)苯基](磺酰氨基)苯胺(1.04g,3.2mmol)和異氰酸2-溴苯酯(652mg,3.2mmol)按照通用方法B制備。將溶劑蒸發(fā)得到所要的脲(1.03g,61％)。EI-MS m/z514(M+H)+。
實施例109N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲的制備a)2-[1,1-(二甲基氨基)]磺酰氨基苯胺的制備此標題化合物按照通用方法C用二甲基氨磺酰氯(1當量)制備。產(chǎn)物在硅膠上層析純化(二氯甲烷∶甲醇)。ES-MS m/z216(M+H)+。b)N-(2-溴苯基)-N′-[2-(二甲氨基磺酰氨基]苯基]脲的制備此標題化合物由2-[1,1-(二甲基氨基)磺酰氨基苯胺(137mg,0.6mmol)和異氰酸2-溴苯酯(126mg,0.6mmol)按照通用方法B制備。蒸發(fā)溶劑后在硅膠上層析(乙酸乙酯∶己烷)，得到所要的脲。EI-MS m/z413(M+H)+。
實施例110N-[2-(苯磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備將2-(苯磺酰氨基)苯胺(實施例60,300mg,1.09mmol)在氬氣流下置于含鈀(180mg)的Parr搖蕩瓶中。加入150ml甲醇，將容器放在Parr搖蕩器上(55psi)幾小時。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，將濾液蒸發(fā)得到所要的苯胺(269mg,90％)。EI-MS m/z277(M+H)+。b)N-[2-(苯磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由2-(苯磺酰氨基)苯胺(269mg,0.97mmol)和異氰酸2-溴苯酯(193mg,0.97mmol)按照通用方法B制備。自甲苯/己烷中沉淀出所要的脲(384mg,78％)。EI-MS m/z472(M-H)-。
實施例111N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)2-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑)磺酰氨]苯胺的制備此標題化合物用2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(1當量)按照通用方法C制備。從反應混合物中沉淀出反應混合物，過濾，得到所要的苯胺(1.68g,52％)。ES-MS m/z327(M+H)+。b)N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由2-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑)磺酰氨基]苯胺(1.68g,5.14mmol)和異氰酸2-溴苯酯(1.02g,5.14mmol)按照通用方法B制備。自乙酸乙酯/己烷中沉淀出產(chǎn)物(220mg,8％)。ES-MS m/z524(M+H)+。
實施例112N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步驟制備。自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(135mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d8.33(d,1H),7.71-7.29(m,9H),7.25(d,1H),7.12(s,1H)。
實施例113N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(125mg,86％)。1H NMR(CD3OD):d8.27(d,1H),8.15(m,1H),7.39-7.20(m,2H),7.16(d,1H),7.06(s,1H)。
實施例114N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(105mg,83％)。1H NMR(CD3OD):d8.26(d,1H),8.02(d,1H),7.14(d,1H),7.05(s,1H),7.00-6.83(m,3H),3.84(s,3H)。
實施例115N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(102mg,80％)。1H NMR(CD3OD):d8.25(d,1H),7.25-7.08(m,3H),7.04(s,1H),6.90(t,1H),6.58(d,1H)。
實施例116N-[2-羥基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-氨基-4-氟苯酚的制備將4-氟-2-硝基苯酚(1g,4.64mmol)和氯化錫(Ⅱ)(5.4g,24.2mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，將溶液冷卻后倒入冰中。加入固體NaOH使pH呈微堿性(pH7-8)，隨后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(622mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d6.51(dd,1H),6.32(dd,1H),6.17(ddd,1H)。b)N-[2-羥基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-氟苯酚(254mg,2.00mmo1)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20-)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(520mg,80％)。1H NMR(CD3OD):d7.88(d,1H),7.79(dd,1H),7.57(d,1H),7.31(t,1H),7.00(t,1H),6.76(dd,1H),6.57(ddd,1H)。
實施例117N-[2-羥基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)2-氨基-4-三氟甲基苯酚的制備將4-三氟甲基-2-硝基苯酚(1.0g,4.8mmol)和氯化錫(Ⅱ)(5.4g,24.2mmol)在乙醇(150ml)中的混合物于80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，待溶液冷卻后倒入冰中。加入固體NaOH使pH呈微堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(708mg,83％)。1H NMR(CD3OD):d6.87(s,1H),6.80(d,1H),6.69(d,1H)。b)N-[2-羥基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-4-三氟甲基苯酚(354mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(490mg,65％)。1H NMR(CD3OD):d8.40(s,1H),7.94(d,1H),7.60(d,1H),7.35(t,1H),7.18(d,1H),7.03(t,1H),6.95(d,1H)。
實施例118N-[2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲自2-氨基苯酚(141mg,1.30mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(300mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d8.05(d,1H),7.49(d,1H),7.25(t,2H),6.96(t,1H),6.90(t,2H),6.68(t,1H)。
實施例119N-[反-3-苯乙烯基-2-羥苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備a)反-6-苯乙烯基-2-硝基苯酚的制備將反-2-苯乙烯基苯酚(500mg,2.55mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(240mg,2.81mmol)。然后加入硫酸(3M,3ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(200mg，36％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.05(d,1H),7.90(d,2H),7.65-7.20(m,7H),7.00(t,1H)。b)反-6-苯乙烯基-2-氨基苯酚的制備將反-6-苯乙烯基-2-硝基苯酚(200mg,0.83mmol)和氯化錫(Ⅱ)(560mg,2.60mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氬氣下加熱。2小時后起始物已消失，待溶液冷卻后倒入冰中。加入固體NaOH使pH略呈堿性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CHCl)，得到所要的產(chǎn)物(50mg,29％)。1H NMR(CD3OD):d7.51(m,3H),7.29(m,3H),7.11(t,1H),7.00(m,2H),6.69(m,2H)。c)N-[反-3-苯乙烯基-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制備N-[反-3-苯乙烯基-2-羥基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由反-6-苯乙烯基-2-氨基苯酚(35mg,0.17mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(36mg,53％)。1H NMR(CD3OD):d7.97(d,1H),7.62-7.48(m,4H),7.45-7.26(m,5H),7.25(t,1H),7.15(d,1H),7.01(t,1H),6.88(t,2H)。
實施例120N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲的制備N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，實施例82b)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(125mg,77％)。1H NMR(CD3OD):d8.02(d,1H),7.79(d,1H),7.05-6.86(m,4H),3.92(s,3H)。
實施例121N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲的制備N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，實施例82b)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(120mg,74％)。1H NMR(CD3OD):d7.89(d,1H),7.35(d,2H),6.99(d,1H),6.90(dd,2H),3.80(s,3H)。
實施例122N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，實施例82b)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(130mg,71％)。1H NMR(CD3OD):d7.96(d,2H),7.60(d,1H),7.48(t,1H),7.30(d,1H),7.00(d,1H)。
實施例123N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲的制備N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，實施例82b)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(110mg,59％)。1H NMR(CD3OD):d7.77(d,1H),7.73(d,1H),7.53-7.14(m,8H),6.95(d,1H)。
實施例124N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，實施例82b)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(130mg,71％)。1H NMR(CD3OD):d8.06(dd,1H),7.91(d,1H),7.25(m,2H),7.00(d,1H)。
