專利名稱：：丙烯酰胺衍生物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及的是，具有抗菌、抗腫瘤活性的新型丙烯酰胺衍生物、其光學(xué)活性異構(gòu)體以及它們的藥理學(xué)上容許的鹽。
背景技術(shù)：
：作為具有抗菌活性、抗腫瘤活性的抗生素物質(zhì)CC-1065公開在「ジヤ一ナルオブアンチバイオテイツクス(J.Antibiotics)」31卷、1211頁(1978年)、34卷1119頁(1981年)，和US4169888號中，另外，具有類似結(jié)構(gòu)的雙卡馬辛A(duocarmacinA，デュオカルマイシンA)和其類似體公開在WO87/06265號、EP0318056號、「ジヤ一ナルオブアンチバイオテイツクス(J.Antibiotics)」42卷，1229頁(1989年)、特開平4-99774號中。CC-1065的衍生物也公開在EP0359454號，特開昭60-193989號、特表平2-502005號中，另外雙卡馬辛類的衍生物也在特開平3-7287號、特開平3-128379號、EP0354583號，EP0406749號中被公開。這些都可以直接利用其天然物的基本骨架，或是由天然物的化學(xué)改性衍生的產(chǎn)物。一個化合物內(nèi)含有兩個四氫化吡咯并吲哚骨架的化合物，包含在特開昭60-193989號(EP0154445號)和特表平2-502005號(W08804659號)的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。但沒有具體的記載也沒有公開相應(yīng)的實(shí)例。另外，橋連部分用-R5-T-R′5(式中R5、R′5為用羧基取代的苯基、雜環(huán)基、苯稠雜環(huán)基等，T為氨基羰基、羰基氨基、羰基氧、氧羰基等)表示的化合物刊載在特表平4-500664號(W09002746號)中，橋連部分為羰基雙(亞胺基-1H-吲哚-2-羰基)基、5，5′-[(1，2-二氧代-1，2-乙烷二基)二氨基]雙-1H-吲哚-2-羰基的化合物等作為實(shí)施例被公開。具有兩個7-三氟甲基-8-甲氧羰基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚環(huán)，且橋連部分為羰基雙(亞氨基-1H-吲哚-2-羰基)基的化合物已由本申請人公開了(特開平6-116269)。但是，本發(fā)明化合物之類的丙烯酰胺衍生物以往是不為人們所知的。作為治療癌癥的方法，臨床上可采用外科的切除法、通過X射線等的放射線療法，以及通過化學(xué)療法藥劑的藥物療法等。在這些療法中用化學(xué)療法藥劑的藥物療法，對于擴(kuò)散到身體各部位的癌癥和晚期癌癥來說是唯一的治療方法。本來認(rèn)為對患者的負(fù)擔(dān)最少的藥物療法，實(shí)際上由于很強(qiáng)的副作用，結(jié)果給患者帶來很嚴(yán)重的痛苦。另外，現(xiàn)在的大多數(shù)化學(xué)治療藥劑對細(xì)胞繁殖快的白血病具有療效，而對于細(xì)胞繁殖慢的固體腫瘤則療效低。正因如此，采用化療治療癌癥未必是最可行的選擇。本發(fā)明，鑒于這樣的化學(xué)療法的現(xiàn)狀，其目的在于提供一種對癌細(xì)胞的選擇性高并對固體腫瘤也有療效，而且是低毒性的化合物。發(fā)明公開本發(fā)明者們，為解決上述課題進(jìn)行深入研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新型的本發(fā)明化合物對癌細(xì)胞的選擇性高，又是低毒性的，而且對于固體腫瘤也有很強(qiáng)的活性，于是完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明在于提供一種用下述通式(1)表示的丙烯酰胺衍生物、其光學(xué)活性異構(gòu)體和它們的藥理學(xué)上容許的鹽以及其制造方法。(式中，X1和X2相互獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、氨基、烷氨基、氨基烷基、羥基、OR3(R3為直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基、也可以是可任選被鹽取代的芳基)、OCOR3(R3同上)、或?yàn)橹辨溁蛑ф湢畹腃1～C6的低級烷基。X1和X2也可以相互鍵合。環(huán)A表示吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、聯(lián)吡啶環(huán)、聯(lián)嘧啶環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)、或蒽醌環(huán)。R1和R2相互獨(dú)立地表示(R4表示氫原子、羥基的保護(hù)基、或生物體內(nèi)可分解的取代基；Y表示鹵原子、芳基磺酰氧基、低級烷基磺酰氧基、鹵代烷基磺酰氧基、或疊氮基；為稠環(huán)、或)，或者(表示稠環(huán)，或))。其中用X1、X2定義的取代基中，所說的鹵原子指的是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，所說的烷基氨基指的是直鏈或支鏈狀的C1～C6的烷基取代氨基，可舉出，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、異丙基氨基、二異丙基氨基等。所說的氨基烷基指的是C1～C6的直鏈或支鏈狀的烷基鍵合在氨基上的氨基烷基，可例示的有氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基異丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基等。所說的可以取代的芳基指的是可以用鹵原子、烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羥基等取代的芳基，或以舉出，例如鹵代苯基、甲基苯基、氨基苯基、甲基氨基苯基、氨基甲基苯基、羥基苯基等。另外，所說的X1和X2相互鍵合的場合指的是在環(huán)A上縮合的亞烷基鏈或含有1個～2個氧原子、氨基、酯基、氨基甲?；膩喭榛h(huán)鍵合于環(huán)A的情況可舉出的，例如，所說的用和表示的稠環(huán)指的是芳香系或非芳香系的烴或雜稠環(huán)，例如等的稠環(huán)。另外，這里所說的生物體內(nèi)可以分解的取代基指的是在生物體內(nèi)分解產(chǎn)生羥基的取代基，例如可舉出低級鏈烷酰基、芳酰基、低級烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、也可以是取代的氨基甲酰基、α-氨基酸酰基殘基等。作為低級鏈烷?；木唧w例可舉出甲?；?、乙?；⒈；⒍□；⑷谆阴；?、戊酰基、己?；?，作為芳?；木唧w實(shí)例可舉出苯甲?；?，苯基乙?；?，萘?；?。作為低級烷氧基羰基的具體例可舉出甲氧基羰基，乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、己氧基羰基，所說的取代或非取代的芳氧基羰基，可舉出苯氧羰基，對-氯苯氧羰基、對-甲氧苯氧羰基、對-氨基苯氧羰基、芐氧羰基、對-氯芐氧羰基、對-甲氧芐氧羰基、對-氨基芐氧羰基等。作為可以取代的氨基甲酰基的具體例可舉出N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲?；⑦量┩榛驶?、或3-(二甲基氨基)吡咯烷基羰基等的可取代的吡咯烷基羰基、4-(二甲基氨基)哌啶基羰基，或(4-哌啶子基哌啶基)羰基等的可取代的哌啶基羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基]羰基、[4-[2-(羥乙基)-1-哌嗪基]羰基、或[4-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙基]-1-哌嗪基]羰基等的可取代的1-哌嗪基羰基、或者可取代的1-嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、或用烷基取代的甲硅烷基等。作為α-氨基酸?；鶜埢膳e出，氨基可用芐氧基羰基、芴基甲氧基羰基或叔丁氧基羰基等保護(hù)的甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、三甲基甘氨酸、精氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、色氨酸、脯氨酸和羥基脯氨酸等的氨基酸酰胺殘基。另外，作為芳基磺酰氧基可以苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等作為具體的示例，作為低級烷基磺酰氧基可以甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基等作為具體的示例，另外作為鹵代烷基磺酰氧基可以三氟甲烷磺酰氧基、三氯甲烷磺酰氧基等作為具體示例。下面是實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方案。本發(fā)明是通過下述制造方法，提供用上述通式(I)表示的化合物。即，使用雙環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等的縮合劑，使之用下述通式(2a)(式中，R5表示OH。環(huán)A，X1和X2如前所述)表示的羧酸與下述通式(4)或(5)(式中、、、R4和Y同前面所述)所示的化合物，或其鹽進(jìn)行縮合，或者使之用通式(2b)(式中，V表示鹵原子、1-咪唑基、4-硝基苯氧基、琥珀酰亞胺基酰氧基等的反應(yīng)性殘基)表示的羧酸的鹵化物、羧酸的咪唑鹽、羧酸的活性酯、羧酸的混合或?qū)ΨQ酸酐與上述式(4)或(5)反應(yīng)，從而可以制備用下述通式(1a)或(1b)(式中、環(huán)A、、、、R4、X1、X2和Y同前面所述。)