專利名稱：：氟代喹諾酮的新的物理穩(wěn)定固體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗菌素喹諾酮領(lǐng)域，特別是名為[S-(R*，S*)]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[3-[1-(甲氨基)乙基]-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹啉羧酸的氟代喹諾酮的新的晶體形式。公開資料WO93/15070(Chugai)公開了一種新的喹諾酮結(jié)晶形式。這種形式被認(rèn)為是“對潮濕穩(wěn)定的”。J01242582(Hokuriku)公開了一種新的喹諾酮結(jié)晶形式。ES2006099(Investchemi)公開了喹諾酮抗菌素環(huán)丙氟哌酸二水合物的制備。B.Sustar，N.Bukovec和P.Bukovec在熱力學(xué)分析雜志(J.Therm.Anal.)40，475-481(1993)中公開了“氟哌酸的多晶型性和穩(wěn)定性，1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(PolymorphismandStabilityofNorfloxcin，1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxylicacid)”。該文章有關(guān)在尋找更穩(wěn)定的多晶型的類似氟哌酸結(jié)構(gòu)的物質(zhì)方面的研究。Katdare，A.V.；J.A.Ryan；J.F.Bavitz等人在微量化學(xué)雜志(Mikrochim.Acta)，(1986)Vol.3(1-2)，pp.1-12中公開了“氟哌酸水合物的特性(Charactefizationofhydratesofnorfloxacin)”。其中討論了三種氟哌酸水合物，在室溫下二水合物的熱力學(xué)穩(wěn)定性最大。美國專利4,521,431，授權(quán)于1985年6月4日，公開了雷尼替丁鹽酸鹽的形式1和2。
背景技術(shù)：
：喹諾酮型結(jié)構(gòu)由于其抗菌性而廣為人知，有些喹諾酮抗菌素(例如，氟哌酸和環(huán)丙氟哌酸)已經(jīng)上市。市場銷售的喹諾酮的物理性質(zhì)非常重要。具有極好抗菌性能但只有一天存放期的喹諾酮是無用的。具有極好抗菌性能但不溶于可用溶劑的喹諾酮也等于無用。喹諾酮純化后可以形成晶體或類晶體形式，不同形式的喹諾酮具有不同的形狀和物理性質(zhì)。固體，包括藥物，經(jīng)常有不止一種晶體形式，即具有多晶型性。當(dāng)化合物以不同于晶體堆砌形式的多樣固相形式結(jié)晶時出現(xiàn)多晶型性。在藥物固態(tài)性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中記載著大量實例，例如有Byrn，S.R.，藥物固態(tài)化學(xué)(Solid-StateChemistryofDrugs)，NewYork，AcademicPress(1982)；Kuhnert-Brandstatter，M.，藥物分析中的熱顯微學(xué)(ThermomicroscopyInTheAnalysisofPharmaceuticals)，NewYork，PergamonPress(1971)和藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)，58，911(1969)。Byrn指出，一般多晶型物表現(xiàn)出不同的物理特性，包括溶解性和物理及化學(xué)穩(wěn)定性。由于分子堆砌方式的不同，多晶型物可以在多方面包括影響藥物釋放、固態(tài)穩(wěn)定性和藥物制備方面有所不同。多晶型物的相對穩(wěn)定性和內(nèi)部轉(zhuǎn)換性對于商品藥物的選擇尤為重要，適當(dāng)?shù)亩嗑臀镆鶕?jù)物理穩(wěn)定性結(jié)果而定。例如，商品藥物的選擇取決于其有效性和對具有所需特性如極好的物理穩(wěn)定性的適當(dāng)多晶型物的選擇。固體劑型的行為不應(yīng)受到產(chǎn)品存放期間多晶型變化的限制。