實施例125N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制備a)2-硝基-5-異丙基苯酚的制備將3-異丙基苯酚(3.00g,22mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中,加入硝酸鈉(2.06g,24mmol)。隨后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(1.09g,27％)。1H NMR(CD3COCD3):d7.95(d,1H),7.62(d,1H),7.11(d,1H),2.95(m,1H),1.24(d,6H)。b)2-氨基-5-異丙基苯酚的制備向2-硝基-5-異丙基苯酚(1g,6.4mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。混合物用氬氣吹洗，然后鼓入氫氣10分鐘，在氣瓶壓力下保持氫氣氛過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，硅藻土用甲醇洗。蒸發(fā)溶劑，形成的固體在硅膠上層析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(775mg,93％)。1H NMR(CD3OD):d6.71-6.44(m,3H),2.73(m,1H),1.20(d,6H)。c)N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-異丙基苯酚(75mg,0.50mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(140mg,83％)。1H NMR(CD3OD):d7.91(d,2H),7.62(d,1H),7.47(t,1H),7.39(d,1H),6.75(s,1H),6.72(d,1H),2.80(m,1H),1.21(d,6H)。
實施例126N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由3-氨基-2-萘酚(160mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(285mg,82％)。1HNMR(CD3OD):d8.48(s,1H),8.20(d,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.40-7.23(m,4H),7.18(d,1H)。
實施例127N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基苯胺的制備此標題化合物根據(jù)通用方法C用2,3-二氯噻吩-5-磺酰氯(1當量)制備，產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，20/80-二氯甲烷/甲醇，90/10)(1.25g,39％)。EI-MS m/z321(M-H)-。b)N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基苯胺(1.25g,3.9mmol)和異氰酸2-溴苯酯(768mg,3.9mmol)按照通用方法B制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)。(272mg,13％)。EI-MS m/z520(M-H)-。
實施例128N-[2-[(3,5-雙三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)磺酰氨基苯胺的制備此標題化合物按照通用方法C用3,5-(雙三氟甲基)苯磺酰氯(1.28g,4.1mmol)和鄰苯二胺(441mg,4.1mmol)制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)(611mg,39％)。EI-MS m/z383(M-H)-。b)N-[2-[(3,5-雙三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由2-(3,5-雙三氟甲基苯基)磺酰氨基苯胺(591mg,1.5mmol)和異氰酸2-溴苯酯(305mg,1.5mmol)按照通用方法B制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，30/70)(10mg,1％)。EI-MS m/z580(M-H)-。
實施例129N-[2-[(2-芐基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)(4-芐基磺酰氨基)-(3-硝基)-三氟甲苯的制備4-氨基-3-硝基三氟甲苯(1.0g,4.85mmol)與DMF混合，將反應混合物冷卻到0℃。向冷的混合物中加入氫化鈉(175mg,7.28mmol)，令其混合10分鐘(出現(xiàn)深紅色)。加入甲苯磺酰氯(925mg,4.85mmol)(反應物顏色變黃)，將反應混合物在室溫下混合16小時。在NH4Cl中使反應停止，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)萃取。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)(878mg,52％)。EI-MS m/z359(M-H)-。b)(4-芐磺酰氨基)-(3-氨基)-三氟甲苯的制備將(4-芐磺酰氨基)-(3-硝基)三氟甲苯(230mg,0.64mmol)與甲醇混合，倒入Parr瓶中。在氬氣下加入Pd/C(15mg)。將反應混合物置于Parr搖蕩器(55psi,H2)上幾小時。反應混合物經(jīng)硅藻土過濾，得到標題化合物。(210mg,99％)。EI-MS m/z329(M-H)-。c)N-[2-[(2-芐基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由(4-芐基磺酰氨基)-(3-氨基)三氟甲苯(210mg,0.64mmol)和異氰酸2-溴苯酯(126mg,0.64mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，30/70)(70mg,21％)。EI-MS m/z526(M-H)-。
實施例130N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)苯胺的制備此標題化合物根據(jù)通用方法C用3-硝基苯磺酰氯(1當量)制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(二氯甲烷/甲醇，96/4)。(1.07g,37％)。EI-MS m/z294(M+H)+。b)N-[2-[(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由2-(3-硝基苯基)磺酰氨基苯胺(590mg,2.0mmol)和異氰酸2-溴苯酯(398mg,2.0mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)(400mg,40％)。EI-MS m/z489(M-H)-。
實施例131N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)2-((4-苯氧基苯基)磺酰氨基)苯胺的制備此標題化合物根據(jù)通用方法C用4-苯氧基苯磺酰氯(969mg,3.6mmol)和鄰苯二胺(300mg,2.77mmol)制備。反應混合物分配在水(200ml)和甲苯/二氯甲烷(1/3)之間。收集有機相，將二氯甲烷蒸發(fā)，留下甲苯。加入己烷，產(chǎn)物自溶液中沉淀。(317mg,34％)。EI-MS m/z341(M+H)+。
b)N-[2-[(4-苯氧苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基苯胺(276mg,0.8mmol)和異氰酸2-溴苯酯(161mg,0.8mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)(240mg,55％)。EI-MS m/z536(M-H)-。
實施例132N-[[2-(1S)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)2-((1S)-10-樟腦磺酰氨基)苯胺的制備此標題化合物根據(jù)通用方法C用(1S)(+)-10-樟腦磺酰氯(1.16g,4.6mmol)和鄰苯二胺(500mg,4.6mmol)制備。反應混合物分配在水(200ml)和甲苯/二氯甲烷(1/3)之中。分離出有機相，蒸除二氯甲烷留下甲苯。加入已烷使溶液沉淀出固體。(130mg,9％)。EI-MS m/z323(M+H)+。b)N-[[2-(1S)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由[2-(1S)-10-樟腦磺酰氨基]苯胺(130mg,0.4mmol)和異氰酸2-溴苯酯(80mg,0.4mmol)按照通用方法B中的步驟制備。蒸除溶劑，產(chǎn)物自二氯甲烷/己烷中沉淀。(200mg,95％)。EI-MS m/z518(M-H)-。
實施例133N-[[2-(1R)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)2-((1R)-10-樟腦磺酰氨基)苯胺的制備此標題化合物按照通用方法C用(1R)(-)-10-樟腦磺酰氯(1.16g,4.6mmol)和鄰苯二胺(500mg,4.6mmol)制備。反應混合物分配在水(200ml)和甲苯/二氯甲烷(1/3)之中。有機相分離，蒸除二氯甲烷留下甲苯。加入己烷使產(chǎn)物從溶液中沉淀。(563mg,38％)。EI-MS m/z323(M+H)+。b)N-[[2-(1R)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由1-(1R)-10-樟腦磺酰氨基苯胺(563mg,1.75mmol)和異氰酸2-溴苯酯(346mg,1.75mmol)按照通用方法B中的步驟制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，30/70)(263mg,29％)。EI-MS m/z518(M-H)-。
實施例134N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)2-[(2-硝基)-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯胺的制備此標題化合物根據(jù)通用方法C用2-硝基-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(1當量)制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(二氯甲烷∶甲醇，96∶4)(875mg,25％)EI-MS m/z362(M+H)+。b)N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制備此標題化合物由2-[(2-硝基)-(4-三氟甲基)苯基]磺酰氨基]苯胺(740mg,2.1mmol)和異氰酸2-溴苯酯(406mg,2.1mmol)按照通用方法B制備。產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)。產(chǎn)物經(jīng)在乙酸乙酯/己烷中重結晶進一步純化。(320mg,28％)EI-MS m/z557(M-H)-。
實施例135N-(2-羥基-4-疊氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲的制備a)N-(2-羥基-4-氨基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲的制備向N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲(220mg,0.55mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入氯化錫(522mg,2.75mmol)。將反應混合物回流攪拌16小時后冷卻至室溫。用NaHCO3水溶液將反應混合物堿化至pH8，然后用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得到產(chǎn)物(180mg,89％)。EI-MS m/z370(M+H)+。b)N-(2-羥基-4-疊氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲的制備將N-(2-羥基-4-氨基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲(77mg,0.21mmol)加到HCl/H2O(0.21ml/0.42ml)中，冷卻到0℃。向反應混合物中加入亞硝酸鈉(14.5mg,0.21mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，加入疊氮化鈉(14mg,0.21mmol)，溫熱至室溫。在室溫下攪拌反應混合物18小時。隨后用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，形成的固體在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，得到產(chǎn)物(20mg,24％)。EI-MS 396m/z(M+H)+。
