專利名稱：漿果赤霉素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的具有抗癌活性的漿果赤霉素及其制備方法。
眾所周知紫杉酚[4α，10β-雙乙酸基-13α-[2R，3S]-3-苯甲酰氨基-2-羥基-3-苯丙酸基]-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧基-1β，7β-二羥紫杉-11-烯-9-酮]為得自短葉紅豆杉的雙萜類，并對多種癌癥有很優(yōu)異的抗癌活性，但它在水中的溶解度極低，即0.004mg/ml或更低[Nature，Vol.346，p.464(1993)]，這成為一個(gè)臨床問題。
為了提高紫杉酚的抗癌活性，對其10位的羥基和/或13位的側(cè)鏈的氨基進(jìn)行的修飾已有報(bào)道[例如，日本專利公開號30478/1988，Tetrahedron Letters，Vol.33，p.5185(1990)和Trtrahedron，Vol.45，p.4177(1989)等]。通過用親水基團(tuán)修飾13位側(cè)鏈的羥基和/或7位的羥基提高紫杉酚的水溶性的實(shí)例公開于美國專利4960790，5059699和5283253，及日本專利公開號1782/1994。美國專利4960790公開了通過直接用如丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等制得的殘基修飾13位側(cè)鏈的羥基和/或7位的羥基制取的紫杉酚衍生物。在美國專利5059699中，已描述了通過用如-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)2-SO3-M(其中y是1或2，m是1至3，M是氫原子、堿金屬原子等，如4-(2-磺化乙基)氨基-1，4-二氧丁環(huán)烷基)修飾13位側(cè)鏈的羥基制取紫杉酚衍生物。在日本專利公開號1782/1994中，描述了通過用磷酸或碳酸酯化13位側(cè)鏈的羥基，7位的羥基和/或10位的羥基制取紫杉酚衍生物。在美國專利5283253中，進(jìn)一步描述了通過用呋喃羰基或噻吩羰基修飾13位側(cè)鏈的氨基和用羧基取代的或氨基甲?；〈牡图夋溚轷；刃揎?3位側(cè)鏈的羥基和/或7位的羥基制取紫杉酚的衍生物。同時(shí)，WO94-10997公開了一種紫杉酚的衍生物，是通過用環(huán)丙基置換13位側(cè)鏈的苯基制取的，且其10位為乙酰氧基。
但是，至今還沒有報(bào)道過一種具高水溶性、高穩(wěn)定性和優(yōu)異抗癌活性的紫杉酚衍生物用于臨床。
本發(fā)明的目的之一是提供新的具優(yōu)異抗腫瘤活性的漿果赤霉素衍生物，且新的具優(yōu)異抗腫瘤活性的漿果赤霉素衍生物并改善了其水溶性。本發(fā)明的另一目的是提供制備這種新的漿果赤霉素衍生物的制備方法。
本發(fā)明涉及通式[I]代表的化合物 其中R3表示低級烷?；?；R4表示一種取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)；X代表單鍵或-O-、-S-或-NH-表示的基團(tuán)；R代表取代的或無取代的低級烷基(其中所述低級烷基可有一個(gè)環(huán)烷基部分)，取代的或無取代的芳基或取代的或無取代的芳雜環(huán)基；E代表氫原子或-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)；Y代表由氨基酸或二肽通過除去羧基上的羥基制得的殘基(其中存在于所述的殘基的氨基可以被保護(hù)，并且存在于所述的殘基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基團(tuán)；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其藥物可接受的鹽。
在目的化合物[I]中，作為A環(huán)上的取代物，其可為提到的鹵原子，羧基烷基低級烷氧基等。
作為R4的苯甲酰基上的取代物，其可為低級烷基，低級烷氧基，鹵原子等。
作為R的低級烷基，芳基，或芳雜環(huán)基上的取代物，其可為鹵原子，低級氧烷基等。作為芳基，其可為芳香脂肪環(huán)基如苯基、萘基等。作為芳雜環(huán)基，其可為含硫原子、氧原子、和/或氮原子作為雜原子的芳雜單環(huán)基，例如，一個(gè)5或6員芳雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡啶基、pirazinyl、嘧啶基等。作為含環(huán)烷基部分的低級烷基，其可為如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、(2，2-二甲基—環(huán)丙基)甲基等。進(jìn)一步，作為含取代物的低級烷基并也含有環(huán)烷基部分的實(shí)例，其可為(2，2-二氟-3，3-二甲基環(huán)丙基)甲基等。
在目的化合物[I]中，當(dāng)E基團(tuán)代表-CO-(CH2)nZY，對應(yīng)于Y殘基的氨基酸包括天然或非天然來源的氨基酸并此化合物的分子中至少有一個(gè)氨基和一個(gè)羧基。這些氨基酸包括來源于天然的氨基酸或其對映體，D-或L-合成氨基酸，及這些氨基酸的外消旋混合物。
α-氨基酸或β-氨基酸為優(yōu)選的實(shí)例并可為中性的、酸性的或堿性的氨基酸。堿性的氨基酸可以是含有兩個(gè)氨基的氨基酸如天門冬氨酸、鳥氨酸、賴氨酸等；酸性氨基酸可以是含有兩個(gè)羧基的氨基酸如谷氨酸、精氨酸等；中性氨基酸可以是含有相同數(shù)目的氨基和羧基的氨基酸如丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸等。進(jìn)一步，在本發(fā)明中，適于使用的氨基酸的特別的實(shí)例包括甘氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、鳥氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天門冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、胱氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、組氨酸、色氨酸、賴氨酸、肌氨酸、肌酸、高胱氨酸、正亮氨酸、異絲氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、ε-氨基己酸、硫脯氨酸、α-氨基異丁酸、哌啶基羧酸、α，γ-二氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸等。
進(jìn)一步，上述氨基酸組成的二肽可作為Y代表的肽。上述天然氨基酸或其對映體組成的二肽如N-甘氨酰甘氨酸、纈氨酰甘氨酸、甲硫氨酰甘氨酸、脯氨酰甘氨酸、甘氨酰脯氨酸、苯丙氨酰甘氨酸、甘氨酰纈氨酸、丙氨酰脯氨酸、纈氨酰脯氨酸、苯丙氨酰纈氨酸等為其實(shí)例。
當(dāng)Y中的氨基基團(tuán)被保護(hù)時(shí)，可用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)Y。例如，可用芐氧羰基、叔—丁氧羰基、低級烷基等作為保護(hù)基。當(dāng)Y中羧基被酯化時(shí)，酯殘基可為，例如，低級烷基如甲基、乙基等，或低級烷氧基—低級烷基如甲氧乙基、甲氧乙氧乙基等。
本發(fā)明中目的化合物[I]優(yōu)選的實(shí)例可為其中E是-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)的化合物。
目的化合物[I]更優(yōu)選的實(shí)例可以是其中Y殘基是由α-或β-氨基酸，或這些氨基酸組成的二肽通過除去其一個(gè)羧基上的羥基制得的化合物(存在于所述殘基的氨基可以被保護(hù)，并且存在于所述殘基的羧基可以酯化或酰胺化)。
本發(fā)明目的化合物[I]的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)例，可以是一種化合物，其中A環(huán)是環(huán)丙烷環(huán)，其可取代有1或2個(gè)選自含有鹵原子、低級烷基、和低級烷氧基的基團(tuán)；R是低級烷基，其可取代有1或3個(gè)選自含有鹵原子和低級烷氧基(其中所述低級烷基可以有3至5員環(huán)烷部分)、取代有1或2個(gè)低級烷氧基的苯基、呋喃基、或噻吩基；且Y為天然氨基酸或其對映體或含有天然氨基酸或其對映體的二肽通過除去其一個(gè)羧基上的羥基制得的殘基(其中存在于所述殘基的氨基酸可以被芐氧羰基或低級烷基保護(hù)，并且存在于所述殘基的羧基可以用取代有低級烷氧基的低級烷基酯化或酰胺化)。
目的化合物[I]的最優(yōu)選的化合物，可以是一種化合物，其中Y是由天門冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸或這些氨基酸組成的二肽通過除去一個(gè)羧基基團(tuán)上的羥基(其中存在于所述殘基的氨基酸可以被芐氧羰基或低級烷基保護(hù)，并且存在于所述殘基的羧基可以用取代有低級烷氧基的低級烷基酯化或酰胺化)制備的殘基，并且特別優(yōu)選化合物，其中A環(huán)是取代有低級烷基的環(huán)丙烷環(huán)；R是低級烷基、呋喃基、或噻吩基；Y是由天門冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、或β-丙氨酸通過除去一個(gè)羧基基團(tuán)上的羥基制得的殘基(其中存在于所述殘基的羧基可以用低級烷基酯化或酰胺化)。
作為具有優(yōu)異藥效的化合物，其可以是通式[I]代表的化合物，其中R3是乙酰基，R4是苯甲?；?，X是-O-代表的基團(tuán)；R是低級烷基；且Y是天門冬氨酸基、天冬氨酸基、β-丙氨酸基或脯氨酸基(其中存在于所述殘基的羧基可以用低級烷基酯化或酰胺化)。
1-7表集中例舉了可以提及的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5 Y中氨基和/或羧基可被保護(hù)表6 Y中氨基和/或羧基可被保護(hù)表7 Y中氨基和/或羧基可被保護(hù)本發(fā)明中目的化合物[I]基于取代的3-環(huán)丙基丙酰氧基連接到紫杉烷(taxane)骨架的13位碳原子上的兩個(gè)不對稱碳原子和其取代部分存在的一個(gè)不對稱碳原子，存在多種立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。所有這些立體異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、及其混合物包括于本發(fā)明。
為醫(yī)療目的，本發(fā)明目的化合物既可直接也可以其藥物可接受鹽的形式使用。作為藥物可接受的鹽，可以是與無機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸等的酸加成鹽。
本發(fā)明的目的化合物[I]或其酸加成鹽可口服或非腸道給藥，并可以常規(guī)方法制備的合適的藥物制劑的形式使用，例如，片劑、顆粒劑、膠囊劑、粉劑、注射劑及吸入劑。
本發(fā)明目的化合物[I]或其藥物可接受鹽的劑量根據(jù)給藥方法、年齡、體重及病人的狀況而變化，但總地來說，日劑量優(yōu)選約5至200mg/m2，特別優(yōu)選20至150mg/m2。
根據(jù)本發(fā)明，可制備目的化合物(1)通過通式[II]的化合物 其中R1代表羥基的保護(hù)基；R2代表羥基的保護(hù)基；R3、R4及環(huán)A與上述限定相同，或其鹽與通式[III]表示的化合物
RX-COOH[III]其中R和X與上述限定相同，其鹽或其活性衍生物反應(yīng)可制得通式[V]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、環(huán)A及R與上述限定相同，并除去化合物7位和10位的羥基的保護(hù)基；(2)通過化合物[II]或其鹽與化合物[III]，其一種鹽或其活性衍生物反應(yīng)，制得化合物[V]，化合物[V]與通式[IV]表示的化合物