需要著重指出的是還沒有可靠的方法來預(yù)測所給藥物可觀察的晶體結(jié)構(gòu)，或預(yù)測具有所需物理性質(zhì)的多晶型物是否存在。本發(fā)明描述了一種對藥物開發(fā)具有令人極為滿意的物理性質(zhì)的喹諾酮的新晶形。發(fā)明概述本發(fā)明涉及晶體形式的[S-(R*，S*)]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7]-3-[1-(甲氨基)乙基]-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，我們稱之為“喹諾酮”，它具有下列結(jié)構(gòu)式，用差示掃描量熱法(DSC)測定，其開始熔化的溫度范圍在190-202℃，或195-201℃，或198-201℃之間，這取決于純度，如圖5所示，或用表III的X射線衍射圖描述，或用圖4的X射線衍射圖描述。本發(fā)明還涉及含有同樣喹諾酮晶型的藥物組合物。附圖簡述圖1晶型I的粉末X射線衍射(XRD)圖。圖2在控制氣壓下進(jìn)行重量測量得到的晶型I喹諾酮的吸濕數(shù)據(jù)。圖3晶型II的粉末X射線衍射(XRD)圖。圖4晶型III的粉末X射線衍射(XRD)圖。圖5晶型III喹諾酮的DSC曲線。圖6在控制氣壓下進(jìn)行重量測量得到的晶型III喹諾酮的吸濕數(shù)據(jù)。圖7甲醇溶劑化物粉末的唯一XRD圖。圖8晶型I喹諾酮的DSC曲線。圖9(A)晶型I和III的熱流曲線。圖9(B)晶型I和III的熱流曲線。圖10晶型I喹諾酮的DSC曲線。發(fā)明詳述定義和方法各種標(biāo)準(zhǔn)方法描述如下。下面對術(shù)語的定義和解釋是針對整個文件包括說明書和權(quán)利要求書的。光學(xué)顯微法藥物用WildM5立體顯微鏡檢測，放大倍數(shù)6-50倍。將藥物樣品制成干燥標(biāo)本或置于各種所選的液體介質(zhì)如礦物油，硅油，CargilleMeltMount或水中。顆粒尺寸，行為和結(jié)晶性能用NikonOptiphot偏光顯微鏡或OlympusBHSP偏光顯微鏡檢測，放大倍數(shù)從40倍到600倍。熱顯微法用10倍物鏡的NikonPOH-2偏光化合物顯微鏡觀察玻璃顯微片和No.11/2蓋片(Coverslip)之間的干燥標(biāo)本樣品。樣品在MettlerFP-8微處理器控制的MettlerFP-80微型加熱爐中從室溫加熱到250℃。升溫速率可以在5-20℃/分鐘變化。高溫階段的實驗可用日立(Hitacchi)VK-C350彩色攝像機和松下(Panasonic)AG-6200視像磁帶錄像機記錄于錄像帶(索尼(Sony)T120-HG和PMVHS磁帶)。粉末X射線衍射(XRD)采用RigakuDMAX-AX射線衍射儀獲取粉末XRD圖像。該儀器使用1.5406(埃)銅K-L3射線。儀器的主要參數(shù)如下設(shè)置電壓40KV，電流30mA，射束截面1°和探測器孔徑(接收縫)0.30°。用1.5°2θ/分鐘(步幅為0.05°，記錄時間為2秒/步)的掃描速率在3-40°2θ夾角范圍進(jìn)行圖像掃描。將樣品研磨成細(xì)粉并放入小鋁碟中。差示掃描量熱法用差示掃描量熱法(DSC)監(jiān)測在溫度線性增加過程中因溫度作用產(chǎn)生的焓變化。杜邦(Dupont)910DSC與TA2100計算機控制的TA儀器相連。掃描速率為5℃/分鐘，以50-80cc/min速率將干燥氮氣通入儀器。將樣品封裝在密封的約2巴壓力等級的鋁制樣品盤中。在一些實驗中，盤蓋上要打些孔以使?jié)駳夂推渌鼡]發(fā)成份出來。由于要量熱的樣品偶爾會受到殘余濕氣的影響，因此有時要用不同的初始水活度(initialwateractivities)研究樣品。樣品在撕開的DSC盤內(nèi)稱重，打開的盤可以在25±1℃的相對濕度的容器內(nèi)平衡幾天。容器內(nèi)可用飽和鹽溶液處理使之處于53％RH和75％RH。在平衡期結(jié)束時打開各容器，但盤蓋仍要蓋住樣品以防止樣品與環(huán)境大氣重新平衡。從容器內(nèi)取出樣品，并迅速蓋嚴(yán)盤子。動態(tài)吸濕重量分析法動態(tài)吸濕的研究是在25℃控制氣壓的微量天平系統(tǒng)上進(jìn)行的。在2.5％RH下將約10mg樣品在天平上平衡約2小時。樣品周圍的相對濕度以3％RH梯度遞增到約92％RH，達(dá)到這一點后RH以3％RH梯度降到約2.5％RH。