實施例136N-(2-羥基-3-疊氮苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制備a)N-(2-羥基-3-氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制備向N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(300mg,0.85mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氯化錫(958mg,4.25mmol)。將反應混合物回流攪拌16小時后冷卻到室溫，用NaHCO3水溶液堿化至pH8，隨后用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得到產(chǎn)物(274mg,99％)。EI-MS m/z323(M+H)+。b)N-(2-羥基-3-疊氮苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制備向HCl/H2O(0.85ml/1.7ml)中加入N-(2-羥基-3-氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(274mg,0.85mmol)，冷卻到0℃。向反應混合物中加入硝酸鈉(58.6mg,0.85mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，加入疊氮化鈉(55mg,0.85mmol)，溫熱至室溫。在室溫下攪拌反應混合物18小時，隨后用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，形成的固體在硅膠上層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)得到產(chǎn)物(210mg,71％)。EI-MS m/z349(M+H)+。
實施例137N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲是由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備的。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(230mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.06(d,1H),7.79(d,1H),7.49-7.35(m,2H),7.05-6.87(m,3H),3.95(s,3H)。
實施例138N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol，實施例83a)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(280mg,87％)。1H NMR(CD3OD):d8.10(d,1H),7.96(s,1H),7.54(d,1H),7.55-7.25(m,3H),7.01(t,1H)。
實施例139N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol，實施例83a)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(270mg,82％)。1H NMR(CD3OD):d7.81(d,1H),7.75(d,1H),7.56-7.15(m,9H),6.91(t,1H)。
實施例140N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備N-[2-羥基-3-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol，實施例83a)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(300mg,93％)。1H NMR(CD3OD):d8.11(d,1H),8.01(d,1H),7.33-7.25(m,3H),7.00(t,1H)。
實施例141N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-5-異丙基苯酚(150mg,1.00mmol，實施例128a)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(285mg,84％)。1H NMR(CD3OD):d8.05(d,2H),7.77(s,1H),7.26(m,2H),6.88(m,2H),2.82(m,1H),1.25(d,6H)。
實施例142N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-4-異丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-異丙基苯酚(150mg,1.00mmol，實施例128a)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(275mg,82％)。1H NMR(CD3OD):d8.50(s,1H),7.70(s,1H),7.51(d,1H),7.22(d,1H),6.70(m,2H),6.62(dd,1H),2.76(m,1H),1.16(d,6H)。
實施例143N-[2-羥基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備a)2-硝基-6-苯基苯酚的制備2-苯基苯酚(3.00g,17.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸鈉(1.65g,19.4mmol)。隨后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化數(shù)量的亞硝酸鈉。將混合物攪拌24小時后用二氯甲烷稀釋，用水萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾。蒸除溶劑，形成的固體在硅膠上層析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(900mg,24％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.19(d,1H),7.79(d,1H),7.64(d,2H),7.50(t,2H),7.45(t,1H),7.22(t,1H)。b)2-氨基-6-苯基苯酚的制備向2-硝基-6-苯基苯酚(900mg,4.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)?；旌衔镉脷鍤獯迪矗S后鼓入氫氣10分鐘，在氣瓶壓力下保持氫氣氛過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，硅藻土用甲醇洗。蒸除溶劑，形成的固體在硅膠上層析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的產(chǎn)物(700mg,90％)。1H NMR(CD3OD):d7.55-7.27(m,5H),6.77-6.61(m,3H)。c)N-[2-羥基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備
N-[2-羥基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-6-苯基苯酚(92.5mg,0.50mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(150mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.06(d,1H),7.65(d,1H),7.54(d,2H),7.40(t,2H),7.32(d,1H),7.22(m,2H),7.04-6.88(m,2H)。
實施例144N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲的制備N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲由2-氨基-4-硝基苯酚(154mg,1.00mmol)按照通用方法B的步驟制備。由二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(270mg,89％)。1H NMR(CD3OD):d9.10(s,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.08-6.88(m,4H),3.96(s,3H)。
實施例145N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制備N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-4-硝基苯酚(154mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(290mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d9.12(s,1H),7.89(d,1H),7.68(d,1H),7.55(m,2H),7.45(d,1H),7.00(d,1H)。
實施例146N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲的制備N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲由2-氨基-4-硝基苯酚(154mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(285mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.09(s,1H),7.86(d,1H),7.58-7.20(m,9H),6.95(d,1H)。
實施例147N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備N-[2-羥基-5-硝基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-4-硝基苯酚(154mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾(290mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d9.11(s,1H),8.17(d,1H),7.89(d,1H),7.34(m,2H),6.95(d,1H)。
實施例148N-[2-羥基-5-乙磺酰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制備N-[2-羥基-5-乙磺酰苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-4-(乙磺?；?苯酚(185mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步驟制備。通過自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀將產(chǎn)物純化，過濾。(310mg,84％)。1H NMR(CD3OD):δ8.65(s,1H),8.18(d,1H),7.45(d,1H),7.26(m,2H),7.00(d,1H),3.33(q,2H),1.24(t,3H)。
以下的式(Ⅰ)化合物根據(jù)上述實施例和示意圖制得實施例149N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲EI-MS m/z527(M-H)-。
實施例150N-[2-(氨基磺酰苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲EI-MS m/z426(M+H)+。
實施例151N-[2-[2-(4-氯-3-氨基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
實施例152N-[2-(3-氨基苯基)磺酰氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
實施例153N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲EI-MS m/z302.3(M-H)-。