E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)；Y，Z及n與上述限定相同，其鹽，或其活性衍生物反應(yīng)，并除去制得化合物7位和10位的羥基的保護(hù)基；或(3)通過化合物[II]或其鹽與化合物[III]、其鹽或其活性衍生物反應(yīng)制得化合物[V]，除去制得化合物[V]7位和10位的羥基的保護(hù)基，然后所得化合物與通式[IV]，其鹽或其活性衍生物反應(yīng)。
上述方法，通過化合物[II]或其鹽與化合物[III]、其鹽、或其活性衍生物反應(yīng)，可制備化合物[V]。通過化合物[V]與化合物[IV]、其鹽或活性衍生物反應(yīng)，除去所得化合物中的羥基的保護(hù)基，并且如果需要，除去氨基的保護(hù)基和羧基的酯殘基，得通式[I-a]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、環(huán)A、X、R和E’限定與上述相同，可以制備。
還有，按照本發(fā)明，化合物[I-a]可以如下制備(a)化合物[II]或其鹽與化合物[III]，其一種鹽或其活性衍生物反應(yīng)，制得化合物[V]；(b)化合物[V]與通式[VI]表示的化合物反應(yīng)R5Z(CH2)nCOOH [VI]其中R5表示羥基或氨基的保護(hù)基，Z和n的限定與上述相同，其鹽或其活性衍生物；(c)自制備的化合物中除去保護(hù)基R5制得通式[VII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、環(huán)A、X、R、Z和n的限定與上述相同；(d)化合物[VII]與通式[VIII]表示的化合物反應(yīng)YOH[VIII]其中Y的限定與上述相同；且(e)除去羥基的保護(hù)基，如果需要，除去氨基的保護(hù)基和羧基的酯殘基。
再者，按照本發(fā)明，通過通式[IX]表示的化合物 其中R6表示取代的苯基，環(huán)A、X和R的限定與上述相同，或其活性衍生物與通式[X]表示的化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4的限定與上述相同，然后把所得縮合物用噁唑啉環(huán)的裂解反應(yīng)處理制得化合物[V]，再除去化合物[V]中的7位和10為羥基的保護(hù)基，制得通式[I-b]表示的化合物 其中R3、R4、環(huán)A、X、和R的限定與上述相同。
在化合物[IX]中，作為R6的苯基的取代基，其可以是給電子基，例如，烷氧基，氨基等。
化合物[II]的鹽可以是，例如，有機(jī)酸鹽如甲酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等，和無機(jī)酸鹽如氫氯酸、氫溴酸等。
紫杉烷的7位和10位羥基的保護(hù)基R1、R2，可以是低級烷?；?，2，2-三氯乙氧羰基、三乙硅烷基等，且這些保護(hù)基R1、R2可以是不同的保護(hù)基。作為不同的保護(hù)基，需提及的是R1是2，2，2-三氯乙氧羰基及R2是三乙硅烷基。當(dāng)化合物[VI]中的保護(hù)基保護(hù)羥基時(shí)，可以提及的常規(guī)保護(hù)基有如芐基等。另一方面，當(dāng)化合物[VI]中的保護(hù)基保護(hù)氨基時(shí)，可以提及的常規(guī)保護(hù)基為如芐基氧羰基等。
化合物[III]、化合物[IV]和化合物[VI]的活性衍生物，可以提及的為?；u、活性酯、混合酸酐等?；衔颷III]的活性衍生物，可提及的也可為異腈酸酯。
當(dāng)化合物[III]、化合物[IV]或化合物[VI]用于縮合反應(yīng)時(shí)，縮合反應(yīng)可以在適合的溶劑中(或無溶劑)的脫水試劑的存在下(或不存在)完成。脫水試劑適合用二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)轔。適合的溶劑為二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃和甲苯。本反應(yīng)適于在-20℃至100℃下進(jìn)行，優(yōu)選0至30℃。
另一方面，當(dāng)化合物[III]、化合物[IV]和化合物[VI]的活性衍生物用于縮合反應(yīng)時(shí)，縮合反應(yīng)可以在適合的溶劑中存在或不存在酸受體條件下完成反應(yīng)。適合的酸受體可以用堿金屬氫化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽，及有機(jī)堿(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)。適合的溶劑可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃和甲苯。本反應(yīng)適于在-20℃至80℃下進(jìn)行，優(yōu)選0至30℃。
化合物[VIII]與化合物[VII]的縮合反應(yīng)可以在適當(dāng)溶劑中的脫水試劑和酸受體的存在下完成。適合的脫水試劑可以用二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)轔。適合的酸受體可以用堿金屬氫化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽，及有機(jī)堿(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)。適合的溶劑可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃和甲苯。本反應(yīng)適于在-20℃至80℃下進(jìn)行，優(yōu)選0至30℃。
化合物[IX]或其活性衍生物與化合物[X]的縮合反應(yīng)可以在適合的溶劑中完成。適合的溶劑可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃和甲苯?；钚匝苌餅轷；u(例如，?；?、酰基溴和?；?、活性脂(例如，對-硝基苯基酯)、和混合酸酐(例如，與取代有1-5個(gè)選自鹵原子、硝基、低級烷基和低級烷氧基的苯甲酸的混合酸酐)等。
化合物[IX]與化合物[X]的縮合反應(yīng)可以在脫水試劑和酸受體的存在下完成。適合的脫水試劑可以用二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)轔。適合的酸受體可以用有機(jī)堿(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)。適合的溶劑可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃和甲苯。本反應(yīng)適于在0℃至120℃下進(jìn)行，優(yōu)選10至80℃。
另一方面，化合物[IX]與化合物[X]的縮合反應(yīng)可以在酸受體的存在(或不存在)下完成。適合的酸受體可以用有機(jī)堿(例如，吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基-N-乙胺、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和4-吡咯啉并吡啶)。本反應(yīng)適于在0℃至120℃下進(jìn)行，優(yōu)選10至80℃。
噁唑啉環(huán)的裂解反應(yīng)可以在適合的溶劑中的酸存在下完成?？梢允褂玫乃岚ㄈ鐚?甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、鹽酸等。適合的溶劑可以用醇，特別是甲醇。本反應(yīng)適于在-20℃至80℃下進(jìn)行，優(yōu)選0至30℃。
紫杉烷骨架上7位和10位羥基的保護(hù)基的除去可以根據(jù)保護(hù)基的種類通過常規(guī)方法完成。例如，當(dāng)所述保護(hù)基是2，2，2-三氯乙氧羰基時(shí)，鋅—乙酸可以用來除去它們，當(dāng)所述保護(hù)基為三乙硅烷基時(shí)，可用對—甲苯磺酸除去它們。從化合物[V]和化合物[VI]、其鹽或其消化衍生物反應(yīng)制得的化合物上除去保護(hù)基R5，可用根據(jù)保護(hù)基的不同種類通過常規(guī)方法完成。例如，當(dāng)所述保護(hù)基是芐基時(shí)。可用適合溶劑(例如，四氫呋喃)中的鈀—碳除去它?；衔颷II]13位側(cè)鏈上β位氨基的保護(hù)基的除去，可用根據(jù)保護(hù)基的種類通過常規(guī)方法完成。例如，當(dāng)所述保護(hù)基是芐氧基羰基時(shí)，可用無溶劑或在適當(dāng)溶劑(例如，四氫呋喃)中的鈀—碳除去它。
本發(fā)明中通式[II]表示的化合物可以通過縮合制備通式[XI]表示的化合物 其中R7和R8代表低級烷基，R9代表保護(hù)基，環(huán)A與上述限定相同，或其活性衍生物與化合物[X]相同的方式，如化合物[IX]或其活性衍生物與化合物[X]的反應(yīng)，然后將所得縮合物置于噁唑啉環(huán)的裂解步驟并除去保護(hù)基R9在化合物[XI]中，保護(hù)基R9以用是常規(guī)的保護(hù)基如叔—丁氧羰基等。
化合物[XI]的活性衍生物，可以與化合物[IX]的活性衍生物相同如?；u、活性酯和混合酸酐。
噁唑啉環(huán)的裂解反應(yīng)可以在酸的存在下完成。適合的酸可以用甲酸。本反應(yīng)適于在0至50℃，特別是在15至30℃進(jìn)行。
再者，化合物[II]可以通過將通式[XII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4和環(huán)A的限定與上述相同，置于疊氮基引入反應(yīng)，用疊氮金屬化物制得通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定與上述相同，并還原化合物[XIII]的疊氮基。
化合物[XI]和化合物[IX]可以按照，例如，如下反應(yīng)方案制備。
其中R10表示酯殘基；Ts表示對—甲苯磺酸基；環(huán)A與上述限定相同。
環(huán)A是環(huán)丙基的化合物[XI]制備方法可以通過3-環(huán)丙基丙烯酸[XXI]二羥基化得化合物[XX]，消去2位羥基得3-環(huán)丙基-2-環(huán)氧乙烷羧酸酯，把化合物用疊氮金屬化物以疊氮—引入反應(yīng)處理得化合物[XVII]，把所得化合物用還原反應(yīng)處理得化合物[XVI]，用R9(叔—丁氧羰基)保護(hù)氨基得3-叔—丁氧羰基-2-羥基-3-環(huán)丙基丙酸酯[XV]，將所述化合物處理形成惡唑啉環(huán)得化合物[XIV]，并水解化合物[XIV]。
化合物[XII]可通過水解化合物[XVIII]制備，制得通式[XXV]表示的化合物 其中環(huán)A與上述限定相同，化合物[XXV]或其活性衍生物與化合物[X]以同化合物[IX]或其活性衍生物與化合物[X]相同的方式反應(yīng)。
化合物[XXV]的活性衍生物可以是與化合物[IX]的活性衍生物相同，如?；u、活性酯和混合酸酐。
化合物[X]可以通過保護(hù)10-脫乙?；鶟{果赤霉素III中的7位和10位羥基，按照日本專利公開號No.305077/1988，30479/1987和American Chemical Society，Vol.110，p.5917(1988)描述的方法制備。
化合物[IV]可以通過通式[VIII]表示的化合物
YOH[VIII]其中Y與上述限定相同，或其活性衍生物與通式[XXVI]表示的化合物反應(yīng)制備HZ(CH2)nCOOR11[XXVI]其中R11氫原子或酯殘基；并且Z和n與上述限定相同，如需要再除去酯殘基。
