專利名稱：從3-氯-2-氯甲基-1-丙烯衍生的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(反錄病毒)蛋白酶抑制劑的從3-氯-2-氯甲基-1-丙烯衍生而來的新穎化合物。
HIV-1是一種反錄病毒，據(jù)信它引起愛滋病(AIDS)的發(fā)病及與AIDS相關(guān)的綜合征。反錄病毒的生命循環(huán)涉及既利用宿主細(xì)胞的酶功能又利用病毒編碼的蛋白質(zhì)的酶功能來復(fù)制病毒。反錄病毒基本酶功能的抑制劑在控制感染和預(yù)防由感染引起的危及生命的嚴(yán)重疾病上存在潛力(Mitsuka etal.，Science，249，1533-44，1990)。
反錄病毒含有單股RNA作為它們的遺傳物質(zhì)。在初始的反錄酶病毒感染之后，一系列病毒基本酶(逆轉(zhuǎn)錄酶、RNase-H和整合酶)使病毒RNA轉(zhuǎn)錄到雙股DNA上，并將此遺傳物質(zhì)速合到宿主細(xì)胞DNA中。因此，一旦被反錄病毒感染，受感染細(xì)胞的DNA及其后代就帶有了與其有關(guān)的病毒遺傳信息。然后，受感染的細(xì)胞就能利用宿主的酶機(jī)構(gòu)來產(chǎn)生新的病毒RNA和蛋白質(zhì)。宿主產(chǎn)生的反錄病毒蛋白是一系列大聚合蛋白，它們必須經(jīng)過翻譯后的修飾以便產(chǎn)生新的病毒(即病毒復(fù)制)。這樣的修飾，其中有些由宿主酶完成，另一些由病毒編碼的酶來完成。一種基本的反錄病毒酶是蛋白酶，它引起病毒聚合蛋白變成基本病毒結(jié)構(gòu)的蛋白和酶。
在反錄病毒蛋白酶中，HIV-1蛋白酶被研究得最為詳盡。此酶擔(dān)負(fù)將HIV編碼的gag和gag-pol聚合蛋白選擇性地水解成形成病毒核心的結(jié)構(gòu)蛋白及基本的病毒酶，包括蛋白酶。突變學(xué)說研究顯示，缺乏蛋白酶功能的突變型是非感染性的(Kohl et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，85，4686-90(1988);Peng et al.，J.Virol.，63，2550(1989);Gottlinger et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，86 5781-5(1989);Seelmeier et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，85，6612-6(1988)。在HIV-1蛋白酶的研究中，包括用X射線衍射結(jié)晶學(xué)研究HIV-1蛋白酶的結(jié)構(gòu)特性。對于重組體和合成蛋白均已作了X衍射線結(jié)構(gòu)測定(Navia，et al.，Nature，337，615-20(1989);Lapatto et al.，Nature 342，299-302(1989);Wlodawer，et al.，Science，245，616-21(1989);Miller et al.，Science，246，1149-52(1989))。進(jìn)行這些結(jié)構(gòu)研究的一個(gè)組，NCI，已經(jīng)通過Brookhaven Protein Data Base(PDB)將他們的結(jié)構(gòu)資料公諸于世(PDB條目1HVP、3HVP、4HVP)。4HVP的數(shù)據(jù)是在其全面發(fā)表之前由Dr.A.Wlodawer提供的。這些結(jié)構(gòu)的研究表明，此蛋白質(zhì)是C2對稱二聚物，是水解酶中眾所周知的天冬氨酸蛋白酶類的一種。這兩個(gè)特征似乎可以表示所有反錄病毒蛋白酶的特征(Lapatto et al.，Nature，342，299-302(1989);Wu et al.，Arch.Bioch.Biophys.，277，306-11(1990))。
一些研究組報(bào)導(dǎo)了HIV-1蛋白酶的強(qiáng)抑制劑(Dreyer et al.，proc.Nat，Acad.Sci，86，9752-6(1989);Meek et al.，Nature，343，90-2(1990);Dreyer et al.，EP 352000(1990);Tomaselli et al.，Biochem.，29，264-9(1990);McQuade et al.，Science，247，454-6(1990);Roberts et al.，Science，248，358-61(1990);Handa et al.，EP 346847(1989);Sigal et al.，337714(1989);Rich et al.，J.Med.Chem.，33，1285-8(1990)，Kempf et al.，EP 0，342，541;Fassler et al.，EP 0，374，098;Fassler et al.，EP 0，374，097;Schramm et al.，WO 90/09191;Rad-datz et al.，EP 0，369，141;Ruger et al.，EP 0，372，537;De et al.，EP 0，365，992;Fung et al.，EP 0，364，804，Vaca et al.，EP 0，356，223;Hanko et al.，EP 0，361，341)。在這些報(bào)告中均提到了抑制劑基本上是由天然和非天然氨基酸混合物所組成的寡肽。
上面這些研究組報(bào)告了具有如下通式的化合物
其中，A＝C-末端基團(tuán)，AA＝氨基酸(天然或非天然的)，n＝1-8，B＝N-末端基團(tuán)。
另一個(gè)研究組報(bào)告了兩個(gè)系列化合物，它們是HIV-1蛋白酶的假對稱性抑制劑(Erickson et al.，science，249，527-33(1990);Kempf et al.，J.Med.Chem.，33，2687-9(1990)這些化合物與上述寡肽化合物無關(guān)，具有如下所示的結(jié)構(gòu)。但是，這些化合物的合成涉及使用從氨基酸衍生的中心單位。
這些研究組中有一些組證明，在細(xì)胞培養(yǎng)物中產(chǎn)生非感染性病毒上，HIV-1蛋白酶抑制劑是有效的。此外，一個(gè)組證明，HIV-1蛋白酶抑制劑也是HIV-2蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明提供如下分子式的化合物，它們作為HIV蛋白酶功能的抑制劑是有用的
其中