在每個RH測量階段，樣品應(yīng)平衡到10分鐘內(nèi)質(zhì)量變化穩(wěn)定在0.0005mg以內(nèi)。估算此時樣品干質(zhì)量相對于平衡初期之后的樣品質(zhì)量。所用的氣壓控制微量天平是Bergren，M.S.，國際藥物學(xué)雜志(Int.J.Pharm.)(1994)Vol.103，pp.103-114中所述的天平系統(tǒng)。微型恒濕器容積約為0.5mL的小玻璃容器內(nèi)裝有飽和鹽溶液。如果鹽是氯化鈉，則容器內(nèi)的相對濕度將保持在75％。如果將微型恒濕器放入另一個容器，則鹽會溶解或結(jié)晶，因此可用較大容器內(nèi)的濕度平衡微型恒溫器的濕度。HPLC測量條件用裝有ChemStation控制器的惠普(Hewlett-Parkard)1090液相色譜儀進(jìn)行化學(xué)純度測定。從相關(guān)化合物分離目標(biāo)化合物的工作是用填充在4.6×100mm柱中的YMCODS-AQ3μ在室溫下完成的。流動相由75％“100mM磷酸，pH3的46mM四丁基氫氧化銨”25％“甲醇，四氫呋喃，乙腈，體積比為837/93/70”組成。以0.7mL/min速率泵入流動相。通過監(jiān)測298nm處UV的吸收進(jìn)行檢測。注入的體積為10μL。塊狀藥物樣品的制備是將該藥物溶解于流動相使最終濃度達(dá)到約0.25-0.5mg/mL。對于穩(wěn)定性實驗，是將乙酸乙酯溶液分成100mcl的等份并直接放入HPLC自動采樣瓶中。用柔緩的氮氣流蒸發(fā)樣品瓶中的溶劑。分析前用0.5mLHPLC流動相再生固體。溶解性在乙酸乙酯中測量溶解性。將5-10mg塊狀藥品裝入一個琥珀色自動注射瓶中，再加入3.0mL乙酸乙酯。蓋住注射瓶，并在室溫用Burrell型BB肘動(wrist-action)搖動器等間隔搖動24小時。離心后將上清液分成若干等份。最終樣品從搖動24小時后沒再搖動的靜止溶液制得。絕熱量熱法絕熱量熱法(ITC)實驗是用ThermoMetric(見Suurkuusk，J.Wadso，有機化學(xué)研究(I.Chem.Scr.)(1982)Vol.20，pp.155-163)制造的2277型微型量熱器完成。用Thermometric的Digitam2.1版軟件顯示數(shù)據(jù)和積分從樣品獲得的全部熱量。于60℃和40℃監(jiān)測熱流并作為時間的函數(shù)。用玻璃和不銹鋼安瓿盛放固體樣品和參考材料(石英砂)。記錄熱數(shù)據(jù)前對樣品進(jìn)行熱平衡，將玻璃安瓿平衡15分鐘，不銹鋼安瓿平衡1小時。樣品重量約為75-300mg。玻璃安瓿中的樣品在裝有氯化鈉或硝酸鈣四水合物飽和溶液的容器內(nèi)用等壓法平衡于53％RH或75％RH。取出樣品后立即蓋住安瓿。其它樣品用放入裝有少量飽和鹽溶液的密封安瓿的“微型恒濕器”平衡。這樣的安排是使晶體轉(zhuǎn)化過程中相對濕度近乎常量。溶液的焓于25.0±0.05℃在50mL0.1MHCl中測定溶液的焓。在2mL球形軟玻璃安瓿中對樣品(0.10-0.11g)稱重，將樣品在充有P2O5的抽空干燥器中干燥過夜。取出安瓿，加蓋兒，稱重及火焰密封。在Tronac458型隔絕(isoperibol)溶液量熱器上測量溶液的焓。用三(羥甲基)-氨基甲烷(TRIS)的0.1NHCl校準(zhǔn)后量熱器的測量精度在1％以內(nèi)。其它沒有解釋的術(shù)語被認(rèn)為是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的術(shù)語。所有溫度用攝氏度表示。RH表示相對濕度。HPLC表示高效液相色譜法。當(dāng)同時使用多種溶劑時，溶劑的比例用體積/體積(v/v)表示。固體在溶劑中的溶解性用固體與溶劑的重量/體積(wt/v)比表示。本發(fā)明化合物[S-(R*，S*)]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[3-[1-(甲氨基)乙基]-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹啉羧酸是作為抗菌素的喹諾酮家族成員之一，其分子結(jié)構(gòu)可用下式表示在本申請文件中，上式代表的化合物簡稱為“喹諾酮化合物”。