專利名稱：藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的藥劑，更具體地說，是涉及一種取代的喹啉衍生物的一種新的物理形態(tài)。這種衍生物在全部或部份地拮抗被稱作血管緊張素的物質(zhì)，特別是被稱作血管緊張素Ⅱ(以下簡稱“AⅡ”)的一種或多種作用上具有有價值的藥理性質(zhì)。本發(fā)明也涉及含有這種新物理形態(tài)的和用于在治療疾病或病癥的藥物組合物，這些疾病和病癥如溫血動物(包括人)的高血壓，充血性心臟病和/或醛甾酮過多癥之類的疾病或病癥，也可用于主要由高血壓蛋白原酶-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)引起的其它疾病或病癥。本發(fā)明還涉及這種新物理形態(tài)的制造方法和利用這種形態(tài)來治療以上提及一種疾病或病癥的方法，以及用于這種醫(yī)學(xué)治療的新藥的制造方法。
血管緊張素是高血壓蛋白原酶-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)體，它與控制許多溫血動物(包括人)的體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和體液/電解質(zhì)平衡有關(guān)。被稱作AⅡ的血管緊張素是由血管緊張素Ⅰ通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的作用產(chǎn)生的。而血管緊張素Ⅰ是從血漿蛋白血管緊張素原經(jīng)血管緊張肽原酶的作用產(chǎn)生的，AⅡ是一種有效的致痙物，特別是在脈管系統(tǒng)中，已知它能增加血管阻力和血壓。此外，已知血管緊張素刺激醛甾酮的釋放，并通過鈉和液體保留機制引起血管充血和高血壓。迄今已有一些不同的方法對高血壓蛋白原酶-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)進行藥理干預(yù)以治療控制血壓和/或液體/電解質(zhì)平衡。這些方法包括，例如，抑制血管緊張肽酶或ACE的作用。然而，由于與任何具體治療方法相聯(lián)系的副作用和/或特應(yīng)性反應(yīng)，仍需要一種可供選擇的方法。
在化學(xué)領(lǐng)域中，人們知道，一種化合物在固態(tài)時常常可以一種或多種不同的和單獨的物理形態(tài)存在，它們具有不同的物理性質(zhì)包括熔點和溶解度，這種現(xiàn)象叫做同質(zhì)多晶現(xiàn)象。某些這樣的物理形態(tài)固有地比其它形態(tài)更穩(wěn)定，這例如是由于與其晶格有關(guān)的不同能量造成。在醫(yī)學(xué)用的藥物組合物的生產(chǎn)中，希望其活性組份的物理形態(tài)是一種既穩(wěn)定又在基本上不含有雜質(zhì)和其他物理形態(tài)的能制備成可再現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一種物理形態(tài)。后一點要求尤其重要，因為不同的物理形態(tài)有顯著不同的生物利用度。
我們的公開號為412，848的歐洲專利申請描述了一系列與被稱作血管緊張素Ⅱ的生理劑的藥理作用拮抗的喹啉衍生物。一個由于它對血管緊張素Ⅱ的拮抗性質(zhì)而特別優(yōu)選的這種喹啉衍生物是2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基喹啉鹽酸鹽(在后面以化學(xué)結(jié)構(gòu)式A表示，以后簡稱化合物A)。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，化合物A可以以若干不同的形態(tài)被分離出來，其中之一的現(xiàn)在稱為γ形例如由于它的穩(wěn)定性而在藥物應(yīng)用上特別有用，這一點是我們發(fā)明的基礎(chǔ)。
本發(fā)明提供了化合物A的這種γ形，這種晶形基本上無水和基本不含有其它物理形態(tài)，其特征是熔點范圍185-192℃，X-光粉末衍射花樣在大約2θ＝8.6、11.9、12.4、14.3、15.5、19.0、19.3、19.9、20.3、22.8、23.1、24.3、25.7、27.5、28.7和29.4°時具有特征峰。