表示的化合物。該縮合反應(yīng)可以通過在三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等的有機(jī)堿、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等的無機(jī)堿存在或不存在下，于二氯甲烷、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃等的溶劑中在-20～50℃下處理30分鐘到48小時(shí)很容易地進(jìn)行實(shí)施。另外，還可以通過用低級烷酰氯、芳酰氯、低級烷氧基碳酰氯、取代或未取代的芳氧基碳酰氯、α-氨基酰氯、也可以是取代的氨基甲酰氯、或?yàn)樗鼈兊幕钚怎ヌ幚碛孟率鐾ㄊ?1c)(式中、環(huán)A、、X1、X2和Y同前面所述。)表示的化合物，可以得出用下述通式(1d)(式中、環(huán)A、、R4、X1、X2和Y同前面所述。)表示的化合物。該反應(yīng)可以在三乙基氨、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等的有機(jī)堿、碳酸氫鈉、碳酸鉀等的無機(jī)堿存在或不存在下的惰性溶劑中于-20℃～100℃，優(yōu)選0～50℃的溫度下進(jìn)行實(shí)施。另外，當(dāng)在堿存在下使上述通式(1c)表示的化合物進(jìn)行閉環(huán)時(shí)，可以得到用上述通式(1b)表示的化合物。該反應(yīng)可以通過在1～10當(dāng)量摩爾，優(yōu)選1～5當(dāng)量摩爾的二氮雜雙環(huán)堿、三乙基氨等的有機(jī)堿，或氫氧化鈉、氫化鈉、碳酸鉀等的無機(jī)堿存在下，于二氯甲烷、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃等的惰性溶劑中，或它們的混合溶劑中-78～100℃，優(yōu)選0～50℃的溫度下，將上述通式(1c)表示的化合物處理10分鐘～24小時(shí)，優(yōu)選20分鐘～5小時(shí)的條件下進(jìn)行實(shí)施另外，通過在氯化氫、溴化氫、鹽酸、氫溴酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、疊氮化氫酸等的酸存在下于乙酸乙酯，二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等的惰性溶劑中，在-20℃到溶劑沸點(diǎn)的溫度下，優(yōu)選0～50℃的溫度下處理上述通式(1b)表示的化合物的反應(yīng)，可以將用通式(1b)表示的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛猛ㄊ?1c)表示的化合物。在該反應(yīng)中，從縮短反應(yīng)時(shí)間的角度號慮，優(yōu)選使用過量的酸。另外，由下述通式(9)(式中，R11表示為直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基)和由下述通式(7)(式中，R12表示OR13(R13表示直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基)、二烷基氨基，R14表示直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基、或兩個R14鍵合到一起形成環(huán)的亞甲基、亞乙基、亞丙基)表示的二醛衍生物，例如可通過下述方法制備。(式中，R9表示羥基或反應(yīng)性殘基，R10表示氫原子、直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基，R15表示甲基、乙基、芐基，R11同前面所述)。(第一步)該步是將通式(11)表示的化合物縮合到通式(10)表示的化合物上制備通式(12)表示的化合物?？梢酝ㄟ^下列反應(yīng)很容易實(shí)施該反應(yīng)，即，當(dāng)R9為OH的情況下，可采用雙環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑進(jìn)行縮合，或者當(dāng)R9為鹵原子等反應(yīng)性殘基的場合，可在吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺等堿存在或不存在下進(jìn)行反應(yīng)。(第二步)該步是通過使通式(12)表示的化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)來制備下述通式(4)表示的化合物。該閉環(huán)反應(yīng)可以通過在多磷酸、多磷酸酯、硫酸、亞硫酰氯等中，于0～100℃下處理30分鐘～24小時(shí)很容易地進(jìn)行實(shí)施。(第三步)該步是通過使下述通式(13)R11Z1(13)(式中，Z1表示Li、MgCl、MgBr，R11同前面所述)表示的有機(jī)金屬試劑與通式(4)表示的化合物中進(jìn)行反應(yīng)制備通式(5)所示的化合物。該反應(yīng)可以很容易地通過在四氫呋喃、二乙基醚、二甲氧基甲烷、甲苯、己烷等溶劑中，或它們的混合溶劑中，于-20～50℃下處理30分鐘～24小時(shí)來進(jìn)行實(shí)施。(第四步)該步是通過使下述通式(14)R15Z2(14)(式中Z2表示Cl、Br、I、OSO2CH3、，R15同前面所述)表示的化合物與通式(5)表示的化合物反應(yīng)來制備通式(15)表示的化合物。通過在硝基乙烷、二甲基甲酰胺、二噁烷等溶劑中，或不使用溶劑，于0～100℃下處理30分鐘～24小時(shí)，很容易實(shí)施該反應(yīng)。(第五步)該步是通過還原通式(15)表示的化合物來制備通式(9)表示的二醛衍生物。作為用于該反應(yīng)的還原劑，可列舉的有氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、氫化雙(甲氧基乙氧基)鋁鈉、氰基硼氫化鈉和硼氫化鋰等。該反應(yīng)可以在甲苯、乙醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇等，或它們的混合溶劑中進(jìn)行，并且在-78℃～50℃溫度下可以順利地進(jìn)行。(第六步)該步是在碳酸銫存在下用下述通式(16)R14Z3(16)(式中，Z3表示Cl、Br、I、OSO2CH3、，R14同前面所述)表示的化合物使通式(6)表示的酚衍生物進(jìn)行烷基化來制備通式(7)表示的化合物。該反應(yīng)可以很容易地通過在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等溶劑中，使用1～5當(dāng)量、優(yōu)選2當(dāng)量的碳酸銫來進(jìn)行，和在0～100℃下進(jìn)行30分鐘～24小時(shí)的處理來實(shí)施。(第七步)該步是通過還元通式(7)表示的化合物來制備通式(8)表示的二醛衍生物。作為用于本反應(yīng)的還原劑可舉出氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、氫化雙(甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉/N-甲基哌嗪等。該反應(yīng)可在甲苯、乙醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等溶劑中、或它們的混合溶劑中進(jìn)行，并且在-78℃～50℃的溫度下可以順利地進(jìn)行。其中，R10的直鏈、或支鏈狀的C1～C6的低級烷基的具體例，可舉出甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等。作為R11的直鏈，或支鏈狀的C1～C6的低級烷基的具體例，可舉出甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等。作為R13的直鏈，或支鏈狀的C1～C6的低級烷基的具體例，可舉出甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等。作為二烷基氨基的具體例，可舉出二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基、二異丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基等。作為R14的直鏈，或支鏈狀的C1～C6的低級烷基的具體例，可舉出甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等。作為本發(fā)明的起始原料的下述通式(2a)(式中，X1、X2、環(huán)A和R5同前面所述)表示的化合物也是本發(fā)明的重要中間體，例如該化合物可以通過下述方法進(jìn)行制備。(第八步)該步是通過在鈀催化劑存在下使通式(17)(式中，Y1是Br、I或OSO2CF3，X1、X2和環(huán)A的定義同前)表示的化合物和通式(18)(式中，R16為甲氧基、乙氧基、芐氧基，Y2為氫原子、三甲基甲錫烷基、三丁基甲錫烷基)表示的丙烯酸衍生物進(jìn)行強(qiáng)耦合反應(yīng)來制備通式(19)表示的二丙烯酸酯衍生物。該反應(yīng)可按已知方法(例如「實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座第4版，396～427頁，(1991)年，丸善」)進(jìn)行實(shí)施。(第九步)該步是通過除去通式(19)表示的二丙烯酸酯衍生物的酯基來制備通式(2a)表示的二丙烯酸衍生物。該反應(yīng)可以按公知的方法(「プロテクテイ·グル一プス·イン·オ一ガニツク.シンセシス」，231～265頁(1991年)，ジヨ一ン·ウイリ一&amp;サンズ)進(jìn)行實(shí)施。