實施例154N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(4-甲氧苯基)脲EI-MS m/z302.3(M-H)-。
實施例155N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲EI-MS m/z340.3(M-H)-。
實施例156N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲1H NMR(DMSO):8.83(1H,s),8.63(1H,s),8.41(1H,d),7.79(1H,d),7.56(1H,d),7.51-7.32(6H,m),7.23(1H,ds),7.18(1H,d),6.97(1H,t)。
實施例157N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z340.3(M-H)-。
實施例158N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲EI-MS m/z348.3(M-H)-。
實施例159N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲EI-MS m/z333.4(M+H)+。
實施例160N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲EI-MS m/z374.2(M-H)-。
實施例161N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲EI-MS m/z421.3(M-H)-。
實施例162N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲EI-MS m/z467.3(M-H)-。
實施例163N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲EI-MS m/z459.3(M-H)-。
實施例164N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z 461.1(M+H)+。
實施例165N-(2-羥基-4-脒基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ 8.10(1H,δ),7.92(1H,δ),7.58(1H,δ),7.40-7.25(3H,m),7.02(1H,t)；EI-MS m/z 348.0(M-H)-。
實施例166N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z 297.0(M+H)+。
實施例167N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z 284.0(M+H)+。
實施例168N-(2-羥基苯基-3-羧酸)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z 273.0(M+H)+。
實施例169N-(2-羥基-3-硝基苯基)-N′-苯脲EI-MSm/z 274.0(M+H)+。
實施例170N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-苯脲EI-MSm/z 254.0(M+H)+。
實施例171N-(2-羥基-3-氰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲EI-MS m/z 264.2(M-H)-。
實施例172N-(2-羥基-3-氟苯基)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z 247.0(M+H)+。
實施例173N-(2-羥基-3,4-二氟苯基)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z265.0(M+H)+。
實施例174N-[2-(芐磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z473.0(M-H)-。
實施例175N-[2-(苯磺酰氨基)-4-三氟甲基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z502.0(M-H)-。
實施例176N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ8.76(1H,s),8.70(iH,d),8.19(1H,d),8.00(1H,dd),7.92(1H,dd),7.54(1H,dd),7.54(1H,dd),7.45(1H,dd),7.19(1H,d),7.17(1H,s),6.86(1H,d)。
實施例178N-[2-(5-異喹啉磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.37(1H,s),8.51-8.39(3H,m),8.29(1H,d),8.00(1H,dd),7.93(1H,d),7.67(1H,t),7.50(1H,dd),7.25(1H,d),7.24(1H,s),6.91(1H,d)。
實施例179N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氯苯基)脲EI-MS m/z427.0(M+H)+。
實施例180N-[(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氟苯基)脲EI-MS m/z411.0(M+H)+。
實施例181N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硫甲基苯基)脲EI-MS m/z439.0(M+H)+。
實施例182N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲EI-MS m/z477.0(M+H)+。
實施例183N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)脲EI-MS m/z461.0(M+H)+。
實施例184N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲EI-MS m/z407.0(M+H)+。
實施例185N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲EI-MS m/z457.0(M+H)+。
實施例186N-[2-(4-氰基苯基)]-N′-(3-氟苯基)脲EI-MS m/z409.0(M-H)-。
實施例187N-(2-噻吩磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲，m.p:138.5-139.2。
實施例188N-[(2-吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲,m.p:147.5-148.3。
實施例189N-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氨基-4-氰苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z540.0(M+H)+。
實施例190N-((2-氨基磺酰苯基)-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基-3-氯苯基)脲EI-MS m/z439.0(M-H)-。
實施例191:N-(2-苯磺酰氨基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(DMSO):δ10.00(1H,s),9.05(1H,s),8.93(1H,s),8.19(1H,dd),8.00(1H,dd),7.72-7.42(7H,m),7.35(1H,d),7.32(1H,s)。
實施例192N-[(芐基磺酰氨基)-5-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z474.0(M-H)-。
實施例193N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硝基苯基)脲EI-MS m/z438.0(M-H)-。
實施例194N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-硝基苯基)脲EI-MS m/z450.0(M-H)-。
實施例195N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-氨基苯基)脲EI-MS m/z422.0(M+H)+。
實施例196N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氨基苯基)脲EI-MS m/z408.0(M+H)+。
實施例197N-(2-(2-吡啶磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ8.90(1H,d),8.33(1H,d),8.14(2H,m),7.99(1H,d),7.78(1H,dd),7.67(1H,dd),7.40(1H,d),7.39(1H,s),7.18(1H,s)。
實施例198N-(2-苯磺酰氨基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ8.08(1H,dd),7.90(1H,dd),7.78(2H,m),7.50(2H,d),7.41(3H,m),7.27(2H,d)。
實施例199N-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z609.0(M+H)+。
實施例200N-(2-三氟甲基苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z527.1(M+H)+。
實施例201N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ8.22(1H,d),7.49(1H,d),7.18(1H,d),7.08(1H,s),6.82(1H,t),6.61(1H,d),6.00(2H,s)。
實施例202N-[2-(2-硝基苯硫基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲，m.p:204.1-205.3。
實施例203N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲，m.p:204.3-205.2。
實施例204N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲，m.p:136.7-137.3。
實施例205N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-芐基苯基)脲EI-MS m/z364.0(M+H)+。
實施例206N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯硫基甲基)苯基]脲EI-MS m/z394.0(M-H)-。
實施例207N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯氧基甲基)苯基]脲EI-MS m/z378.0(M-H)-。
實施例208N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯乙基)苯基]脲EI-MS m/z376.0(M-H)-。
實施例209N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(4-三氟苯基)苯基]脲EI-MS m/z416.0(M-H)-。
實施例210N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲EI-MS m/z327.3(M+H)+。
實施例211N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙酰氧基苯基)脲EI-MS m/z332.0(M+H)+。
實施例212N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(2-氰基苯硫基)苯基]脲EI-MS m/z407.0(M+H)+。
實施例213N-(2-羥基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲，m.p.179.3℃。
實施例214N-(2-羥乙基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲，m.p.168.2-168.8℃。
實施例215N-2-(芐氧基苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.179.0-179.6。