應(yīng)當(dāng)明白，本申請中提及的基本上無水的和不含有其它物理形態(tài)的化合物A的γ晶形(此后稱作化合物A的γ形)，指的是含水量按重量計算不超過0.5%，并且其中至少95%重量的化合物A是這種單一的物理形態(tài)。
X-光粉未衍射譜可以按傳統(tǒng)的方法測定。例如，用帶有寬焦距銅管的Philips PW1130 X-光發(fā)生器，將大約0.5g樣品材料安裝在Philips樣品支撐物上，掃描范圍是4-40°2θ，每點計數(shù)4秒，間隔0.02°，以產(chǎn)生在這個范圍內(nèi)的空間一強度軌跡?；衔顰 γ晶形的一個典型樣品的X-光衍射譜如后面

圖1所示，應(yīng)當(dāng)知道，實際獲得的2θ值會隨著不同的測量儀器略有變化，因此上述引用的數(shù)據(jù)不能看作是絕對的。化合物A的熔化特征會隨著它們的純度，水合程度和物理形態(tài)而變化，可以用本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法進行測定，如用差分掃描量熱器測定。用于說明這一點的化合物A γ晶形的一個典型樣品的熔點特征在后面的例3中給出。
化合物A可以通過化學(xué)領(lǐng)域熟知的產(chǎn)生化學(xué)相似化合物的方法獲得。例如象我們前面所提到的歐洲申請中描述的方法。一些典型的方法在有關(guān)的實施例描述。這些公知的方法傾向于給出不同晶形和不同水合或溶劑化程度的物質(zhì)，而不是本發(fā)明中化合物A的γ晶形。這可以從這些形態(tài)的物理性質(zhì)作出推斷。例如，其熔化特征，X-光粉未譜和傅里葉變換紅外光譜均不同于本發(fā)明化合物A γ晶形的那些。許多制備化合物A的方法可能產(chǎn)生一種特殊的形態(tài)(現(xiàn)在被稱為α形)，這種形態(tài)本質(zhì)上比本申請的γ形熱力學(xué)穩(wěn)定性差。例如前述歐洲申請實施例25中用一般方法所制備的化合物的一個樣品得到的是α形占優(yōu)勢，它的熔點(伴隨分解)是約178-181℃，X-光粉未衍射花樣在約2θ＝7.21、10.17和11.4°時包括幾個強的特征峰。化合物A α形的一個典型的X-光粉未衍射花樣如后面的圖2所示，它可與后面的圖1所示的本發(fā)明化合物A的γ晶形的一個典型樣品的不同的X-光衍射花樣相比較?；衔顰的γ形固有地比α形更穩(wěn)定和有更緊密的晶形，自然就更適合于藥用。
本發(fā)明進一步提供了制備化合物A的γ形(定義如上)的制備方法，包括升溫加熱在一種或多種合適的極性有機溶劑中的源化合物A，可以通過部分蒸發(fā)來減少所得溶液的體積，可以接著加入一種非羥基有機溶劑或稀釋劑，再冷卻該所得到的混合物至約0-20℃。
源化合物A典型地可包括主要是現(xiàn)在被稱為α形的化合物A，例如它可以通過后面所描述方法的其中之一來獲得。
合適的極性溶劑包括，例如，象甲醇、乙醇、丙醇和2-甲氧基乙醇之類的羥基溶劑，或者它們的混合物，特別是含甲醇體積高達約10%的甲醇、乙醇混合物。
上述方法中規(guī)定使用的合適的非羥基溶劑包括，例如，乙酸乙酯和乙酸丁酯。
上述方法最好需要加熱到較高溫度，例如從約40℃到130℃，較方便是加熱到有機溶劑或混合溶劑的沸點或其附近。將會應(yīng)當(dāng)了解到，進行這一方法必須要有足夠的時間以便完全地轉(zhuǎn)化為γ形。一般需要加熱幾個小時，最好至少1到12小時。
一個優(yōu)選的方法包括通過加熱把源化合物A溶解在一種羥基溶劑(特別是乙醇)中，加熱到所說溶劑的沸點或沸點附近，加入另一種較高極性和較低沸點的羥基溶劑(特別是甲醇)，然后在加入合適的非羥基溶劑(特別是乙酸乙酯)之前，用組份分餾的方法除去較低沸點的溶劑。
另一個優(yōu)選的方法包括，加熱在一種用甲醇、乙醇混合溶液中的一種源化合物A，混合溶劑中甲醇按體積計算可高達10%(在英國習(xí)慣上稱之為工業(yè)甲基化酒精)，加熱到所說混合溶劑沸點或其附近至少2小時后，接著冷卻到約0到20℃。
應(yīng)當(dāng)知道，該方法可以在該源化合物A沒有完全溶解，也就是在該物質(zhì)在極性有機溶劑中呈漿狀物時進行。