對喹諾酮化合物的研究已經(jīng)揭示了其三種無水多晶型形式I，II和III型，以及甲醇溶劑化物形式MS型。只有III型一種形式對相變是穩(wěn)定的，其它兩種無水形式I和II型以及甲醇溶劑化物形式MS型在各種條件下會發(fā)生相變。III型的制備將喹諾酮溶解于熱甲醇，并通過慢慢蒸餾用高沸點的非極性溶劑替換甲醇來制備III型物質(zhì)。喹諾酮應(yīng)該只微溶于替代甲醇的溶劑中?？捎糜诖四康牡亩喾N溶劑有乙酸乙酯，乙酸丁酯，甲苯，庚烷等。在一個實例中，III型是通過將2.7gI型溶解于50mL熱甲醇中，再用玻璃漏斗過濾澄清得到的。蒸餾清澈的黃色溶液除去約25mL甲醇，并在繼續(xù)蒸餾甲醇的過程中緩慢加入50mL乙酸乙酯。再蒸餾掉40mL溶劑后再加入50mL乙酸乙酯，并繼續(xù)蒸餾直到加熱釜溫度升至74℃。趁熱用玻璃漏斗濾出米白色沉淀，用2×25mL乙酸乙酯洗滌，真空爐干燥，得到2.0gIII型。甲醇溶劑化物，也稱作MS型，或稱為甲醇酯(methanolate)最穩(wěn)定的形式III型不能直接從甲醇結(jié)晶。當(dāng)未能從甲醇中結(jié)晶出最穩(wěn)定形式III型時，我們推斷有甲醇溶劑化物存在。當(dāng)結(jié)晶過程用甲醇作為溶劑分離喹諾酮化合物時就產(chǎn)生出甲醇溶劑化物。小心避免脫溶劑作用后我們分離了甲醇溶劑化物。將喹諾酮化合物溶解于甲醇(200mg喹諾酮，I型，在約8mL的甲醇中溶解較好)，然后將懸浮液密封在玻璃小瓶中，并在蒸汽浴上加熱以達(dá)到完全溶解，便可制成甲醇溶劑化物。將樣品冷卻過夜，并到第二天早晨通過真空過濾收集結(jié)晶。甲醇溶劑化物形式MS型或甲醇酯對I型的表現(xiàn)和性質(zhì)有細(xì)微的影響。甲醇酯容易形成使得在甲醇中無法生成穩(wěn)定的脫水物III型。在這種溶劑通常不遺留在結(jié)晶產(chǎn)物中的溫和條件下甲醇酯被脫溶劑，生成I型。只是在了解了III型不能從甲醇生成之后才發(fā)現(xiàn)甲醇酯。I型是通過相對簡單的合成分離方法得到的，而且它是固態(tài)脫溶劑過程的產(chǎn)物，該過程產(chǎn)生對物理相變敏感的收濕性多晶型體。另一種分離方法是在結(jié)晶步驟用乙酸乙酯作溶劑。在產(chǎn)生III型的最后反應(yīng)步驟使用乙酸乙酯則沒有絲毫溶劑化物生成。產(chǎn)生的III型固體唯一同時具有高穩(wěn)定性和低收濕性。由此我們得到一種令人吃驚的、以前從未產(chǎn)生和描述過的、非常有用的喹諾酮結(jié)晶。I，II和III型如果在適當(dāng)條件下將I型緩慢加熱，在140-151℃會產(chǎn)生II型；在適合的條件下繼續(xù)加熱，在166-171℃會產(chǎn)生III型。用顯微鏡可以觀察到在初始I型樣品中II型從晶種逐漸生長轉(zhuǎn)化的過程。如果I型樣品中初始水分至少為53％RH，則I型直接轉(zhuǎn)化成III型而不形成II型。在低至40℃的溫度下在微型量熱器中可以觀察到上述轉(zhuǎn)化過程。對于平衡在75％RH室溫的樣品，其轉(zhuǎn)化率會急劇增加。在60℃不用一天這些樣品就完全轉(zhuǎn)化成III型。經(jīng)過一系列熔化和重結(jié)晶過程干燥的I型樣品被轉(zhuǎn)化成II型和III型?？梢詫崿F(xiàn)直接將I型轉(zhuǎn)化成III型的喹諾酮化合物而不出現(xiàn)任何II型。采用濕導(dǎo)固態(tài)方法可以將密封潮濕的I型樣品直接轉(zhuǎn)化成III型。III型對轉(zhuǎn)化過程是穩(wěn)定的，但是另外兩種形式I和II型在多種條件下會發(fā)生相變。III型是藥物制備的優(yōu)選形式。直接通過熱乙酸乙酯重結(jié)晶可以將III型以固體形式分離出來。由此產(chǎn)生的III型物質(zhì)不會被其它固相污染。因為III型迄今為止是最穩(wěn)定的喹諾酮化合物形式，并且比I型收濕少，所以我們推薦用III型進(jìn)行藥物制備。相對更穩(wěn)定的III型晶體而言，I型是高能低熔點多晶型體。直接從溶液生長的III型比I型的吉布斯自由能低約7.7kJ/mol，比I型的焓低約8.8kJ/mol。兩種形式的收濕性的差別非常之大。在80％RH以上時，I型吸收足夠的水分不可逆地轉(zhuǎn)變成明顯的一水合物形式，而III型在整個RH范圍吸濕小于0.5％。