化合物[XXII]也可通過水解取代或無取代的環(huán)丙烷基甲醛縮醛制備，其報(bào)道于Tetrahedron，Vol.42，p.6447-6458，(1986)在本發(fā)明中，提及的低級烷基可以是，例如，含1至6個(gè)碳原子，特別是1至4個(gè)碳原子如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基和己基。提及的低級烷?；梢允?，例如，含2至7個(gè)碳原子，特別是2至5個(gè)碳原子如乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；托挛祯；Ｌ峒暗柠u原子可以是氯、溴、氟和碘。
本發(fā)明中，紫杉烷或紫杉烷骨架報(bào)道一種雙萜骨架，以下面結(jié)構(gòu)式表示
實(shí)施例通過下述實(shí)施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，但不應(yīng)理解為因此而受到限定。
實(shí)施例1(1)室溫下，于氫氣中向85.8g甲氧羰基亞甲基三苯基正膦的550ml苯懸浮液中逐滴加入15.0g環(huán)丙烷carb醛的50ml苯溶液。混合液在55℃攪拌過夜。反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合液倒入800ml冰水中。用600ml氯仿萃取該混合液兩次。氯仿層用鹽水洗滌。有機(jī)層在減壓下干燥并蒸發(fā)掉溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)而得17.4g反式-3-環(huán)丙基丙烯酸甲酯。
產(chǎn)率65％MS(m/z)126(M+)IR(neat，Cm-1)1720，1660NMR(CDCl3，δ)0.60-0.68(2H，m)，0.91-0.99(2H，m)，1.51-1.64(1H，m)，3.71(3H，s)，5.90(1H，d，J＝15Hz)，6.43(1H，dd，J＝10，15Hz)(2)在68.2g鐵氰化鉀和28.6g碳酸鉀的640ml叔丁醇—水(1∶1)的溶液中加入0.537g1，4-二(9-0-二氫quinidyl)-2，3-二氮雜萘。用磷酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合液pH值至10.9。在混合液中加入四氫化餓的0.35ml甲苯(0.393M)溶液后，將所得混合液于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，在混合液中加入反式-3-環(huán)丙基丙烯酸甲酯，攪拌該混合液24小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)混合液后，將106g亞硫酸鈉加入混合液中。用乙酸乙酯萃取該混合液四次。干燥有機(jī)層，并在真空中除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)而得4.22g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-2，3-二羥基丙酸甲酯。
產(chǎn)率38％
熔點(diǎn)54-57℃[α]D20＋42.7°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)183(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3440，1730NMR(CDCl3，δ)0.25-0.34(1H，m)，0.38-0.47(1H，m)，0.52-0.69(2H，m)1.15-1.28(1H，m)，2.24(1H，d，J＝7Hz)，3.12(1H，ddd，J＝2，7，9Hz)，3.18(1H，d，J＝6Hz)，3.82(3H，s)4.25(1H，dd，J＝2，6Hz)。
(3)在氬氣下，將4.22g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-2，3-二羥基丙酸甲酯的140ml亞甲基氯溶液冷卻至-3℃。然后，連續(xù)地向混合液中加入4.00g三甲胺和5.17g對甲苯磺酰氯。攪拌混合液3天。然后，在真空中除去溶劑。殘余物倒入乙酸乙酯和水的混合液中。有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥。于真空中除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)而得6.54g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-3-羥基-2-對甲苯磺酰氧丙酸甲酯。
產(chǎn)率79％熔點(diǎn)75-78℃MS(m/z)312(M+-2)IR(neat，cm-1)3520，1760NMR(CDCl3，δ)0.16-0.26(1H，m)，0.36-0.46(2H，m)，0.53-0.65(1H，m)，0.90-1.05(1H，m)，2.11(1H，d，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.26(1H，ddd，J＝4，7，10Hz)，3.69(3H，s)，4.93(1H，d，J＝4Hz)，7.32-7.38(2H，m)，7.82-7.88(2H，m)。
(4)室溫下，在2.97g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-3-羥基-2-對甲苯磺酰氧丙酸甲酯的50ml乙腈溶液中連續(xù)加入10.86ml水和3.96g碳酸鉀。然后，于50℃攪拌反應(yīng)混合液2天。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾除去不溶物。減壓下濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；乙醚)而定量地得到(2S，3S)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯。
MS(m/z)142(M+)IR(neat，cm-1)1750NMR(CDCl3，δ)0.36-0.44(1H，m)，0.52-0.76(3H，m)，0.86-0.98(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝4，8Hz)，3.56(1H，d，J＝4Hz)，3.83(3H，s)。
(5)在2.89g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯的112.5ml甲醇-水(8∶1)溶液中加入14ml甲酸甲酯和16.60g疊氮化鈉。然后，于50℃攪拌混合液過夜。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并蒸發(fā)除去甲醇。殘余物用乙酸乙酯溶解。溶液用鹽水洗滌并干燥。在真空中除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)而得2.61g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-3-疊氮-2-羥基丙酸甲酯。
產(chǎn)率70％[α]D23-67.19°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)186(MH+)IR(neat，cm-1)3480，2100，1740NMR(CDCl3，δ)0.29-0.39(1H，m)，0.50-0.59(1H，m)，0.63-0.73(1H，m)，0.80-0.90(1H，m)，1.37-1.51(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.06(1H，d，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.29(1H，dd，J＝2，7Hz)。
(6)在1.82g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-3-疊氮-2-羥基丙酸甲酯的60ml乙酸乙酯溶液中加入600mg10％的鈀碳和2.57g的叔丁氧羧酸酐。在氫氣大氣壓中于室溫?cái)嚢杌旌弦?小時(shí)。過濾除去無機(jī)物并濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)而得2.78g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基丙酸甲酯。
產(chǎn)率100％熔點(diǎn)93℃[α]D23-59.79°(c＝1，chroloform)FAB-MS(m/z)260(MH+)IR(nujol，cm-1)3520，3440，3320，1740，1720，1710，1690NMR(CDCl3，δ)0.32-0.39(1H，m)，0.41-0.51(1H，m)，0.51-0.62(2H，m)，1.07-1.21(1H，m)，1.41(9H，s)，3.19(1H，d，J＝5Hz)，3.29(1H，dt，J＝2，10Hz)，3.78(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝2，5Hz)，4.90(1H，dlike)。
(7)在2.63g(2S，3S)-3-環(huán)丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基丙酸甲酯的60ml苯溶液中加入1.94ml異丙烯基甲醚和0.25g對甲苯磺酸吡啶翁鹽。室溫下攪拌混合液1小時(shí)，然后回流40分鐘。冷卻混合液后，將1.94ml異丙烯基甲醚加入反應(yīng)混合液中。室溫下攪拌混合液10分鐘，回流40分鐘并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)而得2.69g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸甲酯。
產(chǎn)率89％MS(m/z)299(M+)IR(neat，cm-1)1760，1720，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.33(1H，m)，0.43-0.54(1H，m)，0.61-0.76(2H，m)，1.10-1.22(1H，m)，1.49(9H，s)，1.62(3H，s)，1.64(3H，s)，3.73-3.88(1H，m)，3.77(3H，s)，4.42(1H，d，J＝2.0Hz)。
(8)冰冷卻下，在2.66g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸甲酯的60ml甲醇溶液中逐滴加入255mg氫氧化鋰的30ml水溶液。將反應(yīng)混合液升溫至室溫，攪拌1，小時(shí)并在減壓下蒸發(fā)除去甲醇。在冰水冷卻下用10％鹽酸調(diào)節(jié)混合液pH值至約2。氯仿層用鹽水洗滌、干燥，并且在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到2.65g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸。
產(chǎn)率100％熔點(diǎn)104℃-108℃FAB-MS(m/z)286(MH+)IR(nujol，cm-1)3080，1720，1690NMR(CDCl3，δ)0.27-0.38(1H，m)，0.45-0.56(1H，m)，0.62-0.76(2H，m)，1.11-1.24(1H，m)，1.49(9H，s)，1.65(3H，s)，1.66(3H，s)，3.75-3.88(1H，m)，4.45(1H，d，J＝2Hz)，6.60(1H，brs).