(第十步)該步是使通式(20)所示的二醛衍生物與丙二酸進(jìn)行縮合來制備通式(2a)所示的二丙烯酸衍生物。本反應(yīng)可以按照已知方法進(jìn)行實(shí)施。上述通式(4)和(5)所示化合物的外消旋異構(gòu)體和其光學(xué)活性異構(gòu)體可按已知方法(例如，「テトラヘドロンレタ一ズ(TetrahedronLett.)」27卷，4103頁，(1986年)，「ジヤ一ナルオブメデイシナルケミストリ一(J.Med.Chem.)」37卷，232頁(1994年)，「バイオオ一ガニツクアンドメデイシナルケミストリ一レタ一ズ(BioMed.Chem.Lett.)」2卷，755頁，(1992年)，「ジヤ一ナルオブアメリカンケミカルソシエティ一(J.Am.Chem.Soc.)」115卷，9025頁(1993年)，「ジヤ一ナルオブオ一ガニツクケミストリ一(J.Org.Chem.)」57卷，2873頁(1992年)，特開平3-128379、特開平6-116269)進(jìn)行制造。上述通式(1)所示的化合物可以單獨(dú)地，或與一種或一種以上眾所周知的制劑上容許的輔助劑組合起來作為抗菌、抗癌組合物使用，并且可以制成片劑、膠囊、散劑，顆粒、針劑等經(jīng)口服或不經(jīng)口服的制劑形式提供。在不經(jīng)口服的場合，可以以靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、胸腔內(nèi)給藥或局部給藥等給藥方式進(jìn)行給藥。例如，可將通式(1)表示的化合物，或它們的鹽溶于生理食鹽水和葡萄糖、甘露糖醇、乳糖等的水溶液中制成合適的醫(yī)藥組合物。另外，用通用方法將通式(1)所示化合物的鹽進(jìn)行冷凍干燥，然后將氯化鈉等加入其中，由此可制成粉末注射劑。另外，該醫(yī)藥組合物，根據(jù)需要，還可以含有制藥領(lǐng)域公知的添加劑，例如制藥上容許的鹽等。給藥量根據(jù)患者的年齡和癥狀的不同而不同，但是對于包括人在內(nèi)的哺乳動物是0.00001～100mg/kg/日。關(guān)于給藥次數(shù)，例如可1日1次或1日數(shù)次，或者間歇地在1周內(nèi)給1～5次、2-4周內(nèi)1次。下面通過實(shí)施例展示本發(fā)明的效果，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1向13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔一丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯中，加入0.6ml的3M氯化氫-乙酸乙酯，在室溫下攪拌1小時(shí)后，蒸餾除去溶劑。再將得到的殘?jiān)c3.3mg(15μmol)的3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯酸和17.3mg(90μmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在無水二甲基酰胺0.3ml中、氬氣流和室溫下攪拌過夜。再向反應(yīng)液中加水然后用氯仿-甲醇(5∶1)進(jìn)行抽提并用無水硫酸鈉干燥。將蒸餾除去溶劑后得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇∶丙酮＝5∶1∶1)進(jìn)行精制時(shí)，得到3.3mg(25％)的黃色結(jié)晶的(S，S)-3，3′-[3，3′-1，4-亞苯基二丙烯?；?]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。24D＝-21℃(c＝0.20、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.48(2H，t，J＝8Hz)，3.83(2H，d，J＝8Hz)，3.88(6H，s)，4.28(2H，br)，4.40-4.49(4H，m)，7.30(2H，d，J＝15Hz)，7.70(2H，d，J＝16Hz)，7.87(4H，s)，8.11(2H，brs)，10.52(2H，br)，13.02(2H，br).實(shí)施例2將0.43ml的3M氯化氫-乙酸乙酯添加到13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯中，并在室溫下放置2小時(shí)后，蒸餾除去溶劑。再將得到的殘?jiān)c4.8mg(15μmol)的3，3′-(9，10-蒽二基)二丙烯酸和17.3mg(90μmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，在0.3ml的無水二甲基甲酰胺中、氬氣流和室溫下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)液中，過濾收集析出的沉淀，用硅膠柱色譜(四氫呋喃∶氯仿＝2∶1)精制時(shí)，得到3.7mg(25％)黃色結(jié)晶的(S，S)-3，3′-[3，3′-(9，10-蒽二基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。D29＝-144°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.56(2H，t，J＝10Hz)，3.79-3.85(2H，m)，3.87(6H，s)，4.22-4.29(2H，m)，4.33-4.47(4H，m)，7.05(2H，d，J＝16Hz)，7.66(4H，dd，J＝4and7Hz)，8.22(2H，s)，8.37(4H，dd，J＝7and4Hz)，8.55(2H，d，J＝16Hz)，10.64(2H，s)，13.11(2H，s).實(shí)施例3同上述相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和4.9mg(15μmol)的3，3′-(5，8-二甲氧基-1，4-萘二基)二丙烯酸制得2.2mg(15％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(5，8-二甲氧基-1，4-萘二基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。D30＝-56°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.52(2H，dd，J＝9and11Hz)，3.80-3.87(2H，m)，3.88(6H，s)，3.89(6H，s)，4.23-4.31(2H，m)，4.40-4.47(4H，m)，6.77(2H，d，J＝15Hz)，7.10(2H，s)，7.75(2H，s)，8.16(2H，s)，8.77(2H，d，J＝15Hz)，10.54(2H，s)，13.06(2H，s).實(shí)施例4同上述相同的方法，由26.9mg(60μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和8.3mg(30μmol)的3，3′-[2，3-(亞乙基二氧)-1，4-亞苯基]二丙烯酸，制得4.1mg(15％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，3-(亞乙基二氧)-1，4-亞苯基)二丙烯酰基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。D30＝-12°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.51(2H，t，J＝10Hz)，3.79-3.85(2H，m)，3.88(6H，s)，4.23-4.32(2H，m)，4.38-4.44(4H，m)，4.46(4H，s)，7.25(2H，d，J＝16Hz)，7.52(2H，s)，7.89(2H，d，J＝16Hz)，8.10(2H，s)，10.56(2H，s)，13.07(2H，s).實(shí)施例5按照上述的相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和3.9mg(15μmol)的3，3′-(2，3-(亞甲基二氧)-1，4-亞苯基]二丙烯酸，制得2.4mg(17％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，3-(亞甲基二氧)-1，4-亞苯基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。[a]D30＝-12°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.52(2H，dd，J＝9and11Hz)，3.78-3.85(2H，m)，3.88(6H，s)，4.24-4.32(2H，m)，4.32-4.45(4H，m)，6.38(2H，s)，7.28(2H，d，J＝16Hz)，7.37(2H，s)，7.65(2H，d，J＝16Hz)，8.10(2H，s)，10.58(2H，s)，13.17(2H，s).實(shí)施例6按照上述相同的方法，由26.9mg(60μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和8.2mg(30μmol)的3，3′-(2，3-二乙基-1，4-亞苯基)二丙烯酸，制得5.5mg(20％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，3-二乙基-1，4-亞苯基)二丙烯酰基]雙-[1-氟甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。