III型比I型更穩(wěn)定，但也比I型溶解性差。室溫下I型在乙酸乙酯中的溶解性比III型高約20倍。各種類型的特性I型分離后的I型呈米白色，細(xì)粉。顯微鏡下該物質(zhì)為晶體(即，它表現(xiàn)出以下一種或多種性質(zhì)規(guī)則的界面角，解理面或雙折射)，但晶粒是非對稱的，而且在針狀固體上出現(xiàn)板條(lath)結(jié)塊和分層聚集。由于錯誤排列的晶體和多層結(jié)構(gòu)引起的光散射，光線通過大塊聚集體時顏色發(fā)暗，偏振光通過時可觀察到典型的不完全的平行消光現(xiàn)象?？蓽y到兩個折射率nmin＝1.563和nmax＝1.591。基于對微量的水和與藥物有關(guān)的雜質(zhì)(HPLC)和燃燒殘余物的成分分析，I型材料的一個樣品的純度為99.2％。整個HPLC雜質(zhì)用HPLC儀說明書中所述的方法測定。如果每種所要分析的雜質(zhì)的相對響應(yīng)因子是1.0，可以得到0.20％面積的值。I型粉末X射線衍射(XRD)圖像示于圖1。衍射曲線的窄峰和低本底表示該物質(zhì)有高結(jié)晶性。將I型暴露于75％RH室溫5天后該衍射圖沒有改變。I型的吸濕曲線示于圖2。樣品在室溫和下列相對濕度下是中等吸濕70％RH以下吸濕為1％。在80％RH以上吸濕性顯著增加。在90-92％RH條件下樣品的濕度達(dá)到約7.5-7.7％w/w的平臺。當(dāng)RH降低到80％RH時濕度含量降到約4.9％。之后，在中間的RH時濕度含量逐漸減小，在10％RH時約為4.3％。在解吸曲線上的穩(wěn)定濕度平臺接近理想一水合物的水含量4.46％。圖2詳述。圖2示出在控制氣壓條件下用重力測量法測得的I型喹諾酮的吸濕性?？v坐標(biāo)表示相對于所測最小質(zhì)量發(fā)生的質(zhì)量變化。橫坐標(biāo)是相對濕度。圓圈代表相對濕度持續(xù)增加后的記錄點，方塊代表相對濕度減小過程中的記錄點。圖中間的水平線對應(yīng)于假想的喹諾酮一水合物的水含量。II型為了對II型進(jìn)行X射線分析，我們將I型樣品在TGA爐中以5℃/分鐘的速率加熱到150℃。示于圖3的特征XRD圖表示所得物質(zhì)是中等結(jié)晶的。被加熱物質(zhì)的XRD曲線表示具有靠近I型17.4和10的2θ角處的次要性質(zhì)的II型特性。III型III型物質(zhì)可通過將喹諾酮溶解于熱甲醇，然后通過緩慢蒸餾用高沸點非極性溶劑替代甲醇的方法制備。喹諾酮應(yīng)該只是微溶于替代甲醇的溶劑中?？捎糜谶@一目的的各種溶劑有乙酸乙酯，乙酸丁酯，甲苯，庚烷等。在一個實例中，III型是通過將2.7gI型溶解于50mL熱甲醇中，再用玻璃漏斗過濾澄清得到的。蒸餾清澈的黃色溶液除去約25mL甲醇，并在繼續(xù)蒸餾甲醇的過程中緩慢加入50mL乙酸乙酯。再蒸餾掉40mL溶劑后再加入50mL乙酸乙酯，并繼續(xù)蒸餾直到加熱壺溫度升至74℃。趁熱用玻璃漏斗濾出米白色沉淀，用2×25mL乙酸乙酯洗滌，真空爐干燥，得到2.0gIII型。如上所述，生長于乙酸乙酯的III型晶體呈米白色粉末。這種物質(zhì)的HPLC效相對于用作標(biāo)準(zhǔn)的I型物質(zhì)為98.2％。TGA顯示III型樣品中沒有多少揮發(fā)物(KF測得僅含有約0.1％的水)；在熔點溫度以下觀察，質(zhì)量損失小于0.3％(數(shù)據(jù)沒有示出)。顯微鏡觀察可以看到尺寸一般小于20μm的晶狀板條和細(xì)長板。也存在塊聚集體。偏振光通過時可觀察到完全的平行消光現(xiàn)象。測得三個主要折射率nα＝1.527，nβ＝1.70和nγ＝1.8。因此，重折射率≈0.27。XRD和DSC確定了樣品的顯著特性，并認(rèn)定不存在可測定量的其他相。圖4粉末圖反映樣品的高結(jié)晶性質(zhì)。沒有I和II型的峰特性。III型的DSC曲線示于圖5。由于在測量樣品純度方面儀器的差別和變化，起始熔點可能在190-202℃范圍內(nèi)移動。如果該化合物相當(dāng)純，則該溫度范圍預(yù)計在195-201℃之間。一般地講，雜質(zhì)使熔點降到正常熔點范圍以下。如這個具體的III型樣品，測得其起始熔點溫度為198.7℃。其熔化時的焓約為150J/g。低溫時沒有轉(zhuǎn)移現(xiàn)象出現(xiàn)表明沒有I和II型及其它潛在的形式存在。