(9-1)在1.20g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸和2.5g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的60ml甲苯溶液中加入922mg1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和171mg4-二甲基氨基吡啶。在80℃攪拌混合液90分鐘。通過過濾將不溶物從反應(yīng)混合液中除去，并且在真空中蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)而得3.1g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-環(huán)丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率96％
FAB-MS(m/z)1162(MH+)IR(nujol，cm-1)3500，1760，1740，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.33(1H，m)，0.45-0.57(1H，m)，0.64-0.80(2H，m)，1.08-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.27(3H，s)，1.50(9H，s)，1.58(3H，s)，1.66(6H，s)，1.71(1H，s)，1.85(3H，s)，2.00-2.14(1H，m)，2.08(3H，d，J＝1Hz)，2.24-2.33(2H，m)，2.42(3H，s)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.90-3.95(1H，m)，3.97(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.35(1H，d，J＝8Hz)，4.45(1H，d，J＝2Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.95-5.01(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.18-6.26(1H，m)，6.27(1H，s)，7.46-7.54(2H，m)，7.60-7.67(1H，m)，8.06-8.12(2H，m)。
(9-2)在85.5mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸的1ml甲苯溶液中于氫氣下加入44μl三甲胺，并在0℃加入38.4mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。將76.7mg2，4，6-三氯苯甲酰氯的1ml甲苯溶液加入到該混合液中。室溫下攪拌混合液1小時(shí)。然后，向混合液加入171.2mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮，繼續(xù)在相同的溫度下攪拌混合液2小時(shí)。反應(yīng)混合液用乙酸乙酯稀釋，以1％鹽酸、水合碳酸氫鈉、水和鹽水這一次序洗滌，并用硫酸鈉干燥。于真空中除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)而得183mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-環(huán)丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例(9-1)中的化合物相同。
(10)在室溫下將3.04g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-環(huán)丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的50ml甲酸溶液攪拌2小時(shí)。真空中除去甲酸后，將反應(yīng)混合液從乙醇-二異丙醚中結(jié)晶。晶體通過過濾而收集，并用二異丙醚洗滌，然后干燥得2.54g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯。
產(chǎn)率91％熔點(diǎn)154-172℃FAB-MS(m/z)1022(MH+)IR(nujol，cm-1)3440，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.28-0.40(1H，m)，0.43-0.57(1H，m)，0.57-0.78(2H，m)，1.10-1.15(1H，m)，1.18(3H，s)，1.23(3H，s)，1.84(3H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.32(2H，m)，2.39(3H，s)，2.55-2.69(1H，m)，2.69-2.78(1H，m)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.16(1H，d，J＝8Hz)，4.20-4.62(5H，m)，4.33(1H，d，J＝8Hz)，4.48(1H，d，J＝6Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.77(2H，slike)，4.87(1H，d，J＝12Hz)，4.94-5.00(1H，m)，5.53(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.20-6.29(1H，m)，6.23(1H，s)，7.45-7.53(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.03-8.10(2H，m)，8.32(1H，brs)。
(11)在600mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸的15ml四氫呋喃溶液中逐滴加入169mg碳酸氫鉀和245mg叔丁氧羧酸酐溶液的5ml四氫呋喃的溶液。室溫下攪拌混合液2.5小時(shí)。過濾除去無機(jī)物。在濾液中加入乙酸乙酯?；旌弦河蔑柡退咸妓釟溻c溶液、水和鹽水洗滌并干燥。真空中除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)而得471mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率75％FAB-MS(m/z)1122(MH+)IR(nujol，cm-1)3440，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.24-0.32(1H，m)，0.43-0.52(1H，m)，0.61-0.70(2H，m)，1.18-1.32(1H，m)，1.20(3H，s)，1.27(3H，s)，1.34(9H，s)，1.71(3H，s)，1.86(3H，s)，2.02(3H，d，J＝1Hz)，2.05-2.13(1H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.39(3H，s)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.31(1H，dt，J＝2，9Hz)，3.34(1H，d，J＝6Hz)，3.91(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H=，d，J＝8Hz)，4.40(1H，dd，J＝2，6Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.88-4.93(1H，m)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，d，J＝8Hz)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.11-6.20(1H，m)，6.26(1H，s)，7.47-7.54(2H，m)，7.59-7.66(1H，m)，8.08-8.13(2H，m)。
(1 2)在181mg((3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基)乙酸和479mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的20ml四氫呋喃溶液中加入106mg1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和5.2mg4-二甲基氨基吡啶。于60℃攪拌混合液2小時(shí)。過濾除去不溶物，并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；氯仿∶甲醇＝60∶1)和硅膠柱色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化而得496mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率80％熔點(diǎn)107-121℃(分解)FAB-MS(m/z)1479(MH+＋Na)IR(nujol，cm-1)3380，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.20-0.26(1H，m)，0.46-0.51(1H，m)，0.61-0.67(2H，m)，1.06-1.08(1H，m)，1.19(3H，s)，1.24(3H，s)，1.25-1.30(3H，m)，1.32(9H，s)，1.69(1H，s)，1.85(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，2.23-2.35(2H，m)，2.37(3H，s)，2.58-2.67(1H，m)，2.96-3.04(1H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.91(1H，d，]＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.19-4.28(2H，m)，4.34(1H，d，J＝8Hz)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，4.64-4.70(1 H，m)，4.73(1H，d，J＝16Hz)，4.74(1H，d，J＝16Hz)，4.74(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.85(1H，d，J＝16Hz)，4.89(1，d，J＝12Hz)，4.98(1H，dlike，J＝9Hz)，5.09-5.21(5H，m)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，5.81(1H，dlike，J＝8Hz)，6.12-6.19(1H，m)，6.25(1H，s)，7.29-7.38(5H，m)，7.50(2H，tlike)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，8.10(2H，d，J＝7Hz)。
(13)在262mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的20ml甲醇和4ml乙酸的混合液中加入352mg鋅粉。在60℃攪拌混合液30分鐘。過濾除去無機(jī)物，減壓下蒸發(fā)濾液。通過加入乙酸乙酯和水將殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1％的鹽酸、水和飽和含水鈉連續(xù)洗滌，并在真空中除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；氯仿∶甲醇＝50∶1)純化而得155mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率78％FAB-MS(m/z)1107(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1700NMR(CDCl3，δ)0.20-0.28(1H，m)，0.43-0.52(1H，m)，0.58-0.66(2H，m)，0.97-1.07(1H，m)，1.12(3H，s)，1.20(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.32(9H，s)，1.60-1.73(1H，m)，1.68(1H，s)，1.75(3H，s)，1.79-1.90(1H，m)，1.92(3H，brs)，2.15-2.28(2H，m)，2.31(3H，s)，2.52-2.66(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.19(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.55-3.66(1H，m)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.15-4.28(5H，m)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.64-4.83(3H，m)，4.78(2H，d，J＝8Hz)，4.93-4.99(1H，m)，5.08-5.17(1H，m)，5.14(2H，slike)，5.18-5.27(2H，m)，5.68(1H，d，J＝7Hz)，5.88-5.97(1H，m)，6.11-6.21(1H，m)，7.30-7.38(5H，m)，7.46-7.53(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，8.07-8.14(2H，m)。
(14)在243mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮的35ml四氫呋喃溶液中加入150mg10％的鈀碳和0.032mg甲磺酸。在氫氣大氣壓下于室溫?cái)嚢杌旌弦?5分鐘。過濾除去無機(jī)物，于真空中除去濾液。將乙醚加入殘余物中以沉淀結(jié)晶。晶體通過過濾收集，并用乙醚洗滌，然后干燥而得174mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
產(chǎn)率74％熔點(diǎn)151℃(分解)FAB-MS(m/z)973(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1740，1700NMR(DMSO-d6，δ)0.20-0.30(1H，m)，0.32-0.42(1H，m)，0.48-0.57(2H，m)，1.00-1.06(1H，m)，1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.35(9H，s)，1.55(3H，s)，1.60-1.75(1H，m)，1.79(3H，s)，2.18-2.29(3H，m)， 2.31(6H，s)，3.04(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.11(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.37-3.48(1H，m)，3.75(1H，d，J＝7Hz)，4.02-4.13(3H，m)，4.16-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，J＝6Hz)，4.65(1H，s)，4.90(2H，s)，4.92-4.98(2H，m)，5.03(1H，d，J＝7Hz)，5.07(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，s)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.90-6.00(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.52-7.60(2H，m)，7.63-7.71(1H，m)，7.98-8.05(2H，m)，8.38(3H，brs)。
實(shí)施例2在實(shí)施例1(11)中所獲得的818mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的75ml甲醇和15ml乙酸混合液中加入1.43g鋅粉。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，過濾除去不溶物，并在真空中蒸發(fā)濾液。在殘留物中加入乙酸乙酯和水的混合液。有機(jī)層用冷的1％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。于真空中除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；氯仿∶甲醇＝30∶1)純化而得512mg粗結(jié)晶。粗結(jié)晶用二異丙醚—己烷的混合液洗滌并干燥而得476mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率85％
熔點(diǎn)173-179℃[α]D22-55.59°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)772(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.32(1H，m)，0.42-0.52(1H，m)，0.59-0.68(2H，m)，1.13(3H，s)，1.19-1.29(1H，m)，1.23(3H，s)，1.33(9H，s)，1.58-1.67(1H，m)，1.69(1H，s)，1.75(3H，s)，1.79-1.91(1H，m)，1.93(3H，d，J＝1Hz)，2.29(2H，d，J＝9Hz)，2.37(3H，s)，2.59(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.32(1H，dt，J＝2，9Hz)，3.46(1H，d，J＝6Hz)，3.92(1H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝8Hz)，4.2-4.3(1H，m)，4.21(1H，d，J＝2Hz)，434(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，6Hz)，4.90-5.00(2H，m)，5.22(1H，d，J＝2Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.12-6.22(1H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，8.07-8.13(2H，m)。