D31＝-16°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ1.18(6H，t，J＝8Hz)，2.85(4H，q，J＝8Hz)，3.51(2H，t，J＝10Hz)，3.72-3.85(2H，m)，3.88(6H，s)，4.22-4.32(2H，m)，4.38-4.48(4H，m)，7.12(2H，d，J＝16Hz)，7.78(2H，s)，7.99(2H，d，J＝16Hz)，8.11(2H，s)，10.54(2H，s)，13.06(2H，s).實(shí)施例7按照上述相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和4.2mg(15μmol)的3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基)二丙烯酸，制得2.1mg(15％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，5-二甲氧基-1，4-亞苯基)二丙烯酰基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。D32＝-56°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.52(2H，dd，J＝8and11Hz)，3.78-3.90(2H，m)，3.88(6H，s)，3.98(6H，s)，4.23-4.33(2H，m)，4.38-4.48(4H，m)，7.30(2H，d，J＝16Hz)，7.53(2H，s)，7.96(2H，d，J＝16Hz)，8.10(2H，s)，10.56(2H，s)，13.07(2H，s).實(shí)施例8用同樣的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(2，5-二甲氧基-1，4-亞苯基)二丙烯酸4.2mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]1.1mg(8％)。D32＝-26°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.51(2H，dd，J＝9and10Hz)，3.79-3.94(2H，m)，3.88(6H，s)，3.90(6H，s)，4.24-4.33(2H，m)，4.39-4.49(4H，m)，7.31(2H，d，J＝16Hz)，7.78(2H，s)，7.88(2H，d，J＝16Hz)，8.11(2H，s)，10.57(2H，s)，13.08(2H，s).實(shí)施例9按照上述相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和4.4mg(15μmol)的3，3′-(1，1′-二苯基-4，4′-二基)二丙烯酸，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，1′-二苯基)-4，4′-二基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]1.7mg(12％)。D32＝-36°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.50(2H，dd，J＝9and11Hz)，3.78-3.90(2H，m)，3.88(6H，s)，4.23-4.32(2H，m)，4.38-4.52(4H，m)，7.29(2H，d，J＝15Hz)，7.71(2H，d，J＝15Hz)，7.84(4H，d，J＝8Hz)，7.93(4H，d，J＝8Hz)，8.11(2H，s)，10.56(2H，s)，13.07(2H，s).實(shí)施例10按照上述相同的方法，由13.5mg(30μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和4.0mg(15μmol)的3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酸，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氧化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]3.0mg(22％)。D32＝-41°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.53(2H，t，J＝10Hz)，3.78-3.92(2H，m)，3.88(6H，s)，4.25-4.34(2H，m)，4.45-4.54(4H，m)，7.36(2H，d，J＝15Hz)，7.74(2H，dd，J＝3and6Hz)，8.16(2H，s)，8.20(2H，s)，8.36(2H，dd，J＝6and3Hz)，8.51(2H，d，J＝15Hz)，10.60(2H，s)，13.09(2H，s).實(shí)施例11按照上述的相同方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酸4.8mg(15μmol)，制得2.3mg(16％)(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。D32＝-36°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.54(2H，t，J＝10Hz)，3.78-3.93(2H，m)，3.89(6H，s)，4.27-4.36(2H，m)，4.46-4.57(4H，m)，7.43(2H，d，J＝15Hz)，7.62(2H，dd，J＝3and6Hz)，8.19(4H，s)，8.30(2H，dd，J＝6and3Hz)，8.67(2H，d，J＝15Hz)，9.04(2H，s)，10.60(2H，s)，13.07(2H，s).實(shí)施例12用上述相同的方法，由40.4mg(90μmol)的(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯和15.7mg(45μmol)的3，3′-(9，10-二氫化-9，10-二氧-1，4-蒽二基)二丙烯酸，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-9，10-二氫化-9，10-二氧-1，4-蒽二基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]1.6mg(4％)。D32＝-48°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.53(2H，dd，J＝9and10Hz)，3.79-3.91(2H，m)，3.88(6H，s)，4.24-4.34(2H，m)，4.41-4.51(4H，m)，7.11(2H，d，J＝16Hz)，7.95(2H，dd，J＝3and6Hz)，8.10-8.19(4H，m)，8.21(2H，s)，8.53(2H，d，J＝16Hz)，10.61(2H，s)，13.10(2H，s).實(shí)施例13用上述同樣的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(2，2′-聯(lián)二吡啶基-5，5′-二基)二丙烯酸4.4mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(2，2′聯(lián)二吡啶基-5，5′-二基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]2.4mg(17％)。D32＝-35°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.51(2H，dd，J＝9and10Hz)，3.77-3.92(2H，m)，3.88(6H，s)，4.25-4.33(2H，m)，4.39-4.55(4H，m)，7.47(2H，d，J＝15Hz)，7.78(2H，d，J＝15Hz)，8.13(2H，s)，8.51(4H，s)，9.08(2H，s)，10.60(2H，s)，13.09(2H，s).實(shí)施例14按照上述相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(1，3-亞苯基)二丙烯酸3.3mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，3-亞苯基)二丙烯酰基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]3.5mg(27％)。D27＝-28°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.51(2H，dd，J＝9和10Hz)，3.75-3.93(2H，m)，3.88(6H，s)，4.24-4.33(2H，m)，4.38-4.53(4H，m)，7.33(2H，d，J＝16Hz)，7.52(1H，t，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝16Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.12(2H，s)，8.25(1H，s)，10.56(2H，s)，13.06(2H，s).實(shí)施例15用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯13.5mg(30μmol)和3，3′-(1，2-亞苯基)二丙烯酸3.3mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，2-亞苯基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]3.9mg(30％)。