圖5詳述。III型喹諾酮的DSC曲線?？v坐標(biāo)表示以瓦/克為單位的熱流。橫坐標(biāo)表示溫度℃。加熱速率為5℃/分鐘。在整個相對濕度范圍III型比I型吸濕少。III型的平衡吸濕曲線示于圖6。在吸濕和解吸曲線之間只有非常小的滯后，樣品表現(xiàn)為沒有重結(jié)晶和/或不是水合物形式。圖6詳述。圖6表示在控制氣壓條件下用重力測量法測得的III型喹諾酮的吸濕性?？v坐標(biāo)表示相對于所測最小質(zhì)量發(fā)生的質(zhì)量變化。橫坐標(biāo)是相對濕度。圓圈代表相對濕度持續(xù)增加后的記錄點，方塊代表相對濕度減小過程中的記錄點。圖中間的水平線對應(yīng)于假想的喹諾酮一水合物的水含量。甲醇溶劑化物該樣品的唯一XRD粉末圖示于圖7頂部。該甲醇溶劑化物在真空中于70℃加熱5小時可以被分解，生成I型。圖7的Y軸代表強度，X軸代表2θ角。各種形式之間的轉(zhuǎn)移熱顯微法和DSC揭示在最終熔化之前I型經(jīng)歷了一系列轉(zhuǎn)化過程，并且經(jīng)歷了另外兩種固相轉(zhuǎn)化。I型的DSC曲線示于圖8。在145-150℃和165-180℃合并的吸熱和放熱代表熔化/重結(jié)晶的結(jié)合。在200℃最后熔化吸熱之后是熔化的大量放熱分解。這些測定是以5和10℃/分鐘速率加熱I型再經(jīng)過熱顯微觀察確定的。晶型設(shè)計取決于一系列熱顯微轉(zhuǎn)化。采用143-151℃熔化/重結(jié)晶可實現(xiàn)I型到II型的轉(zhuǎn)化，第二步，166-171℃的熔化/重結(jié)晶可完成II型到III型的轉(zhuǎn)化。III型的起始熔點在190-202℃，純樣品則從195-202℃開始熔化，更純的樣品是從195-201℃開始熔化，再純些的樣品熔化于198-201℃。熱顯微分析提供了II和III型都是從熔化的I型中的晶種生長而得的證據(jù)。II型的生長比III型相對要快些。圖8詳述。圖8表示I型喹諾酮的DSC曲線?？v坐標(biāo)表示以瓦/克為單位的熱流。橫坐標(biāo)表示溫度℃。加熱速率為5℃/分鐘。(a)樣品封裝在標(biāo)準(zhǔn)DSC盤中。(b)樣品封裝在完全密封的DSC盤中。沿著縱軸可以對曲線進(jìn)行比較。ITC表示在40℃的低溫I型轉(zhuǎn)變成III型。我們早期的ITC結(jié)果是在60℃得到的，其結(jié)果表明在這個溫度轉(zhuǎn)化速率對水敏感。因此，我們研究了平衡于51％RH和75％RH之后樣品的轉(zhuǎn)化情況。這些樣品的熱流曲線示于圖9(a)。對于從I型到III型的轉(zhuǎn)化速率兩種樣品之間有顯著的不同；51％RH時的速率比75％RH時的慢約兩個量級。XRD和DSC都表明高濕樣品已完全轉(zhuǎn)化成III型。反應(yīng)產(chǎn)物的HPLC分析表明60℃的ITC曲線包括了化學(xué)分解產(chǎn)生的微不足道的貢獻(xiàn)。微型量熱器傳輸引起的焓變是通過將樣品轉(zhuǎn)化所需時間內(nèi)的熱流積分測得的。在60℃得到的三個結(jié)果的平均值是18.3J/g或7.4kJ/mol。示于圖9(a)的低濕樣品對80小時焓變化積分結(jié)果約為10J/g。XRD結(jié)果表明樣品是I和III型的混合物。40℃的數(shù)據(jù)示于圖9(b)。最初的放熱特性可能是由于藥物吸濕，微型恒濕器中濕氣蒸發(fā)產(chǎn)生的熱量減少和少量NaCl結(jié)晶減少造成的。開始于約6小時并結(jié)束于約50小時釋放的熱量是從I型到III型轉(zhuǎn)化放出的熱量與水從結(jié)晶產(chǎn)物解吸釋放的熱量之和。由于回收的III型晶體的濕度含量為0.61％，而I型樣品最初的水含量為0.54％，因此，由于濕度上升和釋放在整個曲線上引起的變化極小。所以，我們將示于圖9(b)的整條曲線積分來接近晶型轉(zhuǎn)化所產(chǎn)生的熱量。結(jié)果表明大于20.4J/g或8.2kJ/mol；該不等式是我們無法對平衡樣品的初始熱流曲線積分和我們對II和III型晶種的初始濃度缺乏認(rèn)識的結(jié)果。下面詳細(xì)解釋圖9。圖(a)的Y軸以微瓦/克為單位表示熱流，它是X軸以小時為單位的時間的函數(shù)。曲線a記錄了將I型樣品容器密封并在量熱器中暴露于60℃之前樣品平衡于75％RH的數(shù)據(jù)。