實(shí)施例3(1)用飽和含水碳酸氫鈉溶液處理實(shí)施例10中所獲得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯的乙酸乙酯溶液而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。在室溫于氬氣下向504mg所得游離堿的二氯甲烷溶液中加入73mg異氰酸叔丁基酯，并且攪拌混合液過夜。將水加入混合液中，并用氯仿萃取混合液。萃取液用鹽水洗滌，干燥，并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化而得376mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率68％熔點(diǎn)167-174℃FAB-MS(m/z)1143(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3400，1760，1720，1660NMR(CDCl3，δ)0.24-0.31(1H，m)，0.41-0.50(1H，m)，0.54-0.70(2H，m)，1.19-1.28(7H，m)，1.24(9H，s)，1.76(1H，s)，1.86(3H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.03(3H，d，J＝1Hz)，2.25-2.49(2H，m)，2.41(3H，s)，2.63(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.35-3.45(1H，ddlike，J＝2，9Hz)，3.75(1H，d，J＝7Hz)，3.91(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.26(1H，brs)，4.37(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，7Hz)，4.53(1H，d，J＝9Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.95-5.01(1H，dlike)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.72(1H，d，J＝7Hz)，6.10-6.19(1H，m)，6.26(1H，s)，7.47-7.55(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，8.07-8.13(2H，m)。
(2)將355mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例1(12)-(14)相同的方式處理而得158mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基)乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
產(chǎn)率80％熔點(diǎn)165-169℃
FAB-MS(m/z)972(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1660NMR(DMSO-d6，δ)0.08-0.17(1H，m)，0.28-0.37(1H，m)，0.46-0.53(2H，m)，0.97-1.08(1H，m)，1.03(6H，brs)，1.15(9H，brs)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，s)， 1.61-1.72(1H，m)，1.78(3H，s)，2.21-2.36(3H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.12(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，3.75-3.81(1H，m)，4.01-4.13(3H，m)，4.15-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，=J＝6Hz)，4.62(1H，s)，4.90-5.00(2H，m)，4.90(1H，d，J＝16Hz)，4.96(1H，d，J＝16Hz)，5.05(1H，d，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝3Hz)，5.14(1H，brs)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，實(shí)施例4(1-1)在500mg(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酸乙酯的20ml四氫呋喃溶液中于冰冷卻下逐滴加入3.52ml1N的氫氧化鈉。室溫下攪拌反應(yīng)混合液2.5小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)混合液后，殘余物用20ml水稀釋。用乙醚洗滌反應(yīng)混合液。水層在冰浴中冷卻。然后，將508mg鹽酸4-二甲基氨基吡啶加入混合液中。所得混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)混合液用非離子吸收樹脂HP-20(Mitsubishi Kasei Kogyo Ltd.)純化，然后將含水洗脫液冷凍干燥而得503mg(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酸4-二甲基氨基吡啶翁。38mg(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酸4-二甲基氨基吡啶翁，45mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺的1nl甲苯懸浮液在50℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并用乙醚稀釋，過濾除去不溶物。濾液用鹽水洗滌，干燥，并且蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用薄層色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)純化而得45mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率90％FAB-MS(m/z)1025(M+＋Na)，1027([M+＋Na]＋2)，1029([M+＋Na]＋4)IR(nujol，cm-1)3480，1760，1720NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.42(1H，m)，0.66(2H，m)，0.81(1H，m)，0.95(1H，m)，1.20(3H，s)，1.26(3H，s)，1.70(1H，s，D2Oexch)，1.86(3H，s)，2.05-2.1(1H，m)，2.09(3H，d，J＝1Hz)，2.25-2.35(2H，m)，239(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝4，9Hz)，2.64(1H，m)，3.69(1H，d，J＝4Hz)，3.96(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1 H，d，J＝9Hz)，4.35(1H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，m)，539(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.27(1H，s)，6.31(1H，m)，7.49(2H，m)，7.63(1H，m)，8.08(2H，m)。
(1-2)將2.04g(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酸芐酯溶于40ml四氫呋喃中，并用1g10％的鈀碳在大氣壓下于室溫進(jìn)行催化氫化。2小時(shí)后，減壓濃縮所得混合液以除去四氫呋喃，得到(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酸的甲苯溶液。然后，將2.74g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮，1.89g1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和187mg4-二甲基氨基吡啶加入所得(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酸的甲苯溶液中。在80℃攪拌混合液1小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并用與實(shí)施例4(1-1)中所述的相同的方法處理。殘余物用硅膠frash柱色譜(溶劑；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)純化而得3.02g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例4(1-1)中的化合物相同。
(2-1)在108mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml甲醇-水(8∶1)和0.3ml甲酸甲酯溶液中加入211mg疊氮化鈉。在50℃攪拌反應(yīng)混合液15小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用薄層色譜(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)純化而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率80％FAB-MS(m/z)1068(M+＋Na)，1070([M+＋Na]＋2)，1072([M+＋Na]＋4)IR(nujol，cm-1)3500，2110，1760，1720NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.35(1H，m)，0.62(1H，m)，0.71(1H，m)，0.91(1H，m)，1.21(3H，s)，1.28(3H，s)，1.47(1H，m)，1.74(1H，s，D2Oexch)，1.87(3H，s)，2.08(1H，m)，2.12(3H，d，J＝1Hz)，2.2-2.3(2H，m)，2.36(3H，s)，2.65(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.11(1H，d，J＝8Hz，D2Oexch)，3.93(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，8Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.76(1H，d，J＝12Hz)，4.81(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，m)，5.57(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.22(1H，m)，6.28(1H，s)，7.49(2H，m)，7.63(1H，m)，8.07(2H，m)。
(2-2)在55mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-環(huán)丙基-2，3-環(huán)氧丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的0.5ml叔(正丁基)疊氮化錫溶液中加入催化量的碘化鋅。在50℃攪拌反應(yīng)混合液。19小時(shí)后，就反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并用硅膠frash柱色譜(溶劑；氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)純化而得51mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-疊氮-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例4(2-1)中的化合物相同。
(3-1)在69mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-疊氮-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml四氫呋喃溶液中加入13mg氧化鉑。反應(yīng)混合液在大氣壓下于室溫進(jìn)行催化氫化3小時(shí)。過濾除去催化劑。然后，將0.1ml甲酸加入濾液中，蒸發(fā)混合液以除去溶劑。在殘余物中加入甲醇，過濾除去不溶物。然后，蒸發(fā)濾液以除去溶劑。洗滌殘余物而得46mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例1(10)中的化合物相同。
(3-2)在314mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-疊氮-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的12ml甲醇溶液中加入157mg10％的鈀碳和305ml1N的鹽酸。反應(yīng)混合液在大氣壓下于室溫進(jìn)行催化氫化。1.5小時(shí)后，過濾除去催化劑。蒸發(fā)濾液以除去溶劑。將二異丙醚加入殘余物中，所得固態(tài)物質(zhì)通過過濾收集，得到289mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮鹽酸鹽。
產(chǎn)率91％
FAB-MS(m/z)1022(MH+＋2)IR(nujol，cm-1)3410，3140，I760，1740，1730，1710NMR(DMSO-d6，δ)0.20-0.27(1H，m)，0.56-0.59(2H，m)，0.64-0.68(1H，m)，1.03(3H，s)，1.07-1.10(1H，m)，1.13(3H，s)，1.72(3H，s)，1.84-1.92(1H，m)，1.99(3H，s)，2.21(1H，dd，J＝9，15Hz)，2.32-2.37(1H，m)，2.37(3H，s)，2.56-2.62(1H，m)，3.81(1H，d，J＝7Hz)，4.08-4.15(3H，m)，4.44(1H，brdd，J＝6，7Hz)，4.79(1H，d，J＝12Hz)，4.95(1H，d，J＝12Hz)，4.97(1H，d，J＝12Hz)，5.03(1H，d，J＝12Hz)，5.05(1H，d，J＝10Hz)，5.11(1H，s)，5.48(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.52(1H，d，J＝7Hz)，6.10(1H，brt，J＝9Hz)，6.16(1H，s)，6.94(1H，d，J＝5Hz)，7.57(2H，brt，J＝8Hz)，7.69(1H，brt，J＝7Hz)，7.99(2H，brd，J＝7Hz)，8.28(3H，brs)。
(4)將4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯用與實(shí)施例1(11)中所述的相同方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例1(11)中的化合物相同。
(5)在861mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的40ml四氫呋喃溶液中加入321mg芐氧乙酸、404mg 1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺的10ml四氫呋喃溶液和9mg4-二甲基氨基吡啶。室溫下攪拌反應(yīng)混合液1.5小時(shí)，并且濃縮。殘余物溶于乙醚中，過濾除去不溶物。洗滌、干燥濾液，并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠frash柱色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化而得650mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-芐氧乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率67％ESI-MS(m/z)1292(M＋Na+＋2)，1290(M＋Na+)IR(nujol，cm-1)3444，1760，1725NMR(CDCl3，δ)0.22-0.26(1H，m)，0.45-0.51(1H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.03-1.11(1H，m)，1.19(3H，s)，1.26(3H，s)，1.33(9H，s)，1.70(1H，s)，1.85(3H，s)，2.02-2.11(1H，m)，2.07(3H，J＝1Hz)，2.29-2.34(2H，m)，2.39(3H，s)，2.65(1H，ddd，J＝14，9，7Hz)，3.59(1H，dt，J＝10，2Hz)，3.93(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝9Hz)，4.25(1H，d，J＝17Hz)，4.31(1H，d，J＝17Hz)，4.35(1H，d，J＝1Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.69(2H，s)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.79(1H，d，J＝12Hz)，4.86-4.89(1H，m)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.99(1H，d，J＝8Hz)，5.20(1H，d，J＝2.0Hz)，558(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.15-6.21(1H，m)，6.26(1H，s)，7.32-7.40(5H，m)，7.51(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.11(2H，brdd，J＝2，9Hz)。