D28＝-107°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.51(2H，t，J＝9Hz)，3.75-3.92(2H，m)，3.87(6H，s)，4.22-4.32(2H，m)，4.38-4.50(4H，m)，7.16(2H，d，J＝15Hz)，7.52(2H，dd，J＝4and6Hz)，7.97(2H，m).8.05(2H，d，J＝15Hz)，8.11(2H，s)，10.57(2H，s)，13.06(2H，s).實(shí)施例16用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯27.0mg(60μmol)和3，3′-(4，4′-(1，1′∶4′，1″-三聯(lián)苯)二丙烯酸11.2mg(30μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(3，3″-(1，1′∶4′，1″-三聯(lián)苯)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]3.1mg(10％)。D28＝-19°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.51(2H，dd，J＝9and10Hz)，3.78-3.94(2H，m)，3.88(6H，s)，4.24-4.34(2H，m)，4.39-4.54(4H，m)，7.37(2H，d，J＝15Hz)，7.58(2H，t，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝15Hz)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.92(4H，s)，8.13(2H，s)，8.18(2H，s)，10.56(2H，s)，13.07(2H，s).實(shí)施例17用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯40.5mg(180μmol)和3，3′-(4，4′-(1，1′∶4′，1″-三聯(lián)苯)二丙烯酸5.6mg(15μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(4，4″-(1，1′∶4′，1″-三聯(lián)苯)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]4.9mg(32％)。D28＝-17°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.50(2H，t，J＝10Hz)，3.79-3.93(2H，m)，3.88(6H，s)，4.23-4.33(2H，m)，4.38-4.53(4H，m)，7.29(2H，d，J＝16Hz)，7.72(2H，d，J＝16Hz)，7.83(4H，d，J＝8Hz)，7.88(4H，s)，7.93(4H，d，J＝8Hz)，8.13(2H，s)，10.56(2H，s)，13.06(2H，s).實(shí)施例18用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-7-甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯31.6mg(80μmol)和3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯酸8.7mg(40μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]]哚-8-羧酸甲酯]8.8mg(29％)。D28＝-15°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ2.61(6H，s)，3.41-3.47(2H，m)，3.80(6H，s)，3.77-3.90(2H，m)，4.29-4.50(6H，m)，7.30(2H，d，J＝15Hz)，7.66(2H，d，J＝15Hz)，7.87(4H，s)，7.93(2H，s)，10.11(2H，s)，11.88(2H，s).實(shí)施例19用同樣的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-8-甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚27.0mg(80μmmol)和3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯酸8.7mg(40μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-8-甲基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚]13.0mg(50％)。D28＝-42°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ2.35(6H，s)，3.54-3.63(2H，m)，3.84-3.91(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.34-4.54(4H，m)，7.03(2H，s)，7.29(2H，d，J＝16Hz)，7.65(2H，d，J＝16Hz)，7.78(2H，s)，7.86(4H，s)，9.75(2H，s)，10.68(2H，s).實(shí)施例20用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-1，2-二氫化吡咯并[3，2-a]咔唑14.9mg(40μmol)和3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯酸4.4mg(20μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-1，2-二氫化吡咯并[3，2-a]咔唑]1.5mg(10％)。D28＝-41°(c＝0.05、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.83(2H，dd，J＝8and11Hz)，3.98-4.05(2H，m)，4.34-4.42(2H，m)，4.53-4.64(4H，m)，7.18(2H，t，J＝7Hz)，7.34(2H，d，J＝15Hz)，7.39(2H，t，J＝7Hz)，7.51(2H，d，J＝7Hz)，7.69(2H，d，J＝15Hz)，7.90(4H，s)，7.91(2H，d，J＝7Hz)，8.11(2H.s)，10.08(2H，s)，11.20(2H，s).實(shí)施例21用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯9.5mg(25μmol)和3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯酸2.7mg(12.5μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯酰基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]2.8mg(30％)。D26＝-8°(c＝0.20、四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.45-3.58(2H，m)，3.80(6H，s)，3.72-3.88(2H，m)，3.94(2H，d，J＝8.8Hz)，4.31-4.44(2H，m)，4.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝15Hz)，7.67(2H，d，J＝15Hz)，7.88(4H，s)，7.93(2H，d，J＝2.9Hz)，7.97(2H，brs)，10.21(2H，s)，12.03(2H，s).實(shí)施例22用相同的方法，由(S)-3-叔-丁氧基羰基-1-氯甲基-5-羥基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-7-羧酸甲酯38.1mg(100μmol)和3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯酸10.9mg(50μmol)，制得(S，S)-3，3′-[3，3′-(1，4-亞苯基)二丙烯?；鵠雙-[1-氯甲基-5-羥基-1，2，3，6-四氫化吡咯并[3，2-e]吲哚-7-羧酸甲酯]2.2mg(6％)。[a]D28＝+21°(c＝0.05，四氫呋喃)NMR(DMSOd6)δ3.87(6H，s)，3.90-3.99(2H，m)，4.02-4.16(4H，m)，4.28-4.37(2H，m)，4.52-4.63(2H，m)，7.26(2H，d，J＝15Hz)，7.22-7.30(2H，m)7.66(2H，d，J＝15Hz)，7.85(4H，s)，7.92(2H，s)，9.79(2H，s)，11.61(2H，s).參考例1向100mg(0.62mmol)萘醌中加入10.0mg的10％的鈀碳(催化劑)和2ml無水四氫呋喃，在氫氣流和室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下，再加入0.40ml(3.03mmol)的2，4，6-三甲基吡啶和0.26mg(1.55mmol)三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)再于氬氣流和室溫下攪拌兩小時(shí)。過濾反應(yīng)液，蒸餾除去溶劑后，加入二氯甲烷，再依次用水、1N的鹽酸，飽和食鹽水進(jìn)行洗滌并在無水硫酸鈉上進(jìn)行干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行精制時(shí)即制得無色油狀的1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)萘78.7mg(30％)。