進行本發(fā)明步驟之前，可先行進行初步純化，這一步驟包括將化合物A轉(zhuǎn)化為它的游離堿的形式，再轉(zhuǎn)化為其鈉鹽形式，該鈉鹽再被萃取到一種合適的有機溶劑混合物中，最后再轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物A。
由于其特殊的物理性質(zhì)，化合物A的γ形特別適合于加到藥物組合物中去，尤其是適于口服的通常的固態(tài)藥物組合物，象片劑、膠囊劑和粉劑，這些組合物可以常規(guī)的方法配制。
本發(fā)明進一步提供了由前面定義的化合物A的γ形和一種藥理上可接受的稀釋劑或載體所組成的藥物組合物。
如前所述，這種化合物A將對溫血動物(包括人)的疾病的病態(tài)發(fā)揮有益的藥理作用，這些疾病和病癥需要改善血管收縮和高血壓蛋白原酶-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)的液體保留性質(zhì)。至少部分是通過AⅡ的一種或多種生理作用的拮抗作用引起的，因而，這種化合物A將在治療溫血動物(包括人)的象高血壓、充血性心臟病和/或醛甾酮過多癥之類的疾病和病態(tài)上非常有用，在治療主要由高血壓蛋白原酶-血管緊張素-醛甾酮引起的其它疾病和病態(tài)上也非常有用。
對AⅡ的一種或多種生理作用的拮抗作用，特別是對AⅡ與對傳遞它對靶組織作用的受體的相互作用的拮抗作用可采用下列通常的實驗方法的一種或多種進行估價。
試驗A這個體外實驗包括首先培養(yǎng)在一種緩沖混合物中的濃度為100微摩爾(或更少)的待試化合物，該緩沖混合物含有固定濃度的用放射性標(biāo)記的AⅡ和取自一種適當(dāng)?shù)难芫o張素靶組織的一種細胞膜組份。本實驗的細胞膜的來源是荷蘭豬(guinea pig)的腎上腺，已知它對AⅡ有應(yīng)答。放射性標(biāo)記的AⅡ與其受體之間的相互作用(通過使用這類研究中的標(biāo)準(zhǔn)的快速過濾方法除去沒有結(jié)合的放射性標(biāo)記物之后，按結(jié)合到該顆粒膜組份上的放射性標(biāo)記進行估價)被化合物拮抗，因為該化合物也結(jié)合到該膜的受體位點，拮抗的程度(試驗中以膜結(jié)合的放射活性的差值被觀察)可通過比較在規(guī)定的實驗濃度下，在有待試化合物的存在下的受體結(jié)合放射活性與無待試化合物存在下的受體結(jié)合的放射活性來容易地測定。利用這種方法，以一些較低的濃度反復(fù)試驗了在10-4M濃度下顯示出放射性標(biāo)記AⅡ結(jié)合差別至少為50%的那些化合物，以確定這些化合物的效力。為測定IC50(50%放射性標(biāo)記AⅡ結(jié)合被取代時的濃度)，試驗化合物的濃度一般選自可以以估計的IC50為中心的至少四個幅度數(shù)量級上進行試驗，IC50隨后可從百分取代量對試驗化合物的濃度曲線上被測定。
一般來說，試驗A中的化合物A在50微摩爾或更低濃度時顯示出明顯的抑制作用。
試驗B這個體外試驗包括測量試驗化合物對保持在37℃的生理鹽溶液中的分離的兔子主動脈的AⅡ-誘導(dǎo)收縮的拮抗作用。為了保證該試驗化合物的作用是對AⅡ的特異的拮抗作用，還測定了在同一制劑中該試驗化合物對去甲腎上腺素誘導(dǎo)收縮的作用。
總的來說，在試驗B中化合物A在最終的濃度為50微摩爾或更低時顯示明顯的抑制作用。
試驗C這個體內(nèi)試驗包括使用全麻或有知覺的大鼠。為測定血壓的變化，鼠內(nèi)在麻醉下已植入一動脈導(dǎo)管，口服或非腸道用藥后，該試驗化合物的AⅡ拮抗作用通過血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的增壓應(yīng)答估價。為了確保這種作用是特異的，還可以測定在同一制劑中試驗化合物對后葉加壓素誘導(dǎo)的增壓應(yīng)答的作用。
在試驗C中，化合物A在劑量為每公斤體重50mg或更少時顯示出特異的AⅡ拮抗性質(zhì)，沒有任何明顯的毒理或其它不希望的藥理作用。