(6)在129mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-芐氧乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的9ml四氫呋喃-乙酸(1∶2)的溶液中加入271mg10％的鈀碳。反應(yīng)混合液在大氣壓下于室溫進(jìn)行催化氫化2.5小時(shí)。過濾除去催化劑后，蒸發(fā)濾液以除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠frash柱色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化而得75mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率63％
ESI-MS(m/z)1202(M＋Na+＋2)，1200(M＋Na+)IR(nujol，cm-1)3445，1756，1725NMR(CDCl3，δ)0.22-0.29(1H，m)，0.47-0.53(1H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.02-1.12(1H，m)，1.23(3H，s)，1.25(3H，s)，1.34(9H，s)，1.72(1H，s)，1.85(3H，s)，2.02-2.11(1H，m)，2.06(3H，d，J＝1Hz)，2.27-2.36(2H，m)，2.39(3H，s)，2.45(1H，brt，J＝6Hz)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.59(1H，dt，J＝3，10Hz)，3.92(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝9Hz)，4.32(1H，dd，J＝3，18Hz)，4.35(1H，d，J＝9Hz)，4.41(1H，dd，J＝5，18Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.79(1H，d，J＝12)，4.91(1H，d，J＝10Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.99(1H，brd，J＝10Hz)，5.22(1H，d，J＝2Hz)，5.58(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.13-6.20(1H，m)，6.26(1H，s)，7.51(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝2，8Hz)，8.10(2H，brdd，J＝1，9Hz)。
(7)在56mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml四氫呋喃溶液中加入31mg(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；?、25ml1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和約1mg的4-二甲基氨基吡啶。室溫下攪拌反應(yīng)混合液4小時(shí)并濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，過濾除去不溶物。洗滌、干燥濾液，并且蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用薄層色譜純化而得51mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二((2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率76％
ESI-MS(m/zammonium acetate)1445(M＋NH4+＋2)IR(nujol，cm-1)3363，1757，1723NMR(CDCl3，δ)0.17-0.23(1H，m)，0.49-0.53(1H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.10-1.18(1H，m)，1.18(3H，s)，1.23(3H，s)，1.33(9H，s)，1.72(1H，s)，1.84(3H，s)，2.03(3H，s)，2.03-2.06(1H，m)，2.29-2.32(2H，m)，2.37(3H，s)，2.62(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，2.72(1H，dd，J＝5，17Hz)，3.31(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.53(1H，dt，J＝3，9Hz)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.16(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H，d，J＝7Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.68(1H，d，J＝16Hz)，4.69-4.73(1H，m)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.90(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝16Hz)，4.97(1H，brd，J＝9Hz)，5.13(1H，br)，5.14(1H，d，J＝12Hz)，5.16(1H，d，J＝12Hz)，5.55(1H，dd，J＝10，7Hz)，5.70(1H，d，J＝l0Hz)，6.02(1H，brs)，6.11-6.21(2H，m)，6.24(1H，s)，6.54(1H，brs)，6.60-6.63(1H，m)，7.35-7.38(5H，m)，7.50(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝7，2Hz)，8.10(2H，brd，J＝7Hz)。
(8)將4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基--7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例1(13)中所述的相同方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮。
FAB-MS(m/z)1078(M＋H+)IR(nujol，cm-1)3400，1700NMR(CDCl3，δ)0.12-0.24(1H，m)，0.45-0.57(1H，m)，0.59-0.72(2H，m)，1.05-1.21(1H，m)，1.13(3H，s)，1.16(3H，s)，1.33(9H，s)，1.62-1.98(1H，m)，1.67(1H，s)，1.71(3H，s)，1.89(3H，s)，2.14-2.38(2H，m)，2.37(3H，s)，2.47-2.62(1H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.45-3.59(1H，m)，3.89(1H，d，J＝7Hz)，4.10-4.28(3H，m)，4.32(1H，d，J＝9Hz)，4.66-4.69(2H，m)，4.864.98(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9Hz)，5.10(1H，brs)，5.15(2H，brs)，5.24(1H，brs)，5.68(1H，d，J＝7Hz)，6.03-6.28(3H，m)，6.72-6.86(1H，m)，7.31-7.41(5H，m)，7.47-7.55(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.11(2H，d，J＝8Hz)。
(9)將4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例1(14)中所述的相同方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
FAB-MS(m/z)944(M＋H+)IR(nujol，cm-1)3400，1740，1700NMR(DMSO-d6，δ)0.09-0.19(1H，m)，0.31-0.41(1H，m)，0.47-0.59(2H，m)，0.95-1.10(1H，m)，1.02(3H，s)，1.03(3H，s)，1.35(9H，s)，1.54(3H，s)，1.62-1.72(1H，m)，1.79(3H，s)，2.17-2.34(3H，m)，2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，2.95(1H，dd，J＝8，17Hz)，3.08(iH，ddlike)，3.34-3.47(1H，m)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，4.02-4.14(4H，m)，4.67(1H，s)，4.89(2H，s)，4.95(1H，d，J＝11Hz)，4.98(1H，d，J＝2Hz)，5.05(1H，d，J＝7Hz)，5.07(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，d，J＝2Hz)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.95(1H，t，J＝9Hz)，7.21(1H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，t，J＝8Hz)，7.62-7.72(2H，m)，7.87(1H，brs)，8.02(2H，d，J＝7Hz)，8.09(3H，brs)。
實(shí)施例5(1)在氬氣下于-10℃向202mg[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基]乙酸的4ml四氫呋喃溶液中連續(xù)加入90ml三甲胺和75ml異丙氧基羰酰氯。攪拌反應(yīng)混合液15分鐘。向混合液緩緩加入實(shí)施例2所獲得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-二羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮的2ml四氫呋喃溶液。在-10-0℃攪拌反應(yīng)混合液7小時(shí)。在混合液中加入飽和含水碳酸氫鈉溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合液。洗滌萃取液，干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯∶乙醇＝15∶15∶1)純化而得73mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例4(8)中的化合物相同。
(2)將4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例1(14)所述的相同方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例4(9)中的化合物相同。
實(shí)施例6(1)將2.07g(2R，3S)-環(huán)丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基丙酸乙酯和213mg對甲苯磺酸吡啶翁的125ml甲苯溶液在加熱下回流。在混合液中逐滴加入2.76g對甲氧基苯甲醛二甲基乙縮醛的25ml甲苯溶液20分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合液以除去產(chǎn)生的甲醇。加熱下攪拌混合液1.5小時(shí)，冷卻。減壓下濃縮反應(yīng)混合液后，將乙酸乙酯和水加入殘余物中。分離而得乙酸乙酯層。水層用乙酸乙酯萃取。萃取液用硅膠柱色譜(溶劑；甲苯∶乙酸乙酯＝40∶1)純化而得1.572g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5噁唑烷羧酸乙酯(非對映體混合物)。
產(chǎn)率53％只顯示出一種主要異構(gòu)體的物理性質(zhì)。
ESI-MS(m/z)392(M+H)IR(neat，cm-1)1750，1703NMR(CDCl3，δ)0.34-0.42(1H，m)，0.51-0.73(3H，m)，1.10-1.22(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.58(9H，s)，3.63(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(3H，s)，4.24(1H，q，J＝7Hz)，4.25(1H，q，J＝7Hz)，4.60(1H，d，J＝2Hz)，6.32(1H，s)，6.90(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.45(2H，dt，J＝2，9Hz)。
(2)在881mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯(非對映體混合物)的16ml甲醇溶液中冷卻下逐滴加入64.7mg氫氧化鋰的8ml水溶液，并在室溫下攪拌混合液1小時(shí)。減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合液除去甲醇后，將殘余物溶于氯仿中。用10％的鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至2。氯仿萃取后，用鹽水洗滌萃取液兩次，干燥并蒸發(fā)除去溶劑，得到792mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸。
產(chǎn)率97％只顯示出一種主要異構(gòu)體的物理性質(zhì)。
ESI-MS(m/z)386(M＋Na)1R(neat，cm-1)3200，1754，1702，1669NMR(CDCl3，δ)0.37-0.46(1H，m)，0.51-0.76(3H，m)，1.09-1.21(1H，m)，1.38(9H，s)，3.71(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(3H，s)，4.40(1H，broads)，4.64(1H，d，J＝2Hz)，6.34(1H，s)，6.90(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.44(2H，dt，J＝2，9Hz)。
(3)在722mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸的2 3ml甲苯溶液中于室溫下加入495mg二環(huán)己基碳化二亞胺、93mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和1.345g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。在80℃攪拌混合液2小時(shí)。過濾除去不溶物。減壓下濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化而得1.713g(92％產(chǎn)率)4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-(2S)-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-(2R)-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
熔點(diǎn)158.8-165.1℃ESI-MS(m/z)1258 (M＋NH4)IR(nujol，cm-1)3488，1761，1729，1704NMR(CDCl3，δ)0.38-0.46(1H，m)，0.54-0.90(4H，m)，1.21 (3H，s)，1.29(3H，s)，1.37(9H，s)，1.72(1H，s)，1.87(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.09(3H，d，J＝1Hz)，2.24-2.38(2H，m)，2.33(3H，s)，2.63-2.72(1H，m)，3.78(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.85(3H，s)，3.96(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝9Hz)，4.34(1H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.73(1H，d，J＝2Hz)，4.78(2H，s)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.97-5.02(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.25-6.32(1H，m)，6.28(1H，s)，6.37(1H，s)，6.95(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.48(2H，m)，7.53(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.62(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.07(2H，dd，J＝1，7Hz)。
m.p.176.1-184.3℃ESI-MS(m/z)1258(M＋NH4)IR(nujol，cm-1)3325，1761，1728，1708NMR(CDCl3，δ)0.28-0.37(1H，m)， 0.51-0.60(1H，m)，0.76-0.92(3H，m)，1.16(3H，s)，1.23(3H，s)，1.24(9H，s)，1.52(3H，s)，1.67(1H，s)，1.82(3H，s)，2.11-2.23(1H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，2.55-2.64(1H，m)，3.79(3H，s)，3.84(1H，dd，J＝3，11Hz)，4.11(1H，d，J＝8Hz)，4.13(1H，d，J＝7Hz)，4.32(1H，d，J＝8Hz)，4.50(1H，d，J＝3Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.91-4.96(1H，m)，5.10(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.66(1H，d，J＝7Hz)，5.97(1H，m)，6.10(1H，s)，6.12(1H，s)，6.87(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.26(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.49(2H，m)，7.63(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.06(2H，dt，J＝1，7Hz)。