曲線b記錄了I型樣品在60℃的數(shù)據(jù)，但在臨記錄數(shù)據(jù)之前75％RH的微型恒濕器被置于樣品容器。由于實驗期間水必須從微型恒濕器移到I型晶體上，所以轉(zhuǎn)化過程比曲線a延遲。曲線c記錄了I型樣品在60℃的數(shù)據(jù)，但在密封樣品容器之前樣品被平衡在53％RH。圖(b)的Y軸以微瓦/克為單位表示熱流，它是X軸以小時為單位的時間的函數(shù)。該曲線是在臨記錄數(shù)據(jù)之前將75％RH微型恒濕器放入樣品容器測得的結(jié)果。樣品在量熱器中保持在40℃，熱流為I型向III型轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的結(jié)果。有趣的是，我們從沒有觀察到在微型恒濕器中I型向II型轉(zhuǎn)化。顯然，吸濕性的存在提供了向III型轉(zhuǎn)化而不促進(jìn)II型生長的直接的低溫途徑。在干燥條件下，即使在40℃/50％RH保持7天以上時間，或在60℃保持5天以后，I型也不會轉(zhuǎn)化成III型。還可以用示于圖10的三條DSC掃描線說明潮濕影響各相之間的轉(zhuǎn)化。曲線(a)代表樣品平衡在53％RH并密封在有孔的DSC盤中。該曲線表示可同圖8比較的一系列轉(zhuǎn)變。相反，曲線(b)和(c)代表樣品封裝在絕對密封的DSC盤中。對于曲線(b)，其中藥物被平衡于53％RH，樣品在140-150℃熔化和重結(jié)晶，最后III型的熔化在200℃。在第二個轉(zhuǎn)化溫度范圍165-175℃可以觀察到只有很小的變化。由于曲線(a)揭示了II型到III型的轉(zhuǎn)變過程是放熱的，因此我們概括在140-150℃的轉(zhuǎn)化很有可能是I型到III型的直接轉(zhuǎn)化。當(dāng)藥物平衡在75％RH[曲線(a)]時，在III型熔化之前的僅有可見的轉(zhuǎn)化在約130℃是少量放熱的。我們推測在I型熔化前期樣品中有足夠的濕氣存在以使I型迅速向III型轉(zhuǎn)化。DSC曲線沒有提供任何II型在這一樣品中形成的證據(jù)。圖10詳述。圖10表示I型喹諾酮曲線。縱坐標(biāo)以微瓦/克為單位表示熱流，橫坐標(biāo)以℃為單位表示溫度。加熱速率為5℃/分鐘。(a)樣品被平衡在53％RH并封裝在標(biāo)準(zhǔn)DSC盤中。(b)樣品被平衡在53％RH并封裝在完全密封的DSC盤中。(c)樣品被平衡在75％RH并封裝在完全密封的DSC盤中。沿縱軸可以對曲線進(jìn)行比較。I和III型的溶解性在室溫和乙酸乙酯中測定，同時測得各種形式的溶解性數(shù)據(jù)以保證在相同條件下測量各種形式的溶解性。用乙酸乙酯作為均勻產(chǎn)生喹諾酮低平衡溶解性的非質(zhì)子傳遞溶劑；乙酸乙酯還被用來計算antinociceptive藥物的多晶型物的自由能之差，如K.Raghavan等人在生物醫(yī)學(xué)藥物分析雜志(J.Pharm.biomed.Anal.)Vol.12(6)，pp.777-785(1994)所述。結(jié)果列于下面表S。在假設(shè)表S中的溶解性與稀溶液極限相符的條件下我們可用下列表達(dá)式計算I和III型的吉布斯自由能之差&Delta;Gl-m=-RTlnslsm------(1)]]>其中sx是x型在充分稀釋的溶液中的溶解性，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度。利用表1的數(shù)據(jù)我們發(fā)現(xiàn)，III型的吉布斯自由能比I型的低7.7±0.2kJ/mol。溶解性的差別是相對顯著的，較高能量的I型比更穩(wěn)定的III型的溶解性大20倍。這一差別和吸濕性的差別說明兩種形式具有極為不同的性質(zhì)。就此而言，III型的明顯優(yōu)勢在于長期儲存時預(yù)期的物理穩(wěn)定性。I型有其明顯的不利條件，即在存放期間晶形可能會發(fā)生改變，可能會引起懸浮液結(jié)塊或難于從固體劑型溶解。這些差別說明使用III型作為抗生素藥物有顯著優(yōu)點。