用高分辨能力的質(zhì)譜測定C12H6F6O6S2的結(jié)果是理論計(jì)算值423.9510實(shí)際測定值∶423.9512參考例2用相同的方法，由300mg(1.44mmol)的1，4-蒽醌制得1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)蒽450mg(66％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)152.5-153.5℃元素分析C16H8F6O6S2的結(jié)果是計(jì)算值C，40.51；H，1.70實(shí)測值C，40.31；H，1.54質(zhì)譜(m/z)474(M+)參考例3用相同的方法，由500mg(2.29mmol)的5，8-二甲氧基萘醌，制得1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-5，8-二甲氧基萘163mg(15％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)145.5-146.5℃元素分析C14H10F6O8S2的結(jié)果是計(jì)算值C，34.72；H，2.08實(shí)測值C，34.88；H，1.82質(zhì)譜(m/z)484(M+)參考例4用相同的方法，由100mg(0.59mmol)的2，3-二甲氧基苯醌，制得1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2，3-二甲氧基苯218mg(84％)。用高分辨能力的質(zhì)譜測定C10H8F6O8S2的結(jié)果是理論計(jì)算值433.9565實(shí)際測定值433.9564參考例5用相同的方法，由5，5′-二羥基-2，2′-聯(lián)二吡啶280mg(1.49mmol)，制得5，5′-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2，2′-聯(lián)二吡啶567mg(84％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)158.0-162.0℃元素分析C12H6F6N2O6S2的結(jié)果是計(jì)算值C，31.87；H，1.34；N，6.19實(shí)測值C，31.72；H，1.14；N，6.40質(zhì)譜(m/z)452(M+)參考例6將30.0mg(71μmol)的1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)萘和0.04ml(0.29mmol)的三乙基胺和丙烯酸乙酯0.16ml(1.5mmol)以及1，3-二苯膦丙烷2.9mg(7.0μmol)和乙酸鈀1.6mg(7.1μmol)懸浮到5ml無水二甲基甲酰胺中，于氬氣氛圍和80℃下攪拌過夜。加入二氯甲烷，依次用5％的鹽酸、水、飽和食鹽水清洗并于無水硫酸鈉上進(jìn)行干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶己烷＝1∶1)精制所得到的殘?jiān)频命S色結(jié)晶的3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酸乙酯19.5mg(85％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)84.0-87.0℃元素分析C20H20O4的結(jié)果是計(jì)算值C，74.06；H，6.21實(shí)測值C，73.89；H，6.21質(zhì)譜(m/z)324(M+)參考例7用相同的方法，由300mg(0.63mmol)的1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)蒽，制得3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酸乙酯169mg(71％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)98.5-99.5℃元素分析C24H22O4的結(jié)果是計(jì)算值C，76.99；H，5.92實(shí)測值C，76.76；H，6.04質(zhì)譜(m/z)374(M+)參考例8用相同的方法，由100mg(0.20mmol)的1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-9，10-二氫-9，10-二氧代蒽，制得3，3′-(9，10-二氫-9，10-二氧代-1，4-蒽二基)二丙烯酸乙酯49.0mg(61％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)222.5-224.5℃元素分析C24H20O6的結(jié)果是計(jì)算值C，71.28；H，4.98實(shí)測值C，71.09；H，4.93質(zhì)譜(m/z)404(M+)參考例9用相同的方法，由300mg(0.62mmol)的1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-5，8-二甲氧基萘，制得3，3′-(5，8-二甲氧基1，4-萘二基)二丙烯酸乙酯219mg(92％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)119.0-122.0℃元素分析C22H24O6的結(jié)果是計(jì)算值C，68.74；H，6.29實(shí)測值C，68.50；H，6.27質(zhì)譜(m/z)384(M+)參考例10用相同的方法，由83.2mg(0.18mmol)的5，5′-(1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2，2′-聯(lián)二吡啶，制得3，3′-(2，2′-聯(lián)二吡啶-5，5′-二基)二丙烯酸乙酯54.3mg(84％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)173.5-175.0℃元素分析C20H20N2O4的結(jié)果是計(jì)算值C，68.17；H，5.72；N，7.95實(shí)測值C，67.89；H，5.64；N，7.93質(zhì)譜(m/z)352(M+)參考例11將1，4-雙-(((三氟甲基)磺酰)氧基)-2，3-二甲氧基苯200mg(0.46mmol)和氯化鋰58.5mg(1.38mmol)懸浮在2.3ml的無水二甲基甲酰胺中，吹入氬氣和脫氣之后，加入二氯化雙(三苯基膦)鈀16.1mg(23μmol)，于100℃下攪拌30分鐘。接著加入537mg(1.38mmol)3-(三丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯的無水二甲基甲酰胺溶液0.5ml，于100℃下攪拌30分鐘。加入二氯甲烷，依次用水、5％的氟化鉀洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)精制所得到的殘?jiān)?，制得無色棱晶狀的3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基)二丙烯酸乙酯18.6mg(14％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)88.5-89.5℃元素分析C18H22O6的結(jié)果是計(jì)算值C，64.66；H，6.63；實(shí)測值C，64.45；H，6.66；質(zhì)譜(m/z)334(M+)參考例12將3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酸乙酯115mg(0.35mmol)和氫氧化鉀196mg(3.49mmol)溶于2ml乙醇中并回流2小時(shí)。加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1，依次用水、乙醇洗滌析出的結(jié)晶，干燥后制得黃色結(jié)晶狀的3，3′-(1，4-萘二基)二丙烯酸90.2mg(95％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)350.0-355.0℃高分辨能力質(zhì)譜測定C16H12O4的結(jié)果是計(jì)算值C，268.0736實(shí)測值C，268.0743參考例13用上述相同的方法，由3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酸乙酯200mg(0.53mmol)，制得3，3′-(1，4-蒽二基)二丙烯酸152mg(89％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)328.5-338.0℃(分解)高分辨能力質(zhì)譜測定C20H14O4的結(jié)果是計(jì)算值318.0892實(shí)測值318.0894參考例14用上述相同的方法，由3，3′-(9，10-二氫化-9，10-二氧代-1，4-蒽二基)二丙烯酸乙酯250mg(0.62mmol)，制得3，3′-(9，10-二氫化-9，10-二氧代-1，4-蒽二基)二丙烯酸215mg(100％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)323.0-338.0℃(分解)元素分析C20H12O6的結(jié)果是計(jì)算值C，68.97；H，3.47實(shí)測值C，68.71；H，3.31參考例15用上述相同的方法，由3，3′-(5，8-二甲氧基-1，4-萘二基)二丙烯酸乙酯100mg(0.26mmol)，制得3，3′-(5，8-二甲氧基-1，4-萘二基)二丙烯酸79.5mg(93％)。