試驗D這個體內(nèi)試驗涉及通過低鈉鹽的飲食喂養(yǎng)，給予適當(dāng)日劑量的被稱作速尿靈的促尿鹽排泄藥。在各種各樣的動物包括大鼠、狨和狗體內(nèi)刺激內(nèi)源AⅡ的合成，然后將試驗化合物通過口服或非腸道方式給藥至為測定血壓變化而已在麻醉狀態(tài)下植入了動脈導(dǎo)管的動物中。
在試驗D中，化合物A在每公斤體重50mg的劑量或更少時顯示出對AⅡ的拮抗作用，這點可由血壓明顯降低說明，但沒有明顯的毒理或其它不希望的藥理作用。
化合物A一般作為人體用藥時，例如要使接受量為日口服量每公斤體重最高達50mg(較好是最高達每公斤10mg)，非腸道方式的日給藥量為每公斤體重最高5mg(較好的是每公斤最高1mg)，如果必要可分次給藥?；衔?或其鹽)的準(zhǔn)確用藥量和用藥途徑和形式按醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的原則，依據(jù)被治療的人的體重、年齡和性別以及要治療的具體疾病或病態(tài)來確定。
除前述的人體治療和應(yīng)用之外，化合物A在治療影響有商業(yè)價值的象狗、貓、馬和牛之類動物的類似疾病上非常有用。一般在這些治療中，化合物A一般以上所述的與用于人體治療的類似劑量和方式給藥。
本發(fā)明現(xiàn)以非限定性的實施例進行說明。在這些例子中，除非另有說明，(ⅰ)濃縮和蒸發(fā)是由真空中的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行的。
(ⅱ)操作在室溫下進行，溫度范圍18-26℃。
(ⅲ)給出的得率是指導(dǎo)性的，不是努力改進可獲得的最大產(chǎn)量。
(ⅳ)1H NMR譜一般在CDCl3中在200MHz處測定，以四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)，并用ppm表示的相對于TMS的化學(xué)位移(δ值)表示，采用對主要峰指定的習(xí)慣縮寫S，單峰;m，多重峰;t，三重峰;br，寬峰;d，雙峰。
(ⅴ)產(chǎn)品令人滿意的微量分析。
化合物A的化學(xué)結(jié)構(gòu)實施例1〔本實施例描述了一個現(xiàn)有制備源化合物A的方法〕在由4′-〔(2-乙基喹啉-4-基氧)甲基〕聯(lián)苯基-2-腈(0.9g)和三丁基疊氮化物的甲苯溶液(15ml)〔后者通過氯化三丁基錫(3.3g)和疊氮化鈉(1.13g)在室溫下水22.5ml中反應(yīng)4小時，以甲苯抽提，共沸除去抽提物中的水至剩下體積為15ml來制備〕回流90小時新制備的2-乙基-4-〔(2′-(2-三丁基甲錫烷基-2H-1，2，3，4-四氮雜茂-5基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉的甲苯溶液(15ml)中于一小時內(nèi)慢慢加入含有12%W/V計酸(10ml)的亞硝酸鈉(2.5g)的水(10ml)溶液，保持混合物的溫度在5℃以下。然后加入在水(10ml)中的氨基磺酸(1.43g)溶液，保持溫度在5℃以下，攪拌混合物1小時，過濾收集所得到的懸浮狀的半固體并用水洗(3×10ml)，再用甲苯洗(10ml)。再將這種半固體加到四氫呋喃(THF)(40ml)中，使產(chǎn)物溶解，然后以白色固態(tài)結(jié)晶。冷卻一小時后過濾收集該固體，以THF(5ml)洗滌、干燥，便得到2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕喹啉鹽酸鹽;熔點179-180℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.46(t，3H)，3.18(q，2H)，5.68(s，2H)，7.22(d，2H)，7.5-7.8(m，7H)，7.83(t，1H)，8.08(t，1H)，8.18(d，1H)，8.32(d，1H)。