實施例216N-[2-(2-噻吩磺酰氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.149.0-149.6℃。
實施例217N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.92(1H,s),9.68(1H,s),9.58(1H,s),8.40(1H,d),8.14(1H,dd),8.00(1H,d),7.76-7.57(6H,m),7.38(1H,d),7.23(1H,d)。
實施例218N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.89(1H,s),9.51(1H,s),9.35(1H,s),8.41(1H,d),8.13(1H,dd),7.87(1H,d),7.69-7.57(6H,m),7.40(1H,t),7.22(1H,dd),7.10(1H,t)。
實施例219N-(2-芐磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.58(1H,s),9.30(1H,s),9.14(1H,s),8.33(1H,d),8.13-8.05(2H,m),7.88(1H,d),7.69(1H,d),7.50-7.30(6H,m),7.08(1H,t),4.61(2H,s)。
實施例220N-(2-芐磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.60(1H,s),9.42(1H,s),9.40(1H,s),8.32(1H,d),8.15(1H,dd),7.45-7.25(7H,m),4.62(2H,s)。
實施例221N-[2-(3-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.185.4-1 86.2。
實施例222N-[2-(4-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.189.3-189.7。
實施例223N-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.199.3-199.6。
實施例224N-[2-(甲磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
實施例225N-[2-(丙磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
實施例226N-[2-(丙磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
實施例227N-[[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基)磺酰氨基]-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
實施例228N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
實施例229N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
實施例230N-[2-(甲磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
實施例231N-(2-羥基乙-1-基氧苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲。
實施例232N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-芐氨基苯基)脲m.p.108.8-109.4。
實施例233N′-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.193.5-194.0。
實施例234N-[2-(2-甲氧羰基芐氧基苯基]-N-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.177.2-178.0。
實施例235N-[2-(2-羧基芐氧基)苯基)-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.164.1。
實施例236N-[2-(苯甲酰氨基)苯基]-N′-(2-羥基-4-硝基苯基)脲m.p.188.7-189.3℃。
以下的式(Ⅰ)化合物可以按照上述實施例和示意圖制備N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-芐氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(2-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(3-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-(4-吡啶甲氧基)苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羥基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2,3-二氯苯基)脲以下的式(Ⅰ)化合物可以根據(jù)上述的實施例和示意圖制備，或者可以從公認的商業(yè)來源購買。例如，由Aldrich化學公司N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯脲例如，由Aldrich化學公司的Alfred Bader Collection1-(2-羧基苯基)-3-(3-氟苯基)脲，1-(2-羧基苯基)-3-(3-氯苯基)脲；由Gallard Schlesinger公司和/或Sigma Aldrich稀有化合物資料庫可得到1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯苯基)脲，1-(對茴香基)-3-(2-羧苯基)脲；由Gallard Schlesinger公司可得到2-(3,4-二氯苯基羰基二亞氨基)-5-三氟甲基苯甲酸，2-(4-氯苯基羰基二亞氨基)-5-氟甲基苯甲酸，N-苯基-N′-(2-羧苯基)脲；由Maybridge化學公司(Cambridge Engand)1,1′-(4-甲基-2-亞苯基)雙[3-甲苯基]硫脲，N-(5-氯-2-羥基-4-硝基苯基)-N′-苯脲。
以下式(Ⅰ)化合物可以根據(jù)上述的實施例和示意圖，或如在化學文摘中的各自引文所示制備
1-(間茴香基)-3-(2-羧基苯基)脲1-(鄰茴香基)-3-(2-羧基苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)脲治療方法式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、和(Ⅲ)化合物或其可藥用鹽作為制備，預防或治療人類或其它哺乳動物中由于該哺乳動物的細胞(例如但不限于單核細胞或巨噬細胞)過量或無控制地產(chǎn)生IL-8細胞因子或與IL-8a或b受體(也稱作Ⅰ型或Ⅱ型受體)結合的其它趨化因子所造成或加重的任何疾病藥物的應用。
就本文而言，式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)和(Ⅲ)化合物均有相同的劑量，其制劑量均與式(Ⅰ)的相同且可互換地使用。
因此，本發(fā)明提供了一種治療由趨化因子介導的疾病的方法，其中趨化因子是與IL-8a或b受體結合的趨化因子，所述方法包括施用有效數(shù)量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。具體地說，趨化因子是IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。
式(Ⅰ)化合物以足以抑制細胞因子功能(特別是IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)的數(shù)量給藥，以便在生物學上將其調(diào)低到生理功能的正常水平，或者在某些情形調(diào)節(jié)到正常水平之下，以便改善病癥。就本發(fā)明而言，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的反常水平包括(ⅰ)游離的IL-8含量大于或等于每毫升1皮克；(ⅱ)與IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2結合的任何細胞高于正常生理水平；或(ⅲ)在產(chǎn)生IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的細胞或組織內(nèi)分別有高于基態(tài)水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2存在。
在很多種疾病中過量的或無控制的IL-8的產(chǎn)生與疾病的發(fā)生和/或惡化有關。趨化因子介導的疾病包括牛皮癬，特應性皮炎，關節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺部疾病，成人呼吸窘迫綜合癥，炎性腸部疾病，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，中風，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，毒素性休克綜合癥，心和腎再灌注損傷，腎小球性腎炎，血栓形成，移植物抗宿主反應，老年性癡呆癥，同種異體移植排斥，瘧疾，視網(wǎng)膜變性，血管生成或不良的造血干細胞釋放。
這些疾病的主要特征是大量的嗜中性白細胞滲入、T細胞滲入或新血管生長，并且與IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的產(chǎn)生增加有關，這是嗜中性白細胞進入發(fā)炎部位或內(nèi)皮細胞定向生長的趨化性的原因。與其它的炎性細胞因子(IL-1、TNF、和IL-6)不同，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2具有促進嗜中性白細胞趨化性、酶釋放(包括但不限于彈性蛋白酶釋放)以及超氧化物產(chǎn)生和活化的獨特性質(zhì)。a-趨化因子，特別是GROα、GROβ、GROγ或NAP-2，通過IL-8Ⅰ型或Ⅱ型受體起作用，可以通過促進內(nèi)皮細胞的定向生長加速腫瘤的新血管形成。因此，對IL-8誘發(fā)的趨化性或活化的抑制會導致嗜中性白細胞滲入的直接減少。
式(Ⅰ)化合物的施用量應足以抑制與IL-8α或β受體結合的IL-8與這些受體結合，這可以從例如嗜中性白細胞趨化性和活性的減小看出。關于式(Ⅰ)化合物是IL-8結合的抑制劑的發(fā)現(xiàn)是以本文所述的式(Ⅰ)化合物在活體外受體結合試驗中的作用為基礎的。式(Ⅰ)化合物顯示出對重組Ⅰ型和Ⅱ型IL-8受體都是抑制劑。優(yōu)選化合物只是一種受體(優(yōu)選Ⅱ型)的抑制劑。
這里所用的術語“IL-8介導的疾病或病癥”是指IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2在其中起作用的所有病癥，這種作用或者是由于IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2本身的產(chǎn)生，或者是由于IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2引起了另一種單核因子釋放，例如但不限于IL-1、IL-6或TNF。因此，一種病癥中例如IL-1是主要組分，且其產(chǎn)生或作用隨IL-8加重或減弱，則該病癥被認為是IL-8介導的病癥。
這里所用的術語“趨化因子介導的疾病或病癥”是指與IL-8a或b受體結合的趨化因子在其中起作用的任何病癥，這些趨化因子包括但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。所述病癥包括IL-8在其中起作用的病癥，這種作用或是由于IL-8本身的產(chǎn)生，或是由于IL-8引起了另一種單核因子的釋放，包括但不限于IL-1、IL-6或TNF。因此，一種病癥中例如IL-1是主要組分，且其產(chǎn)生或作用隨IL-8加重減弱，則該病癥被認為是IL-8介導的病癥。
這里所用的術語“細胞因子”是指影響細胞功能的任何分泌性多肽，并且是調(diào)制在免疫、發(fā)炎和造血響應中細胞之間相互作用的一種分子。細胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子，不管它們由何種細胞產(chǎn)生。例如，單核因子一般是指由單核的細胞(例如巨噬細胞和/或單核細胞)產(chǎn)生和分泌的。但很多其它的細胞也產(chǎn)生單核因子，例如天然殺傷細胞、成纖維細胞、嗜堿性粒細胞、嗜中性白細胞、內(nèi)皮細胞、腦星形細胞、骨髓基質(zhì)細胞、表皮角質(zhì)形成細胞和B-淋巴細胞。淋巴因子一般是指由淋巴細胞產(chǎn)生。細胞因子的實例包括但不限于白細胞介素-1(IL-1)，白細胞介素-6(IL-6)，白細胞介素-8(IL-8)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