該產(chǎn)物的熔點(diǎn)290.0-299.5℃(分解)高分辨能力質(zhì)譜測定C18H15O6的結(jié)果是計(jì)算值327.0869實(shí)測值327.0934參考例16用相同的方法，由3，3′-(2，2′-聯(lián)二吡啶基-5，5′-二基)二丙烯酸乙酯100mg(0.28mmol)，制得3，3′-(2，2′-聯(lián)二吡啶基-5，5′-二基)二丙烯酸73.8mg(88％)。所得產(chǎn)物的熔點(diǎn)447.0-454.0℃(分解)高分辨能力質(zhì)譜測定C16H12N2O4的結(jié)果是計(jì)算值297.0875實(shí)測值297.0875參考例17用相同的方法，由3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基)二丙烯酸乙酯44.5mg(0.13mmol)，制得3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基)二丙烯酸36.3mg(98％)。產(chǎn)物的熔點(diǎn)304.0-315.5℃(分解)高分辨能力質(zhì)譜測定C14H14O6的結(jié)果是計(jì)算值278.0790實(shí)測值278.0802參考例18用相同的方法，由3，3′-(9，10-蒽二基)二丙烯酸乙酯200mg(0.53mmol)，制得3，3′-(9，10-蒽二基)二丙烯酸161mg(96％)。產(chǎn)物的熔點(diǎn)310.5-319.0℃(分解)高分辨能力質(zhì)譜測定C20H14O4的結(jié)果是計(jì)算值318.0892實(shí)測值318.0915參考例19向13.6g(47.1mmol)氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(70％的甲苯溶液)中加入N-甲基哌嗪5.20g(51.9mmol)的無水甲苯23ml溶液，調(diào)制試劑。將3.00g(11.8mmol)的2，3-二甲氧基-1，4-苯二羧酸甲酯溶于120ml無水甲苯中并且一邊保持溫度在-20～-17℃下一邊加入上述試劑，然后攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加水并除去不溶物之后，依次用1N的鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，于無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑并用硅膠柱色譜(二氯甲烷)進(jìn)行精制，制得無色結(jié)晶狀態(tài)的2，3-二甲氧基-1，4-苯二甲醛1.84g(80％)。產(chǎn)物的熔點(diǎn)99.5-100.5℃元素分析C10H10O4的結(jié)果是計(jì)算值C，61.85；H，5.19實(shí)測值C，61.74；H，5.18質(zhì)譜(m/z)194(M+)參考例20用同樣的方法，由2，3-(亞乙基二氧代)-1，4-苯二羧酸甲酯3.00g(11.9mmol)，制得2，3-(亞乙基二氧代)-1，4-苯二甲醛371mg(16％)。產(chǎn)物的熔點(diǎn)139.0-140.5℃元素分析C10H8O4的結(jié)果是計(jì)算值C，62.50；H，4.20實(shí)測值C，62.47；H，4.26質(zhì)譜(m/z)192(M+)參考例21用相同的方法，由2，3-(亞甲基二氧代)-1，4-苯二羧酸甲酯3.00g(12.6mmol)，制得2，3-(亞甲基二氧代)-1，4-苯二甲醛1.52g(68％)。產(chǎn)物的熔點(diǎn)151.5-152.0℃元素分析C9H6O4的結(jié)果是計(jì)算值C，60.68；H，3.39實(shí)測值C，60.59；H，3.40質(zhì)譜(m/z)178(M+)參考例22將2，3-二甲氧基-1，4-苯二甲醛1.00g(5.15mmol)、丙二酸2.37g(22.8mmol)、哌啶0.1ml和吡啶7.0ml的懸浮液回流16小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)液，加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2，過濾收集析出的結(jié)晶，依次用水、乙醇、二氯甲烷洗凈。制得無色結(jié)晶的3，3′-(2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基)二丙烯酸1.34g(94％)。參考例23用相同的方法，由2，3-(亞乙基二氧代)-1，4-苯二甲醛1.01g(5.26mmol)，制得3，3′-(2，3-(亞乙基二氧代)-1，4-亞苯基)二丙烯酸1.39g(96％)。產(chǎn)物的熔點(diǎn)344.5-348.5℃高分辨能力質(zhì)譜測定C14H12O6的結(jié)果是計(jì)算值276.0634實(shí)測值276.0634參考例24用相同的方法，由2，3-(亞甲基二氧基)-1，4-苯二甲醛1.00g</claim><claim>14.權(quán)利要求9～13中任何一項(xiàng)所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟。</claim><claim>15.用通式(V)表示的1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪類的制造方法，其特征在于使鹵化合物與用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟類作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并異噻唑類，接著，使鹵化劑與得到的該1，2-苯并異噻唑類反應(yīng)，得到用通式(III)表示的3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類，進(jìn)而，使該3-鹵代-1，2-苯并異噻唑類與用通式(IV)表示的哌嗪類反應(yīng)，(式中，R1表示碳數(shù)1～4的烷基、R2表示氫原子、碳數(shù)1～4的烷基、碳數(shù)1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者鹵原子)。(式中，R2表示與通式(I)中的R2相同定義)(式中，X表示氯原子或溴原子，R2表示與通式(I)中的R2相同的定義)。(式中，R3表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的取代亞烷基)。參考例27用相同的方法，由(1，1′∶4′，4″-三聯(lián)苯)-3，3″-二甲醛859mg(3.00mmol)，制得3，3′-(3，3″-(1，1′∶4′，4″-三聯(lián)′苯))二丙烯酸1.06mg(95％)。產(chǎn)物的熔點(diǎn)337.0-343.0℃高分辨能力質(zhì)譜測定C24H17O4的結(jié)果是計(jì)算值369.1127實(shí)測值369.1214參考例28將2，3-二羥基-1，4-苯二羧酸甲酯5.00g(22.1mmol)溶于無水二甲基甲酰胺50ml中，加入碳酸銫17.3g(53.1mmol)，在氬氣氛圍中和室溫下攪拌30分鐘。加入3.31ml(53.2mmol)碘代甲烷。于室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，加入二氯甲烷，依次用水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，在無水硫酸鈉上進(jìn)行干燥。蒸餾除去溶劑，制得茶色油狀的2，3-二甲氧基-1，4-苯二羧酸甲酯5.55g(99％)。質(zhì)譜(m/z)＝254(M+)參考例29用相同的方法，由2，3-二羥基-1，4-苯二羧酸甲酯5.00g(22.1mmol)，制得2，3-(亞乙基二氧代)-1，4-苯二羧酸甲酯5.54g(99％)。熔點(diǎn)107.5-110.0℃質(zhì)譜(m/z)＝252(M+)參考例30用相同方法，由2，3-二羥基-1，4-苯二羧酸甲酯5.00g(22.1mmol)，制得2，3-(亞甲基二氧代)-1，4-苯二羧酸甲酯5.14g(98％)。熔點(diǎn)208.0-210.0℃質(zhì)譜(m/z)238(M+)參考例31將2-氨基-2-甲基-1-丙醇6.06g(68.0mmol)溶于8ml無水二氯甲烷中，然后在保持內(nèi)溫為5-10℃的條件下加入4.47g(17.0mmol)的2，3-二甲氧基-1，4-苯二羧酰氯的無水二氯甲烷溶液8ml，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾反應(yīng)液，用水洗凈后，合并濾液和洗液并進(jìn)行減壓濃縮。向得到的殘?jiān)刑砑佣燃淄?，在無水硫酸鈉上進(jìn)行干燥。蒸餾除去溶劑，通過從苯中再結(jié)晶，制得無色菱形結(jié)晶狀的N，N′-雙-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基二甲酰胺6.27g(100％)，熔點(diǎn)151.0-153.0℃元素分析C18H28N2O6的結(jié)果是計(jì)算值C，58.68；H，7.66；N，7.60實(shí)測值C，58.65；H，7.79；N，7.44質(zhì)譜(m/z)368(M+)參考例32向6.00g(16.3mmol)的N，N′-雙-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基二甲酰胺中加入7.0ml(96.0mmol)的亞硫酰氯，在室溫下攪拌3小時(shí)后，再加入7.0ml(96.0mmol)的亞硫酰氯，室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入到50ml乙醚中，用傾析法除去上層清液，將水、10％的氫氧化鈉水溶液加到殘?jiān)姓{(diào)節(jié)pH＝8后，用乙醚萃取，在無水硫酸鈉上干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶乙醇＝20∶1)對殘?jiān)M(jìn)行精制，制得無色結(jié)晶的2，2′-(2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基)雙-(4，4-二甲基-2-噁唑啉)2.52g(47％)，熔點(diǎn)84.5-85.5℃元素分析C18H24N2O4的結(jié)果是計(jì)算值C，65.04；H，7.28；N，8.43實(shí)測值C，64.96；H，7.16；N，8.41質(zhì)譜(m/z)332(M+)參考例33將2.00g(6.02mmol)的2，2′-(2，3-二甲氧基-1，4-亞苯基)雙-(4，4-二甲基-2-噁唑啉)溶于20ml無水四氫呋喃中，一邊用冰冷卻，一邊經(jīng)30分鐘滴入溴化乙基鎂0.92M四氫呋喃溶液16.4ml(15.1mmol)后，并在室溫下攪拌2小時(shí)。