起始物4′-〔(2-乙基喹啉-4-基氧)甲基〕聯(lián)苯-2-腈用下述方法獲得2-乙基-4-喹啉(1.73g)(用Org.Syn.，Coll，Vol.Ⅲ，P.374和P.593所描述的類似的方法從苯胺和丙酰乙酸甲酯制得)，4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-腈(3.1g)和固體碳酸鉀(1.81g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(40ml)溶液中，在氮氣存在下攪拌36小時，將混合物在15-25℃下逐滴加入水(100ml)中，并攪拌30分鐘，所得懸浮固體用過濾法收集，水洗，60℃下真空干燥，該固體在叔丁基甲基醚中重結(jié)晶，便得到4′-〔2-乙基喹啉-4-基氧)甲基〕聯(lián)苯-2-腈的固體(1.9g)，熔點151-153℃;NMR(CDCl3)1.4(t，3H)，2.97(q，2H)，5.35(s，2H)，6.76(s，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.6-7.8(m，6H)，8.0(d，1H)，8.25(d，1H)。
起始物4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-腈用下述方法獲得(ⅰ)將2M碳酸鈉溶液(200ml)在5℃下，加入到攪動的4-甲基苯基硼酸(30g)、2-溴苯腈(36.4g)、氯化鈀(Ⅱ)、(0.4g)、甲醇(200ml)和甲苯(200ml)的混合物中，溫度升高到約20℃，析出固體沉淀，然后將反應(yīng)混合物加熱回流2小時，將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(100ml)，然后加入硅藻土(5g)，混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土過濾，分離出濾液的有機相，用2M碳酸鉀溶液然后用水洗滌。再將有機相過濾并蒸發(fā)，所得固體從石油醚(b.p.110-120℃)中重結(jié)晶即得到4′-甲基聯(lián)苯基-2-腈，它未經(jīng)純化直接使用。
(ⅱ)4′-甲基聯(lián)苯基-2-腈(3.86g)，N-溴代琥珀酰亞胺(3.92g)和偶氮基(雙異丁腈)(0.15g)的氯苯(75ml)溶液的混合物在70℃下加熱3小時，再加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.3g)和偶氮基(雙異丁腈)(0.05g)，并加熱15分鐘，停止加熱，在室溫下將混合物攪拌16小時。加入水(50ml)，混合物攪拌30分鐘后過濾。將有機相分離出來，用水洗(50ml)后干燥(MgSO4)。蒸去溶劑，所得固體在環(huán)己烷中重結(jié)晶即給出4′-溴甲基聯(lián)苯基-2腈(3.9g)的固體;NMR(CDCl3)4.55(s，2H)，7.4-7.85(m，8H)。
實施例2〔本實施例描述用實施例1中相似方法獲得的物質(zhì)的純化〕用例如實施例1所述的方法獲得的2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲氧基〕喹啉鹽酸鹽(50.0g)與甲基叔丁基醚(125ml)，丁醇(175ml)和10%W/V氯化鈉水溶液(150ml)在10-12℃下混合成漿狀。再將配制好的10%W/V氯化鈉水溶液(50ml)、水(25ml)和48%W/W氫氧化鈉水溶液(20g)的混合物加入到該漿狀物中，保持溫度在10-12℃，混合之后分層，將其有機層在10℃下加入到甲基叔丁基醚(200ml)，丁醇(30ml)及濃鹽酸(23.5g)的混合物中，將反應(yīng)混和物10℃下攪拌1小時，被純化的2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽通過過濾分離。其固體以甲基叔丁基醚(2×100ml)洗，再使其在水中(500ml)成漿狀，過濾收集，以水(150ml)洗滌。30℃下真空干燥16小時得到部分水合物(46.0g)，熔點147-50℃。