(4)在52.9mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的2.1ml甲醇溶液中于室溫下加入8.6mg一水合對甲苯磺酸。在室溫下攪拌混合液23小時(shí)。減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合液除去甲醇后，將乙酸乙酯和飽和含水碳酸氫鈉溶液加入殘余物中。攪拌混合液。所得乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，干燥，減壓下濃縮并用制備薄層色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化而得30.7mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-3環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例1(11中的化合物相同。
產(chǎn)率64％(5)將4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-3環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基]乙酸用與實(shí)施例1(12)-(14)中所述的相同的方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例1(14)中的化合物相同。
實(shí)施例7(1)將實(shí)施例6(1)所獲得的(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯(非對映體混合物)用柱色譜純化而得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯。將87mg氫氧化鋰在冰冷卻下加到1.03g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯的20ml甲醇和10ml水的混合液中。室溫下攪拌混合液30分鐘。反應(yīng)混合液在減壓下蒸發(fā)以除去甲醇。乙酸乙酯中的殘余物pH值用1N鹽酸在冰冷卻下調(diào)節(jié)至2。混合液用乙酸乙酯萃取后，萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)除去溶劑，定量得到1.20g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸。
ESI-MS(m/z)386(M+＋Na)IR(neat，cm-1)3080，1755，1702NMR(CDCl3，δ)0.37-0.46(1H，m)，0.52-0.77(3H，m)，1.11-1.23(1H，m)，1.38(9H，s)，3.71(1H，brd)，3.82(3H，s)，4.65(1H，d，J＝2Hz)，6.34(1H，s)，6.88-6.93(2H，m)，7.42-7.47(2H，m)。
(2)在980mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基-5噁唑烷羧酸和1.15g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的60ml甲苯溶液中加入594mg二環(huán)己基碳化二亞胺和110mg二甲基氨基吡啶。在60℃攪拌混合液1小時(shí)。過濾除去不溶物。濾液在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。在殘余物中加入乙酸乙酯和1％鹽酸，混合液用乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，定量得到1.68g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基噁唑-基羰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
熔點(diǎn)＞130℃(緩慢分解)
ESI-MS(m/z)1196(M+＋NH4)IR(nujol，cm-1)1730，1460，1380，1245NMR(CDCl3，δ)0.36-0.46(1H，m)，0.53-0.86(3H，m)，0.60(6H，brq)，0.94(9H，t，J＝7Hz)，1.20-1.30(1H，m)，1.24(3H，s)，1.26(3H，s)，1.36(9H，s)，1.72(4H，s)，1.86-1.97(1H，m)，2.11(3H，d，J＝1Hz)，2.23-2.36(2H，m)，2.31(3H，s)，2.51-2.64(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(1H，d，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.50(1H，dd，J＝7，10Hz)，4.73(1H，d，J＝2Hz)，4.80(2H，s)，4.96(1H，d，J＝8Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.26(1H，brt)，6.30(1H，s)，6.38(1H，s)，6.92-6.98(2H，m)，7.44-7.56(4H，m)，7.57-7.64(1H，m)，8.03-8.10(2H，m)。
(3)在40mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-環(huán)丙基噁唑-基羰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的1ml甲醇溶液中于室溫下加入14mg一水合對甲苯磺酸。室溫下攪拌混合液2小時(shí)。然后，加入14mg一水合對甲苯磺酸。室溫下攪拌混合液4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合液后，殘余物通過加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥比蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用薄層色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)純化而得22mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-10β-(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率69％熔點(diǎn)＞155℃(緩慢分解)
ESI-MS(m/z)965(M+＋NH4)，963，948(M+＋H)IR(neat，cm-1)3520，1720，1250NMR(CDCl3，δ)0.22-0.31(1H，m)，0.44-0.53(1H，m)，0.60-0.69(2H，m)，1.20-1.28(1H，m)，1.18(3H，s)，1.28(3H，s)，1.32(9H，s)，1.70(4H，s)，1.83-1.95(1H，m)，1.95(3H，d，J＝1H.z)，2.23(1H，d，J＝5Hz)，2.30-2.35(2H，m)，2.37(3H，s)，2.50-2.64(1H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.330H，d，J＝6Hz)，3.97(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.33(1H，d，J＝9Hz)，4.35-4.41(2H，m)，4.77(1H，d，J＝12Hz)，4.88(1H，brd)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.97(1H，brd)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.17(1H，s)，6.18(1H，brt)，7.47-7.54(2H，m)，7.59-7.65(1H，m)，8.08-8.13(2H，m)。
(4)在20mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-環(huán)丙基-2-羥基丙酰氧基]-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-10β-(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和7.5mg[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸鵠乙酸的1.5ml二氯甲烷溶液中于冰冷卻下加入5.0mg二環(huán)己基碳化二亞胺和1.3mg二甲基氨基吡啶?；旌弦涸诒鋮s下攪拌20分鐘并在室溫下攪拌4小時(shí)。過濾除去不溶物。減壓下濃縮濾液后，殘余物通過加入乙酸乙酯和1％鹽酸水溶液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用薄層色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)純化而得13mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-10β-(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率49％熔點(diǎn)＞140℃(緩慢分解)
ESI-MS(m/z)1269(M+＋NH4)IR(neat，cm-1)3360，1700-1750，1505NMR(CDCl3，δ)0.15-0.23(1H，m)，0.47-0.56(1H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.15-1.20(1H，m)，1.16(3H，s)，1.24(3H，s)，1.30(9H，s)，1.69(4H，s)，1.83-1.99(1H，m)，1.96(3H，brs)，2.25-2.35(3H，m)，2.37(3H，s)，2.51-2.63(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.31(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.55(1H，brt)，3.77(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.32(1H，d，J＝9Hz)，4.33-4.43(1H，m)，4.66-4.74(1H，m).4.67(1H，d，J＝16Hz)，4.76(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.93(1H，d，J＝16Hz)，4.98(1H，brd)，5.10(1H，d，J＝3Hz)，5.15(2H，s)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.00(1H，br)，6.13-6.21(2H，m)，6.17(1H，s)，6.50(1H，br)，6.74(1H，brd)，7.33-7.39(5H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，8.09-8.14(2H，m)。
(5)在35mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β-二羥基-10β-(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的2.0ml甲醇溶液中于室溫下加入55mg鋅和0.4ml乙酸?；旌弦涸?0℃攪拌2小時(shí)。過濾除去固態(tài)物質(zhì)。減壓下濃縮濾液后，通過在冰冷卻下向殘余物加入乙酸乙酯和1％鹽酸而用乙酸乙酯萃取殘余物。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用薄層色譜(溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化而得24mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例4(8)中的化合物相同。
產(chǎn)率80％(6)將4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-芐氧羰基氨基-3-氨基甲?；Ｑ趸阴Ｑ趸鵠-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例1(14)中所述的相同方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例4(9)中的化合物相同。
實(shí)施例8-12對應(yīng)的起始化合物用與實(shí)施例1或4-7中所述的相同方法處理而得到如表8-11所示的化合物。
表8
表9
表10
表11
實(shí)施例13-14對應(yīng)的起始化合物用與實(shí)施例1(1)-(11)和2中所述的相同方法處理而得到如表12所示的化合物。
表12
實(shí)施例15-20對應(yīng)的起始化合物用與實(shí)施例1或4-7中所述的相同方法處理而得到如表13-18所示的化合物。
表13
表14
表15
表16
表17
表18
實(shí)施例21-24對應(yīng)的起始化合物用與實(shí)施例1或4-7中所述的相同方法處理而得到如表19所示的化合物。
表19
實(shí)施例25(1)在13.13g(1R，2R)-2-甲基環(huán)丙基-1，2-二(異丙氧基羰基)亞甲基乙縮醛的40ml四氫呋喃和80ml水的混合液中加入9.15g一水合對甲苯磺酸。反應(yīng)混合液在加熱下回流8小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合液后，將飽和碳酸氫鈉水溶液和400ml甲苯加入混合液中。水層用甲苯萃取兩次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，過濾除去無機(jī)物。將27.09g芐氧羰基亞甲基三苯基正膦加入溶液中。在80℃攪拌混合液18小時(shí)。真空中除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)純化而得6.67g反式-3-(2-甲基)環(huán)丙基丙烯酸苯基酯。將反式-3-(2-甲基)環(huán)丙基丙烯酸苯基酯用與實(shí)施例1(2)-(8)中所述的相同的方法處理而得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸。
熔點(diǎn)86-91℃FAB-MS(m/z)300(MH+)(2)將(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)丙基-5-噁唑烷羧酸和4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，13α-二羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例1(9)中所述的相同方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
FAB-MS(m/z)1198(M+＋Na)
(3)將4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例2中所述的相同方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮。
熔點(diǎn)167-174℃FAB-MS(m/z)808(M+＋Na)(4)將4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例5中所述的相同的方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2 [(3S)-3-氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
熔點(diǎn)＞152℃(分解)FAB-MS(m/z)1009(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1720NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.24-0.33(1H，m)，0.50-0.65(2H，m)，0.70-0.81(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6Hz)，1.03(6H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.33(9H，s)，1.54(3H，s)，1.59-1.74(1H，m)，1.78(3H，s)，2.19-2.27(3H，m)，2.31(6H，s)，3.08(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.25-3.40(1H，m)，3.43-3.54(1H，m)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，4.01-4.13(3H，m)，4.16-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，J＝6Hz)，4.64(1H，s)，4.90(2H，s)，4.92-4.99(2H，m)，5.05(1H，d，J＝8Hz)，5.11(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，s)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.89-6.00(1H，m)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.51-7.59(2H，m)，7.64-7.72(1H，m)，8.02(2H，d-like，J＝7Hz)，8.37(3H，brs)。