這里所用的術語“趨化因子”與上面的“細胞因子”相似，是指影響細胞功能的任何分泌性多肽，并且是調(diào)制在免疫、發(fā)炎和造血響應中細胞之間相互作用的一種分子?；瘜W因子主要經(jīng)由細胞跨膜分泌，并造成特殊的白細胞和淋巴細胞、嗜中性白細胞、單核細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的趨化性與活化。趨化因子的實例包括但不限于IL-8,GROα,GROβ,GROγ,NAP-2,IP-10,MIP-1a,MIP-b,PF4和MCP1、2和3。
為了在治療中使用式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，通常將其按照標準的藥學實踐配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其中含有有效、無毒數(shù)量的式(Ⅰ)化合物及可藥用的載體或稀釋劑。
式(Ⅰ)化合物、它的可藥用鹽和含有它們的藥物組合物可以方便地用便于給藥的任何途徑給藥，例如，口服、局部給藥、非腸道給藥或吸入。式(Ⅰ)化合物可以通過將其與標準的藥用載體按常規(guī)步驟組合以常規(guī)劑型給藥。式(Ⅰ)化合物也可以與已知的第二種治療活性化合物按常規(guī)的劑量結合施用。這些步驟可以包括將各成分混合，成粒和壓制或者溶解，形成所要的制劑。應該理解，可藥用的載體或稀釋劑的形式或特點由要與它結合的活性組分的數(shù)量、用藥途徑和其它的公知變量決定。載體必須在與制劑中其它組分相容方面上是“可接受的”，并且對接受者無不利影響。
使用的藥物載體可以是例如固體或液體。固體載體的實例是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實例有糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載體或稀釋劑可以包括工藝上公知的延時物質(zhì)，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯本身或與蠟一起。
可以采用許多種藥劑形式。例如，如果使用固體載體，則制劑可以被壓片，以粉末或小粒形式裝在硬明膠膠囊中，或是糖錠或錠劑形式。固體載體的數(shù)量可有很大變化，但優(yōu)選為約25mg至約1g。在使用液體載體時，制劑將采取糖漿、乳液、軟明膠膠囊、滅菌的可注射液體如安瓿劑或非水液體懸浮劑等形式。
式(Ⅰ)化合物可以局部施用，即非全身性給藥。這包括將式(Ⅰ)化合物外用在表皮或頰面齲洞上，以及將這類化合物安置在耳、眼和鼻中，因此化合物不大量進入血流中。相反，全身性給藥是指口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和肌內(nèi)給藥。
適合局部用藥的制劑包括適合經(jīng)皮透入到發(fā)炎部位的液體或半液體制劑，例如擦劑、洗劑、乳油劑、膏劑或糊劑，以及適合眼、耳和鼻用藥的滴劑。對于局部用藥，活性組分可以構成制劑重量的0.001-10％，例如1-2％。它可以占到多達制劑重量的10％，但優(yōu)選少于5％w/w，更優(yōu)選少于0.1-1％w/w。
本發(fā)明的洗劑包括適合用于皮膚或眼的洗劑。眼用洗劑可以含有滅菌的水溶液，其中任選地含有殺菌劑，它可以用與制備滴劑相似的方法制備。皮膚用的洗劑或擦劑還可以包含一種加速干燥和冷卻皮膚的試劑，例如醇或丙酮，以及/或者一種濕潤劑，例如甘油或油，如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明的乳油劑、膏劑或糊劑是外用的活性組分半固體制劑。其制備方法可以是將細分形式或粉末形式的活性組分單獨地或以在水或非水液體中的溶液或懸浮液形式，藉助合適的機械與脂質(zhì)或非脂質(zhì)基料混合?；峡梢园N類，例如硬、軟或液體石蠟，甘油，蜂蠟，金屬皂；膠漿；天然來源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸，例如硬脂酸或油酸以及醇，如丙二醇或大粒凝膠(macrogel)。制劑中可以摻加任何合適的表面活性劑，例如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以加入懸浮劑(如天然膠)、纖維素衍生物或無機材料(如硅質(zhì)二氧化硅)及其它成分，如羊毛脂。
本發(fā)明的滴劑可以包括滅菌的水基或油基溶液或懸浮液，并可通過將活性組分溶在合適的殺菌劑和/或殺真菌劑及/或其它合適的防腐劑水溶液中制備，最好含表面活性劑。形成的溶液隨后可以過濾澄清，轉移到合適的容器中，隨后密封并通過高溫蒸煮或在98-100℃下保持半小時進行滅菌?；蛘呤?，可以將該溶液用過濾法滅菌并用無菌技術轉移到容器中。適合包含在滴劑中的殺細菌劑和殺真菌劑的實例有硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、氯化苯甲羥銨(0.01％)和洗必太乙酸鹽(0.01％)。適合制備油基溶液的溶劑包括甘油，稀醇和丙二醇。
式(Ⅰ)化合物可以非腸道給藥，即通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。非腸道給藥通常優(yōu)選皮下和肌內(nèi)形式。這種給藥的合適劑型可以用常規(guī)方法準備。式(Ⅰ)化合物也可以用吸入方式服用，即通過鼻內(nèi)和口腔吸入給藥。這種給藥的合適劑型，例如氣溶膠制劑或計量供給藥量的吸入器，可以用常規(guī)方法制備。
對于這里公開的式(Ⅰ)化合物的所有使用方法，口服日劑量優(yōu)選為每kg總體重約0.01-80mg。非腸道給藥的日劑量優(yōu)選為每kg總體重約0.001-80mg。局部施用的日劑量優(yōu)選為0.1-150mg，每日1-4次，優(yōu)選2或3次。每日吸入劑量優(yōu)選為每日每kg約0.01-1mg。本領域技術人員還會認識到，式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽各單次劑量的最佳量與間隔決定于要治療的病癥的本質(zhì)和程度，用藥的形式、途徑和部位，以及所治療的具體患者，這些最佳值可用常規(guī)技術確定。本領域技術人員還會理解，最佳療程，即，式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽每天的用藥的次數(shù)及這樣用藥的一定天數(shù)，可以由本領域技術人員利用常規(guī)的療程確定試驗來斷定。
現(xiàn)在將參考以下生物實施例來說明本發(fā)明，這些實施例只供示例說明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。生物實施例本發(fā)明化合物對IL-8和Gro-a趨化因子的抑制作用用以下活體外試驗確定受體結合試驗由Amersham公司(Arlington Height,IL)得到[125I]IL-8(人重組體)，比活性為2000Ci/mmol。Gro-a得自NEN-New EnglandNuclear。所有其它的化學品均為分析純。高水平的重組人類IL-8a型和b型受體分別如前所述(Holmes等，Science,1991,253,1278)表達在中國倉鼠卵巢細胞中。中國倉鼠卵巢膜按照前述的方案均化(Haour等，生物化學雜志(J.Biol Chem)249,2195-2205,1974))。但是均化緩沖液改成10mM Tris-HCl,1mM MgSO4,0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)，1mM PMSF(a-甲苯磺酰氟)，0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH7.5。膜蛋白濃度用Pierce公司的微量試驗盒測定，使用牛血清白蛋白作為標準。所有試驗均按96孔微量板的格式進行。各反應混合物在含1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mMNaCl和0.03％CHAPS的20mM 1,3-雙[三羥甲基甲氨基]丙烷和0.4mM Tris HCl緩沖液(pH8.0)中含有125I IL-8(0.25nM)或125I Gro-a和0.5μg/ml的IL-8Ra或1.0μg/ml的IL-8Rb膜。此外，加入預先溶在DMSO中的要試驗的藥物或化合物，使最終濃度達到0.01nM至100μM。加入125I-IL-8開始試驗。在室溫下1小時后用Tomtec96孔收獲器將板收取在用1％聚乙烯亞胺/0.5％牛血清白蛋白封阻的玻璃纖維過濾墊上，用25mM NaCl、10mM Tris HCl、1mMMgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS(pH 7.4)洗三次。然后將濾器干燥，在Betaplate液體閃爍計數(shù)器上計數(shù)。重組體IL-8Ra(或Ⅰ型)受體在本文也稱作非允許受體，而重組體IL-8Rb(或Ⅱ型)受體稱作允許受體。
在實施例1至222的合成化學部分中提到的所有示例性式(Ⅰ)至式(Ⅲ)化合物及另外購買的化合物均顯示出以允許模式對IL-8受體的抑制，IC50為約45至約＜1μg/ml。所有這些化合物還被發(fā)現(xiàn)是在大約同一水平上的Gro-a結合抑制劑。化合物1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)脲在約75μg/ml下發(fā)現(xiàn)具有活性。
以下化合物一般在最高達45μg/ml的濃度下進行試驗，發(fā)現(xiàn)按照前述標準在試驗的劑量水平不顯示IL-8受體拮抗作用。這些化合物是1-(4-氯-α,α,α-三氟-3-甲苯基)-3-[2-(4-氯苯基)硫代]-5-氯苯基脲
1-(6-氯-α,α,α-三氟-3-甲苯基)-3-[2-(4-氯苯氧基)-5-氯苯基]脲1-(2-巰基苯基)-3-苯基-2-硫脲1-(2-羥苯基)-3-苯基-2-硫脲3,3′-(硫羰基二亞氨基)雙[4-羥基苯甲酸]m,m′-(1,3-亞硫脲基)二(4-羥基苯甲酸)1-(2-甲苯基)-3-(3-氯-6-羥基苯基)-2-硫脲1-[(2-羥基-4-氨基苯基)]-(3-苯基)脲N-(2-羧基-4-三氟甲基苯基)-N′-(3-氯苯基)脲N-(2-羧基苯基)-N′-(2,5-二氯苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲2-[2-[3-(4-溴苯基)脲基]-4-三氟甲基苯氧基]苯甲酸2-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]苯氧基]苯甲酸2-[2-[3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基]苯氧基]苯甲酸N-(2-羥苯基)-N′-苯脲N-[2-羥基-5-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲N-[4-羧基-2-羥苯基]-N′-苯脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-硝基苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(2,6-二甲苯基)脲1-(6-羧基-2,4-二氯苯基)-3-(2,4,6-三氯苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(2-甲基苯基)脲1-[(2-羥基苯基)-3-(2-甲基)-5-硝基苯基]脲1-(2,5-二氯苯基)-3-(2-羥基-4-硝基苯基)脲1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)脲N-(2-苯磺酰氨基苯基)-N′-苯脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-乙氧羰基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧羰基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(3-乙氧羰基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-苯氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(4-丙基苯基)脲N-(4-三氟甲基-2-(4-硝基苯磺?；?氨基]-N′-苯脲N-(3-羧基苯基)-N′-2-羥基-4-硝基苯基)脲N-(4-三氟甲基)-2-(甲磺?；?