實施例3〔本實施例敘述化合物A的γ形的一種典型制法〕2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽(實施例2制備)樣品(5.0g)在無水乙醇(50ml)中加熱回流，回流中加入甲醇(40ml)使其溶解(約1小時)，將反應(yīng)液蒸餾(約30分鐘)蒸出50ml蒸餾液，然后冷至室溫，攪拌16小時后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物在0-5℃下攪拌1小時。過濾收集所得固體物質(zhì)，用乙酸乙酯(5ml)洗滌，25℃下真空干燥64小時即得到γ形的2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽，它是緊密的晶狀固體(4，42g)，它基本上是無水狀態(tài)，熔點189-191℃，X-光衍射附在后面的圖1中。運用差示掃描量熱法，這種物質(zhì)在188.8℃下開始相變，在192.5℃相變完全。
這個過程也可按下法修改。2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕-喹喹鹽酸鹽與工業(yè)甲基化酒精(約5%甲醇，95%乙醇)的漿狀混合物加熱回流至少2小時，冷卻該漿狀物至室溫，過濾分離其中的固體，得到基本上無水狀態(tài)和與上法得到的有基本相同物理性質(zhì)的化合物A的γ晶形。
實施例4〔本實施例描述制備α形占優(yōu)勢的源化合物A的過程〕將2-乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉(A)(930mg)與乙醇(10ml)，甲醇(5ml)和濃鹽酸(2ml)混合物組成的混合物放置2小時，蒸發(fā)除去易揮發(fā)物，剩留物與乙醇(20ml)混合，蒸發(fā)除去易揮發(fā)物。這個過程重復(fù)2次，剩余物與醚(2×30ml)一起研磨，潷析除去醚。固體殘渣溶自在乙酸乙酯(40ml)和乙醇(60ml)的混和物中，以部分蒸發(fā)的方法迅速將體積減少至約50%，冷卻至室溫即得到α形占優(yōu)勢的2-乙基-4-〔(2′-(1H-四氮雜茂-5基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽(160mg)，它是輕的晶狀固體，熔點179-182℃(分解)，真空濃縮母液(至體積約10ml)，冷卻至約0-5℃進一步得到晶體物質(zhì)(240mg)，熔點177-179℃(分解)。兩種晶形固體樣品經(jīng)X-光衍射光譜學(xué)分析均顯示出α形?！策@種方法獲得的一個樣品的一個典型X-光衍射花樣表示在此后的圖2中)。
起始物2-乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基2H-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉可以固體形式獲得，熔點173-174℃(分解);NMR1.4(t，3H)，2.96(q，2H)，5.16(s，2H)，6.73(s，1H)，6.9-6.94(m，6H)，7.18-7.32(m，13H)，7.33-7.55(m，4H)，7.67(dt，1H)，7.99(m，2H)，8.11(d，1H);微量分析實測值C，81.1;H，5.4;N，10.9%;C44H35N5O計算值C，81.4;H，5.4;N，10.8%。制備方法是在室溫下，用含有5-〔2-(4′-溴甲基聯(lián)苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四氮雜茂(用歐洲專利0291969方法獲得)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液烷基化在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的2-乙基-4-喹諾酮鈉鹽(以O(shè)rg.Syn.1955，Coll，Vol.Ⅲ，p.374和p.593的方法制備)溶液。
實施例5〔本實施描述適于作為溫血動物(包括人)藥用或獸用的化合物A(前面定義過)的γ形常規(guī)片劑的配方〕物質(zhì) mg/片化合物A的γ形 5Croscarmellose sodium 2微晶纖維素 16乳糖 76硬脂酸鎂鹽 權(quán)利要求
1.以γ晶形存在，基本上無水和基本上不含有其它物理形態(tài)的化合物2-乙基-4-[(2′-(1