實(shí)施例26將從實(shí)施例25(2)中所獲得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，，10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用與實(shí)施例1(10)-(14)中所述的相同方法處理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羧基氨基-2[(3S)-3-氨-基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-[(1R，2R)-2-甲基]環(huán)丙基丙酰氧基}-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。產(chǎn)品的物理性質(zhì)與實(shí)施例25(4)中的化合物相同。
參考實(shí)施例將3.29g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-1β，10β，13α-三羥基-7β-三乙基甲硅烷氧基tax-11-en-9-酮的10ml吡啶溶液在冰浴中冷卻，逐滴加入1.38ml三氯乙基甲酸鹽酸鹽。將混合液升溫至室溫并攪拌7小時(shí)。反應(yīng)混合液通過倒入乙酸乙酯和冰水的混合液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，以硫酸鎂干爆，并且蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜(溶劑；甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)純化而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-二(2，2，2-三氯代環(huán)氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
產(chǎn)率74％
FAB-MS(m/z)835(MH+)IR(nujol，cm-1)3470，1770，1725，1710NMR(CDCl3，δ)0.58(6H，q，J＝7Hz)，0.93(9H，t，J＝7Hz)，1.64(3H，s)，1.85-1.92(1H，m)，2.08(1H，d，J＝5Hz)，2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)，2.50-2.58(1H，m)，3.84(1H，d，J＝7Hz)，4.15(1H，d，J＝8Hz)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.47-4.51(1H，m)，4.79(1H，d，J＝12Hz).4.83(1H，d，J＝12Hz)，4.834.88(1H，m)，4.96(1H，d，J＝8Hz)，5.64(1H，d，J＝7Hz)，6.30(1H，s)，7.26-7.63(3H，m)，8.10(2H，d，J＝7Hz)。
本發(fā)明效果本發(fā)明化合物[1]或其藥學(xué)上可接受的鹽具有高水溶性、高穩(wěn)定性，同時(shí)具有很好的抗腫瘤活性。例如，本發(fā)明的taxol衍生物在腹膜內(nèi)移植了P-388細(xì)胞的大鼠上、皮下移植了人乳腺癌MX-1細(xì)胞的裸鼠上或者腹膜內(nèi)或皮下移植了B16黑瘤細(xì)胞的大鼠上顯示出很好的抗腫瘤活性和延長生命的效果。
而且，本發(fā)明的taxo1衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽毒性低。例如，當(dāng)靜脈內(nèi)每天一次給予在皮下移植了B16黑瘤細(xì)胞的BDF1大鼠4α-乙酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[((3S)-3-氨基-3-環(huán)氧羰基丙酰氧基)乙酰氧基]-3-環(huán)丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β，7β，10β-三羥基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯(25mg/kg)5天，30天后來觀察到大鼠的死亡。
因此，本發(fā)明的化合物[1]可適宜地用于醫(yī)學(xué)上治療廣泛的腫瘤例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、惡性黑瘤等等。
權(quán)利要求
1.通式[I]表示的化合物 其中R3表示低級烷?；?；R4表示一種取代的或未取代的苯甲?；?；A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)；X代表單鍵或-O-、-S-或-NH-表示的基團(tuán)；R代表取代的或無取代的低級烷基(其中所述低級烷基可有一個(gè)環(huán)烷基部分)，取代的或無取代的芳基或取代的或無取代的芳雜環(huán)基；E代表氫原子或-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)；Y代表由氨基酸或二肽通過除去羧基上的羥基制得的殘基(其中存在于所述的殘基的氨基可以被保護(hù)，并且存在于所述的殘基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基團(tuán)；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其藥物可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中E是-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y由α-或β-氨基酸，或這些氨基酸組成的二肽通過除去其一個(gè)羧基上的羥基制得的殘基(其中存在于所述殘基的氨基可以被保護(hù)，并且存在于所述殘基的羧基可以酯化或酰胺化)。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中A環(huán)是環(huán)丙烷環(huán)，其可取代有1或2個(gè)選自含有鹵原子、低級烷基、和低級烷氧基的基團(tuán)；R是低級烷基，其可取代有1或3個(gè)選自含有鹵原子和低級烷氧基(其中所述低級烷基可以有3至5員環(huán)烷部分)、取代有1或2個(gè)低級烷氧基的苯基、呋喃基、或噻吩基；且Y為天然氨基酸或其對映體或含有天然氨基酸或其對映體的二肽通過除去其一個(gè)羧基上的羥基制得的殘基(其中存在于所述殘基的氨基酸可以被芐氧羰基或低級烷基保護(hù)，并且存在于所述殘基的羧基可以用取代有低級烷氧基的低級烷基酯化或酰胺化)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Y是由天門冬氨酸、天冬氨酸、谷氯酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸或這些氨基酸組成的二肽通過除去一個(gè)羧基基團(tuán)上的羥基(其中存在于所述殘基的氨基酸可以被芐氧羰基或低級烷基保護(hù)，并且存在于所述殘基的羧基可以用取代有低級烷氧基的低級烷基酯化或酰胺化)制得的殘基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A環(huán)是取代有低級烷基的環(huán)丙烷環(huán)；R是低級烷基、呋喃基、或噻吩基；Y是由天門冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、或β-丙氨酸通過除去一個(gè)羧基基團(tuán)上的羥基制得的殘基(其中存在于所述殘基的羧基可以用低級烷基酯化或酰胺化)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是乙酰基，R4是苯甲?；?，X是-O-代表的基團(tuán)；R是低級烷基；且Y是天門冬氨酸基、天冬氨酸基、β-丙氨酸基或脯氨酸基(其中存在于所述殘基的羧基可以用低級烷基酯化或酰胺化)。
8.通式[I]表示的化合物的制備方法 其中R3表示低級烷?；?；R4表示一種取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)；X代表單鍵或-O-、-S-或-NH-表示的基團(tuán)；R代表取代的或無取代的低級烷基(其中所述低級烷基可有一個(gè)環(huán)烷基部分)，取代的或無取代的芳基或取代的或無取代的芳雜環(huán)基；E代表氫原子或-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)；Y代表由氨基酸或二肽通過除去羧基上的羥基制得的殘基(其中存在于所述的殘基的氨基可以被保護(hù)，并且存在于所述的殘基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基團(tuán)；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其藥物可接受的鹽，其包括(1)通過與通式[II]的化合物 其中R1代表羥基的保護(hù)基；R2代表羥基的保護(hù)基；R3、R4及環(huán)A與上述限定相同，或其鹽與通式[III]表示的化合物RX-COOH [III]其中R和X與上述限定相同，其鹽或其活性衍生物反應(yīng)可制得通式[V]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、環(huán)A及R與上述限定相同，并除去化合物7位和10位的羥基的保護(hù)基；(2)通過化合物[II]或其鹽與化合物[III]，其一種鹽或其活性衍生物反應(yīng)，制得化合物[V]，化合物[V]與通式[IV]表示的化合物E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)；Y，Z及n與上述限定相同，其鹽，或其活性衍生物反應(yīng)，并除去制得化合物7位和10位的羥基的保護(hù)基；或(3)通過化合物[II]或其鹽與化合物[III]、其鹽或其活性衍生物反應(yīng)制得化合物[V]，除去制得化合物[V]7位和10位的羥基的保護(hù)基，然后所得化合物與通式[IV]，其鹽或其活性衍生物反應(yīng)，爾后，如需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成其藥物可接受的鹽。
9.通式[I-a]表示的化合物的制備方法 其中R3表示低級烷酰基；R4表示一種取代的或未取代的苯甲?；籄表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)；X代表單鍵或-O-、-S-或-NH-表示的基團(tuán)；R代表取代的或無取代的低級烷基(其中所述低級烷基可有一個(gè)環(huán)烷基部分)，取代的或無取代的芳基或取代的或無取代的芳雜環(huán)基；E代表氫原子或-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)；Y代表由氨基酸或二肽通過除去羧基上的羥基制得的殘基(其中存在于所述的殘基的氨基可以被保護(hù)，并且存在于所述的殘基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基團(tuán)；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其藥物可接受的鹽，其中包括通式[V]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、環(huán)A、X及R與上述限定相同，與通式[IV]表示的化合物反應(yīng)E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)；Y，Z及n與上述限定相同，除去羥基的保護(hù)基，如果需要，除去氨基的保護(hù)基和羧基的酯殘基，然后，如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成其藥物可接受的鹽。
10.一種制備通式[I-a]表示的化合物的方法 其中R3表示低級烷酰基；R4表示一種取代的或未取代的苯甲?；?；A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)；X代表單鍵或-O-、-S-或-NH-表示的基團(tuán)；R代表取代的或無取代的低級烷基(其中所述低級烷基可有一個(gè)環(huán)烷基部分)，取代的或無取代的芳基或取代的或無取代的芳雜環(huán)基；E代表氫原子或-CO(CH2)nZY代表的基團(tuán)；Y代表由氨基酸或二肽通過除去羧基上的羥基制得的殘基(其中存在于所述的殘基的氨基可以被保護(hù)，并且存在于所述的殘基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基團(tuán)；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其藥物可接受的鹽，其中包括通式[VII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、環(huán)A、X及R與上述限定相同，與通式[VIII]表示的化合物反應(yīng)YOH [VIII]其中Y與上述限定相同，除去羥基的保護(hù)基，如果需要，除去氨基的保護(hù)基和羧基的酯殘基，然后，如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成其藥物可接受的鹽。
11.通式[I-b]表示的化合物的制備方法， 其中R3表示低級烷?；?；R4表示一種取代的或未取代的苯甲?；?；A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)；X代表單鍵或-O-、-S-或-NH-表示的基團(tuán)；R代表取代的或無取代的低級烷基(其中所述低級烷基可有一個(gè)環(huán)烷基部分)，取代的或無取代的芳基或取代的或無取代的芳雜環(huán)基；或其藥物可接受的鹽，其中包括通式[IX]表示的化合物 其中R6表示取代的苯基，環(huán)A、X和R的限定與上述相同，或其活性衍生物與通式[X]表示的化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4的限定與上述相同，然后把所得縮合物用噁唑啉環(huán)的裂解反應(yīng)處理制得化合物[V] 其中R3、R4、環(huán)A、X、和R的限定與上述相同，再除去化合物[V]中的7位和10為羥基的保護(hù)基，如需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成其藥物可接受的鹽。
12.通式[II]表示的化合物的制備方法 其中R1代表羥基的保護(hù)基；R2代表羥基的保護(hù)基；R3表示低級烷?；籖4表示一種取代的或未取代的苯甲?；籄表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)；其中包括通式[XI]表示的化合物 其中R7和R8代表低級烷基，R9代表保護(hù)基，環(huán)A與上述限定相。同，或其活性衍生物與通式[X]表示的化合物縮合 其中R1、R2、R3、R4的限定與上述相同，然后把所得縮合物進(jìn)行噁唑啉環(huán)的裂解反應(yīng)并除去保護(hù)基R9，如需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成其藥物可接受的鹽。
13.通式[II]表示的化合物的制備方法 其中R1代表羥基的保護(hù)基；R2代表羥基的保護(hù)基；R3表示低級烷酰基；R4表示一種取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)，其中包括還原通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定與上述相同，并且如需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成其藥物可接受的鹽。
14.通式[II]表示的化合物的制備方法 其中R1代表羥基的保護(hù)基；R2代表羥基的保護(hù)基；R3表示低級烷?；?；R4表示一種取代的或未取代的苯甲?；籄表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)，其中包括通過將通式[XII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4和環(huán)A的限定與上述相同，置于疊氮基引入反應(yīng)，用疊氮金屬化物制得通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定與上述相同，還原化合物[XIII]的疊氮基，并且如需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成其鹽。
15.通式[XIII]表示的化合物 其中R1代表羥基的保護(hù)基；R2代表羥基的保護(hù)基；R3表示低級烷酰基；R4表示一種取代的或未取代的苯甲?；?；A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)。
16.通式[XII]表示的化合物 其中R1代表羥基的保護(hù)基；R2代表羥基的保護(hù)基；R3表示低級烷?；?；R4表示一種取代的或未取代的苯甲?；籄表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)。
17.通式[IX]表示的化合物 其中A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)，R6表示取代的苯基，X代表單鍵或-O-、-S-或-NH-表示的基團(tuán)；R代表取代的或無取代的低級烷基(其中所述低級烷基可有一個(gè)環(huán)烷基部分)，取代的或無取代的芳基或取代的或無取代的芳雜環(huán)基；或其活性衍生物。
18.通式[XI]表示的化合物 其中環(huán)A表示取代的或未取代的環(huán)丙烷環(huán)；R7和R8代表低級烷基；R9代表保護(hù)基，或其活性衍生物。
19.一種藥物組合物，其中包含治療有效劑量的如前面權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中的通式[I]的化合物，其存在于常規(guī)藥物可接受的載體或稀釋劑的混合物中。
20.一種用如前面權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)中的通式[I]的化合物預(yù)防或治療腫瘤的方法。
全文摘要
通式(I)表示的化合物其中R
文檔編號C07D413/12GK1129217SQ9511750
公開日1996年8月21日 申請日期1995年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月17日
發(fā)明者辻原健二, 橋山富樹, 大橋元明, 中西憲之 申請人:田邊制藥株式會(huì)社