氨基]-N′-苯脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-[2-(異丙基)苯基]脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟-5-硝基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-4-硝基苯基)脲N-(2-羥基-1-萘基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-5-乙磺酰苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(4-苯基苯基)脲N-[2-(2-羧基苯磺?；被?苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3-苯基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-苯基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-苯基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-3-苯基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3-苯基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲N-[2-[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-萘基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-3-苯基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-異丙基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-苯基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-5-苯基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-5-苯基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-5-苯基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-5-苯基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-5-苯基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲N-(2-羥基-5-苯基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-5-苯基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-5-苯基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羥基-5-乙磺酰苯基)-N′-(4-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-5-乙磺酰苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲N-(2-羥基-5-乙磺酰苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-5-乙磺酰苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲N-(2-羥基-5-乙磺酰苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-5-乙磺酰苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,4-二甲氧基苯基]脲N-[2-羥基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲N-[2-羥基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲趨化性試驗這些化合物的活體外抑制性能按照在免疫學現(xiàn)行規(guī)程(CurrentProtocols in Immunology)第一卷補編1，第6.12.3節(jié)中所述，用嗜中性白細胞趨化性試驗測定，上述內(nèi)容在本發(fā)明中全文引用作為參考。嗜中性白細胞按免疫學現(xiàn)行規(guī)程第一卷補編1第7.23.1節(jié)中所述由人血中分離，上述內(nèi)容在本發(fā)明中全文引用作為參考。在一只48孔的多孔槽(Neuro Probo,Cabin John,MD)的底槽中放入化學引誘物IL-8、GRO-a、GRO-b、GRO-g和NAP-2，濃度為0.1-100nM。兩槽之間用5μm的聚碳酸酯濾膜隔開。在試驗本發(fā)明化合物時，將它們與細胞混合(0.001-1000nM)，隨后立即將細胞加入到上部槽中。在含5％CO2的增濕培養(yǎng)箱中于約37℃下溫育約45-90分鐘。溫育結束時去除聚碳酸酯膜，洗其頂面，隨后利用Diff快染色流程(Baxter Products,McGaw Park,IL,USA)將膜染色。用顯微鏡目測計數(shù)已趨化到趨化因子處的細胞。一般，對每個樣品計數(shù)四個區(qū)域，將這些數(shù)字平均得到已遷移的細胞平均數(shù)。每個樣品試驗三次，每種化合物重復至少四次。某些細胞(正對照細胞)不加化合物，這些細胞代表了細胞的最大趨化性響應。在希望有負對照(無激發(fā))樣的情形，底槽中不加趨化因子。正對照與負對照之間的差值代表了細胞的趨化活性。彈性蛋白酶釋放試驗試驗了本發(fā)明化合物阻止彈性蛋白酶自人類嗜中性白細胞中釋放的能力。嗜中性白細胞如免疫學現(xiàn)行規(guī)程(Current Protocols inImmunology)第一卷補編1第7.23.1節(jié)中所述自人血中分離。在96孔板的每個孔中放入50μl懸浮在Ringer溶液(NaCl 118,KCl 4.56,NaHCO325,KH2PO41.03，葡萄糖11.1,HEPES 5mM,pH7.4)中的0.88×106個PMN細胞。向此板中加入體積為50μl的試驗化合物(0.001-1000nM)，體積50μl的細胞松弛素B(20μg/ml)和體積50μl的Ringer緩沖液。使這些細胞溫熱5分鐘(37℃,5％CO2,95％RH)，然后加入最終濃度為0.0l-1000nM的IL-8、GROa、GROb、GROg或NAP-2。令反應進行45分鐘，然后將96孔板離心(800×g,5分鐘)，移出100μl上層清液。將此上層清液加到第二個96孔板中，隨后加入溶在磷酸鹽緩沖鹽水中的人工彈性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Nova Biochem,La Jolla,CA)至最終濃度6μg/ml。立即將板放入96孔板熒光讀取器(Cytofluor2350,Millipore,Bedford,MA)中。按照Nakajima等在生物化學雜志(J.Biol.Chem)254,4027(1979)中的方法以3分鐘的間隔收集數(shù)據(jù)。通過測定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解的速率計算自PMN中釋放出的彈性蛋白酶數(shù)量。
上述說明充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。這里具體公開的實施方案的修正和改進是在下述權利要求的范圍之內(nèi)。不作進一步的詳細說明，相信本領域技術人員可以根據(jù)上述說明最大限度地利用本發(fā)明。因此，本文的實施例只是示例說明性的，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。其中提出專有性或特權要求的本發(fā)明實施方案定義如下
權利要求
1．一種治療由趨化因子介導的病癥的方法，其中趨化因子與哺乳動物中的IL-8a或b受體結合，該方法包括使哺乳動物施用有效數(shù)量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽
其中X是氧或硫；R是具有可離解的氫且pKa為10或更低的任何官能基；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3H,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代。
2．權利要求1的方法，其中可離解的氫的pKa為3-10。
3．權利要求2的方法，其中R是羥基、羧酸、硫羥基、SR2-OR2、-NH-C(O)Ra、-C(O)NR6N7、-NHS(O)2Rb、-S(O)2NHRc、NHC(X)NHRb或四唑基；其中R2是取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基部分，該環(huán)具有能提供pKa為10或更低的可解離氫的官能基；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)任意地含有選自氧、氮或硫的另一個雜原子；Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基，它們均可任意被取代；Rb是NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)C1-4烷基、雜環(huán)C2-4鏈烯基、樟腦基，它們均可任意地被以下基團獨立取代1-3次鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4氨基，NR9C(O)Ra,C(O)NR6R7,S(O)3H或S(O)mRa(其中m′為0、1或2)或C(O)OC1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；Rc是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)C1-4烷基或雜環(huán)C2-4鏈烯基，它們均可任意地被以下基團獨立取代1-3次鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4氨基，NR9C(O)Ra,C(O)NR6R7,S(O)3H或C(O)OC1-4烷基。
4．權利要求3的方法，其中R2可任意地被以下基團獨立取代1-3次鹵素，硝基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，SH,-C(O)NR6R7,-NH-C(O)Ra,-NHS(O)Rb,S(O)NR6R7,C(O)OR8或四唑環(huán)。
5．權利要求3的方法，其中R是OH、-NHS(O)2Rb或C(O)OH。
6．權利要求1的方法，其中R1是鹵素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、鏈烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、鏈烯基C(O)OR12、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基或S(O)NR4R5。
7．權利要求1的方法，其中Y是是鹵素、C1-4烷氧基、任意取代的芳基、任意取代的芳基烷氧基、亞甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫芳基、鹵素取代的烷氧基、任意取代的C1-4烷基、羥烷基。
8．權利要求1的方法，其中R是OH、SH或NHS(O)sRb，且R1是用吸引電子基團在3-位、4-位上取代或在3,4-位上取代。
9．權利要求1或8的化合物，其中Y是在2′-位或3′-位上單取代，或在單環(huán)的2′-或3′-位上雙取代。
10．權利要求1、8或9的化合物，其中n和m各自等于或大于1。
11．權利要求1的方法，其中R是羧酸，R1是氫，或者R1在4-位上取代。
12．權利要求1的方法，其中的哺乳動物患有趨化因子介導的疾病，這些疾病選自牛皮癬或特應性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺部疾病，成人呼吸窘迫綜合癥，關節(jié)炎，炎性腸部疾病，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，毒素性休克綜合癥，中風，心和腎再灌注損傷，腎小球性腎炎或血栓形成，早老性癡呆癥，移植物抗宿主反應或同種異體移植排斥。