表SI和III型喹諾酮在20℃乙酸乙酯中的溶解性<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="780">濃度(mg/ml)時間(小時)I型III型12.89,2.780.06,0.0922.18,2.990.11,0.114.53.01,3.110.12,0.12183.02,3.080.14,0.14243.24,3.320.15,0.1567.53.22,3.240.14,0.14</table></tables>下列實施例用以說明本發(fā)明而非以任何方式限制本發(fā)明。實施例I型的制備回流條件下將喹諾酮(205g)溶解于4L甲醇，并通過玻璃漏斗過濾來澄清。用1小時將濾液冷卻至室溫，然后冷卻到0℃1小時。在玻璃漏斗上收集產(chǎn)生的固體，在50℃真空爐中干燥恒重，得到94gI型結(jié)晶。該物質(zhì)具有諸多特性。III型的制備通過下述方法得到III型。將2.7gI型溶解于50mL熱甲醇并用玻璃漏斗過濾澄清。蒸餾清澈的黃色溶液除去約25mL甲醇，并在繼續(xù)蒸餾甲醇的過程中緩慢加入50mL乙酸乙酯。再蒸餾掉40mL溶劑后再加入50mL乙酸乙酯，并繼續(xù)蒸餾直到加熱釜溫度升至74℃。趁熱用玻璃漏斗濾出米白色沉淀，用2×25mL乙酸乙酯洗滌，真空爐干燥，得到2.0gIII型。MS型甲醇溶劑化物的制備甲醇溶劑化物是用下述方法制備的。將200mgI型喹諾酮溶解于約8mL的甲醇中。然后將懸浮液密封在玻璃小瓶中，并在蒸汽浴上加熱以達(dá)到完全溶解。將樣品冷卻過夜，通過真空過濾到第二天早晨收集晶體。為了防止在沒有甲醇蒸汽的情況下的自動去溶劑化作用，將進(jìn)氣嘴接到收集漏斗以使空氣通過管道進(jìn)入裝有50/50v/v甲醇/丁醇的起泡瓶。在混合物中加入丁醇是為了減少揮發(fā)。收集到約100mg晶體。下列表I，II，III和IV提供了I，II，III和MS型喹諾酮的XRD圖。這些表中的*代表鋁制樣品盤的衍射峰，#指以17.40角的最強峰作為100時各峰的相對強度。表II型的XRD衍射峰的特性</tables>表IIII型的XRD衍射峰的特性表IIIIII型的XRD衍射峰的特性</tables>表IVMS型的XRD衍射峰的特性</tables>權(quán)利要求1.一種晶體形式的[S-(R*，S*)]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[3-[1-(甲氨基)乙基]-1-吡咯烷基1-4-氧代-3-喹啉羧酸化合物，它具有下列結(jié)構(gòu)式，用差示掃描量熱法(DSC)測定，其開始熔化的溫度范圍在190-202℃。2.權(quán)利要求1所述化合物，用差示掃描量熱法(DSC)測定，其開始熔化的溫度范圍在195-201℃。3.權(quán)利要求2所述化合物，用差示掃描量熱法(DSC)測定，其開始熔化的溫度范圍在198-201℃。4.權(quán)利要求2所述化合物，具有示于圖5的DSC曲線。5.一種晶體形式的[S-(R*，S*)]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[3-[1-(甲氨基)乙基]-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹啉羧酸化合物，它具有下列結(jié)構(gòu)式，并具有表III所描述的X射線衍射圖。6.權(quán)利要求5所述化合物，用差示掃描量熱法(DSC)測定，其開始熔化的溫度范圍在190-202℃。7.權(quán)利要求6所述化合物，具有示于圖4的X射線衍射圖。8.一種含有權(quán)利要求5所述喹諾酮晶形的藥物組合物。全文摘要公開了氟代喹諾酮[S-(R*，S*)]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[3-[1-(甲氨基)乙基]-1-吡咯烷基]-4-氧-3-喹啉羧酸的新的晶體形式。這些晶形以一種甲醇溶劑化物形式和三種無水多晶形物形式來表征，其中Ⅲ型表現(xiàn)出了最大的穩(wěn)定性和低吸濕性。文檔編號C07D401/04GK1164231SQ95196289公開日1997年11月5日申請日期1995年11月8日優(yōu)先權(quán)日1995年11月8日發(fā)明者W·C·辛澤,M·J·頓,R·S·L·查,D·S·阿德里克,A·吉加納森,余喧強,M·S·伯格仁申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司