-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲氧基]喹啉鹽酸鹽，這種晶形的特征是熔點范圍是185-192℃，其X-光粉末衍射花樣在大約2θ=8.6，11.9，12.4，14.3，15.5，19.0，19.3，19.9，20.3，22.8，23.1，24.3，25.7，27.5，28.7和29.4°時有特征峰。
2.化合物2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽的一種晶形，它基本上無水和基本不含有其它晶形，其X-光粉末衍射花樣實際上如后面的圖1所示。
3.一種制造如權(quán)利要求1或2定義的化合物2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉的一種晶形的方法，包括在升高的溫度下加熱在一種或多種合適極性有機溶劑中的所說源化合物，可以通過部分蒸發(fā)來減小(或不減少)所得溶液的體積，接著可以加入(或不加入)一種非羥基有機溶劑或稀釋，再冷卻該混合物至約0-20℃。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中的極性溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇和2-甲氧基乙醇或其中兩和或多種的混合物。
5.如權(quán)利要求3的方法，其中的極性溶劑是含甲醇體積最高達10%的甲醇、乙醇混合物。
6.如權(quán)利要求3、4或5的方法，其中的非羥基溶劑選自乙酸乙酯和乙酸丁酯。
7.如權(quán)利要求3-6的方法，其中的加熱是在升高的溫度從40℃到130℃下進行的。
8.如權(quán)利要求3-7的方法，其中加熱至少1-12小時。
9.一種生產(chǎn)2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5基)聯(lián)苯-4-基)-甲氧基〕喹啉鹽酸鹽的一種晶形(權(quán)利要求1或2中定義的)的方法，包括在沸點或接近沸點加熱一種羥基溶劑使所說源化合物溶解，加入另外一種較高極性和較低沸點的羥基溶劑，在加入合適的非羥基溶劑之前用分餾的方法除去低沸點溶劑。
10.一種生產(chǎn)2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽的一種晶形(權(quán)利要求1或2定義的)的方法，包括在沸點或接近沸點在含有最高達10%體積甲醇的甲醇、乙醇混合物的混合物中至少加熱某種所說源化合物2小時，然后冷卻混合物至0-20℃。
11.用權(quán)利要求3-10的方法獲得的如權(quán)利要求1或2所定義的化合物2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲氧基〕喹啉鹽酸鹽的一種晶形。
12.含有在大約20＝7.21，10.17和11.40°時的X-光粉末衍射花樣中有強的特征峰，適合于在權(quán)利要求3-10中任何一種方法中使用的源化合物2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽。
13.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1和2中定義的2-乙基-4-〔(2′-(1H-1，2，3，4-四氮雜茂-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲氧基〕喹啉鹽酸鹽的一種晶形和一種藥用的稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有一種取代的喹啉衍生物(在本文中定義)的一種新晶形的藥劑，這種衍生物是血管緊張素AII的一種有效的拮抗劑，用于治療例如高血壓，充血性心臟病或醛甾酮過多癥。新晶形的生產(chǎn)方法和含有它的藥物組合物的生產(chǎn)方法也包括在本發(fā)明中。
文檔編號C07D401/12GK1064809SQ9210142
公開日1992年9月30日 申請日期1992年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月8日
發(fā)明者A·C·巴克, R·J·皮爾斯, D·A·羅伯特斯, S·T·拉塞爾 申請人:帝國化學(xué)工業(yè)公司