13．權利要求1的方法，其中的化合物或其可藥用鹽是N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亞甲二氧基苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲N-(3-氯-2-羥苯基)-N′-(溴苯基)脲N-(2-羥基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(3-硝基-2-羥基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(3-氰基-2-羥苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲N-(2-羥基-3-氰基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(4-氰基-2-羥基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲N-(3-三氟甲基-2-羥苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(3-苯基氨基羰基-2-羥苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲(E)-N-[3-[(2-氨基羰基)乙烯基]-2-羥基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲N-(2-羥基-3,4-二氯苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲N-(2-羥基-5-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲或N-(2-羥基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
14．一種式(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽
其中X是氧或硫；R是具有可離解的氫且pKa為10或更低的任何官能基；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代；E任意地選自
其中星號*代表環(huán)的連接點，有至少一個E存在。
15．含有權利要求14化合物和可藥用載體或稀釋劑的一種藥物組合物。
16．一種治療趨化因子介導的病癥的方法，其中趨化因子與哺乳動物中的IL-8a或b受體結合，所述方法包括使哺乳動物施用有效數(shù)量的權利要求14式化合物。
17．一種式(Ⅲ)化合物或其可藥用鹽
其中X是氧或硫；R是具有可離解的氫且pKa為10或更低的任何官能基；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；q是0或是1-10的整數(shù)；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代。E任意地選自
其中星號*代表環(huán)的連接點。
18．一種含有權利要求17化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
19．一種治療趨化因子介導的病癥的方法，其中趨化因子與哺乳動物中的IL-8a或b受體結合，該方法包括使哺乳動物施用有效數(shù)量的權利要求17式化合物。
20．一種式(Ⅰa)化合物或其可藥用鹽
其中X是氧或硫；Ra是烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基，它們?nèi)杀蝗我馊〈?；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，或雜環(huán)C1-4烷基，或雜環(huán)C2-4鏈烯基，樟腦基，所有這些基團均可任意地被以下基團獨立取代1-3次鹵素，硝基，鹵素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR9C(O)Ra,S(O)m′Ra,C(O)NR6R7,S(O)3H或C(O)OC1-4烷基；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子，該環(huán)可任意被取代；R9是氫或C1-4烷基，優(yōu)選為氫；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y-起可以形成O-(CH2)sO-或-個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基。
21．權利要求20的化合物，其中R1是由吸引電子基團在3-位、4-位上取代，或在3,4-位上雙取代。
22．權利要求20或21的化合物，其中Y是在2′-位或3′-位上單取代，或在單環(huán)的2′-或3′-位上雙取代。
23．權利要求20或21的化合物，其中n和m均等于或大于1。
24．權利要求20的化合物，該化合物是N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲N-[(2-苯基磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺酰氨基苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-氨基磺?；揭蚁┗?苯基)-N′-(2-溴苯基)脲2-[(3,4-二-甲氧基苯基磺?；?氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-[(4-乙酰氨基苯基磺?；?氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-氨基磺?；?2-噻吩)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺酰基(3-甲苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺?；?8-喹啉基))苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-(氨基磺?；S基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲N-[2-(苯乙基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(3,5-雙三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[(2-芐基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[[2-(1S)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[[2-(1R)-10-樟腦磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲，或N-[2-(氨磺酰苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
25．-種含有權利要求20-24中任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
26．一種式(Ⅰc)化合物或其可藥用鹽
其中X是氧或硫；X1是氧或硫；R1獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，C1-10烷基，鹵素取代的C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10鏈烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜芳基C1-4烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C1-4烷氧基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者兩個R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，其中烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基部分可以任意被取代；t是0，或是整數(shù)1或2；s是整數(shù)1-3；R4和R5各自獨立地是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有另外一個選自O/N/S的雜原子；Y是氫，鹵素，硝基，氰基，鹵素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C1-10烷氧基，鹵素取代的C1-10烷氧基，疊氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羥基，羥基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10鏈烯基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基C1-4烷氧基，雜芳基C2-10鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-10鏈烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10鏈烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10鏈烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10鏈烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者兩個Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一個5-6元不飽和環(huán)，且其中的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基可以任意被取代；q是0或1-10的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；m是1-3的整數(shù)；R6和R7各自獨立地是氫或C1-4烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成一個5-7元環(huán)，該環(huán)可任意地含有選自氧、氮或硫的另外一個雜原子。R8是氫或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氫，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的雜芳基，任意取代的雜芳基C1-4烷基，任意取代的雜環(huán)基，或任意取代的雜環(huán)C1-4烷基；R12是氫，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；R13宜為C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4鏈烯基，雜芳基，雜芳基C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)C1-4烷基，雜環(huán)C2-4鏈烯基，或樟腦基，所有這些基團均可任意被取代；條件是當n=1時，Y取代在2-或3-位上；當n=2時，Y在2′-3′-位、2′-5′-位、2′-6′-位、3′-5′-位或3′-6′-位上雙取代；當n=3時，Y在2′-3′-5′-或2′-3′-6′-位上三取代；進一步的條件是，當X1是O,m=2,R1是2-叔丁基、4-甲基，且n=3時，則Y不是2′-OH、3′-叔丁基、5′-甲基；當X1是O,m=1,R1是4-甲基，且n=2時，則Y不是2′-OH、5′-甲基；當X1是O,m=1,R1是氫，且n=2時，則Y不是2′-6′-二乙基；當X1是O,m=1,R1是6-OH，且n=2時，則Y不是2′-5′-甲基；當X1是S,m=1,R1是4-乙基，且n=1時，則Y不是2-甲氧基。
27．權利要求26的化合物，其中R1是由吸引電子基團取代在3-位、4-位上，或者在3,4-位上雙取代。
28．權利要求26或27的化合物，其中Y是在2′-位或3′-位上單取代，或在單環(huán)的2′或3′位上雙取代。
29．權利要求26或27的化合物，其中n和m各等于或大于1。
30．一種含有權利要求26-29中任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
31．一種制備下式氰基苯酚衍生物的方法
其中R1同以上式(Ⅰ)的定義，所述方法包括使下式化合物與氰化銅(Ⅰ)、二甲基甲酰胺、三乙胺和催化數(shù)量的二甲基氨基吡啶反應
其中X為鹵素。
32．權利要求31的方法，其中溫度為約60-約80℃,X是溴。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物和苯胺類在治療由趨化因子白細胞介素－8(IL－8)介導的病癥中的新用途。
文檔編號C07C275/34GK1215990SQ96180245
公開日1999年5月5日 申請日期1996年8月21日 優(yōu)先權日1995年2月17日
發(fā)明者K·L·維道森, D·F·維伯, A·J·朱雷維茨, 小M·C·魯特勒德格, R·P·赫茨貝格 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司