依次向反應(yīng)液中加入10ml飽和氯化銨水溶液、水30ml，再用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌后，在無水硫酸鈉上干燥。蒸餾除去溶劑后，在硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)中進(jìn)行精制時(shí)，制得了無色菱形結(jié)晶狀的2，2′-(2，3-二乙基-1，4-亞苯基)雙-(4，4-二甲基-2-噁唑啉)1.98g(100％)、熔點(diǎn)49.0-50.0℃元素分析C20H28N2O2的結(jié)果是計(jì)算值C，73.14；H，8.59；N，8.53實(shí)測值C，72.97；H，8.56；N，8.46質(zhì)譜(m/z)328(M+)參考例34向2，2′-(2，3-二乙基-1，4-亞苯基)雙-(4，4-二甲基-2-噁唑啉)1.86g(5.66mmol)中添加5.0ml硝基甲烷和7.0ml(122mmol)碘代甲烷，于80℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液注入30ml乙醚中，過濾收集析出的結(jié)晶，通過從乙醇中進(jìn)行再結(jié)晶，制得無色菱形結(jié)晶狀的2，2′-(2，3-二乙基-1，4-亞苯基)雙-(3，4，4-三甲基-2-碘化噁唑啉鎓鹽)2.62g(78％)，熔點(diǎn)281.0-285.0℃元素分析C22H34I2N2O2的結(jié)果是計(jì)算值C，43.15；H，5.60；N，4.57實(shí)測值C，43.05；H，5.41；N，4.72質(zhì)譜(m/z)329(M++1-2Mel)參考例35將2，2′-(2，3-二乙基-1，4-亞苯基)雙-(3，4，4-三甲基-2-碘化噁唑啉鎓鹽)2.45克(4.00mmol)懸浮在50ml乙醇中，一邊用冰冷卻一邊經(jīng)1小時(shí)滴入770mg(20.4mmol)的硼氫化鈉后，在5℃下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入2N鹽酸后，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌后再于無水硫酸鈉上進(jìn)行干燥。加入活性炭，過濾，蒸餾除去溶劑后，制得無色菱形結(jié)晶的2，3-二乙基-1，4-苯二甲醛102mg(13％)，熔點(diǎn)32.0-34.5℃高分辨能力質(zhì)譜測定C12H14O2的結(jié)果是計(jì)算值190.0994實(shí)測值190.0990實(shí)驗(yàn)例1希拉細(xì)胞生長抑制活性將希拉(Hela)S3細(xì)胞作為單層培養(yǎng)基保存在37℃下的二氧化碳培育箱內(nèi)的，含2mM谷氨酰胺、100μg/ml硫酸卡那霉素和10％失活牛胎兒血清的伊格爾的基本培養(yǎng)基(Eagle’sMinimalMedium，日本制藥(株)，東京)中。再將1.8×103個細(xì)胞接種在96孔培育板上，從次日起使其與被試驗(yàn)的化合物接觸72小時(shí)。通過按照莫斯瑪恩法(Mosmann，T.J.Imunol.Meth.，65.，55～63，1983)評價(jià)對3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓(MTT)的還原能力來測定化合物處理培養(yǎng)后的活細(xì)胞數(shù)。從化合物處理細(xì)胞的生長對無處理細(xì)胞的生長之比與化合物濃度的關(guān)系，計(jì)算出的50％抑制濃度時(shí)的細(xì)胞生長抑制活性示于表1中。實(shí)驗(yàn)例2驗(yàn)證對攜帶結(jié)腸26小鼠的抗結(jié)腸癌的效果將1×106個結(jié)腸26細(xì)胞移植到8周齡的CDF1雌性鼠(日本エルシ一(株)、浜松)的腋窩部的皮下，移植6天之后，用手觸摸可確定癌腫瘤時(shí)，從尾靜脈一次投入化合物。投入化合物一周切出腫瘤并稱重，所具有的癌腫瘤增長抑制率(TGI％＝(1-T/C)×100)(是由給與化合物群體的平均腫瘤重量(T)與對照群體的平均腫瘤重量(C)之比(T/C)得到的)作為抗癌效果，如表1所示。另外，也以鼠的最大容許使用劑量(MTD，mg/kg)與對攜帶結(jié)腸26鼠結(jié)腸癌的癌腫瘤增長抑制率(TGI)達(dá)到50％時(shí)的使用劑量(TGI50，mg/kg)之比作為化療指數(shù)(MTD/TGI50)，如表1所示。表1</tables>以上結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的抗癌活性。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的化合物，具有優(yōu)良的抗菌活性和抗癌活性，而且對癌細(xì)胞具有高選擇性和低毒性。由于已確認(rèn)本發(fā)明的化合物具有很強(qiáng)的殺滅細(xì)胞性和在很寬的安全范圍內(nèi)具有抗癌性，因此，本發(fā)明的化合物，不僅對于那些對抗癌制劑敏感性低的腫瘤有效，而且還可以減輕癌癥患者使用化療的負(fù)擔(dān)。權(quán)利要求1.一種丙烯酰胺衍生物、或其光學(xué)活性異構(gòu)體、或它們的藥理上容許的鹽，其通式如下述式(1)所示(式中，X1和X2相互獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羥基，OR3(R3表示直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基、可任選被取代的芳基)、OCOR3(R3同前)、或是直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基、X1和X2也可以相互鍵合；環(huán)A表示吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、聯(lián)吡啶環(huán)、聯(lián)嘧啶環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)、或蒽醌環(huán)；R1和R2相互獨(dú)立地表示(R4表示氫原子、羥基的保護(hù)基、或生物體內(nèi)可分解的取代基；Y表示鹵原子、芳基磺酰氧基、低級烷基磺酰氧基、鹵代烷基磺酰氧基、或疊氮基；為稠環(huán)、或)，或者(是稠環(huán)、或))。2.下述通式(3)(式中，X1和X2獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、氨基、烷基氨基、氨基烷基、羥基，OR3(R3是直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基、或?yàn)槿〈蛭慈〈姆蓟?、OCOR3(R3同前)、或直鏈或支鏈狀的C1～C6的低級烷基、并且X1和X2也可以相互鍵合；環(huán)A表示吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、聯(lián)苯環(huán)、聯(lián)吡啶環(huán)、聯(lián)嘧啶環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)、或蒽醌環(huán)；R6和R7獨(dú)立地表示(式中R4為氫原子、羥基的保護(hù)基、或在生物體內(nèi)可分解的取代基；Y為鹵原子、芳基磺酰氧基、低級烷基磺酰氧基、鹵代烷基磺酰氧基、或疊氮基；為稠環(huán)或)基，或(是稠環(huán)，或)基)表示的化合物的制備方法，其特征在于，用下述通式(2)(式中X1、X2和環(huán)A的定義同上；R5是OH、或反應(yīng)性殘基)表示的二羧酸衍生物，對下列通式(R4、Y和的定義同前)，或者(的定義同前)表示的化合物或其鹽進(jìn)行酰基化。3.按照權(quán)利要求1所述的丙烯酰胺衍生物、其光學(xué)活性異構(gòu)體、它們的藥理上容許的鹽，其中的和表示全文摘要本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的丙烯酰胺衍生物,(作為通式(1)的具體例有,(S,S)－3,3′－[3,3′－(1,4－亞苯基二丙烯?；?]雙－[1－氯甲基－5－羥基－7－三氟甲基－1,2,3－6－四氫吡咯并[3,2－e]吲哚－8－羧酸甲酯])。通式(1)表示的丙烯酰胺衍生物,對癌細(xì)胞的選擇性高,但毒性低,而且對于固體的癌腫瘤也具有很強(qiáng)的活性。文檔編號C07D519/00GK1174553SQ95197472公開日1998年2月25日申請日期1995年11月28日優(yōu)先權(quán)日1994年11月29日發(fā)明者福田保路,瀨戶茂樹,大森康男,胡博之,寺島孜郎申請人:杏林制藥株式會社,財(cái)團(tuán)法人相模中央化學(xué)研究所