Q相同或不同地選自單鍵或NR9或NR10，其中R9＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或R9和R2連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R9和R1連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R9和R2連在一起為
或R9和R1連在一起為
R10＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或R10和R2連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R10和R1連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R10和R2連在一起為
或R10和R1連在一起為
Z＝0或NH;X＝OH，Y＝H或CH2OH，或X和Y連在一起可為一環(huán)氧化物-(CH2O)-;
R1＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;R2＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;
R3＝
C1-C10直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n-環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的環(huán)C3-C7烷基，其中n＝0-4，取代基為C1-C7直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或NHCOR4;其中R4＝UR5;U＝一單鍵、氧或NH;R5＝C1-C8直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n-環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈，支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n1-萘基，n＝0-4;-(CH2)n1-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-萘基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-喹啉基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的喹啉基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)限定為穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或穩(wěn)定的7-10元雙環(huán)雜環(huán)，它可以是飽和的，或不飽和的包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O和S組成的一組中的雜原子，且其中氮和硫雜原子可任意地被氧化，氮原子可任意地被季銨化，還包括任一雙環(huán)基團(tuán)，其中任一上面限定的雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上，雜環(huán)可連接在任何雜原子或碳原子上，導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的形成，這樣的雜環(huán)的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜
基、氮雜
基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜和噁二唑基;-(CH2)n-取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如上，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;
R6＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;(CH2)2CONH2、CH2CONH2、CH2OH或CH(CH3)OH;
W＝
或OR7或NHR7，其中，R7＝C1-C8直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如前;-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如前，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;
R8＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4，-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或-(CH2)n-N＝C(NH2)2，n＝0-4;
R11＝C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
本發(fā)明還提供制備上述化合物的新方法，也提供了用此化合物抑制HIV蛋白酶的新方法，和含此化合物的藥物組合物。本發(fā)明也揭示了用作制備本發(fā)明的HIV蛋白酶抑制化合物的中間體的新化合物。
本發(fā)明的反錄病毒蛋白酶抑制化合物按如下方法制備。
在本發(fā)明化合物的制備中，重要的中間體是通過1的化合物及其酯類衍生物。
通式1的化合物按如下所述進(jìn)行制備。在丙酮中，將市售的3-氯-2-氯甲基-1-丙烯用碘化鈉處理，轉(zhuǎn)化為二碘化物2。
按Evans等的方法，將(S)-(一)-4-芐基-2-噁唑烷酮用堿和分子式為R1CH2COCl的?；冗M(jìn)行處理，轉(zhuǎn)化為分子式3的取代噁唑烷酮(J.Am.Chem.Soc.，104，1737-9(1982))。
具有如下通式的其它噁唑烷酮類
(其中D＝C1-C7烷基;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;E和F相同或不同地選自H、C1-C7烷基和-(CH2)n-苯基，n＝0-4)作為3的替代物是等效的。從脯氨醇衍生而來的如下通式的酰胺
亦用作3的替代物。
在＜-70℃的溫度下，用強(qiáng)堿-等量NaN(TMS)2(其中TMS＝三甲基硅烷基)對3對行處理，制得陰離子3。當(dāng)化合物2和過量陰離子3在低溫下反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生分子式為4的化合物。反應(yīng)在這些條件下進(jìn)行時(shí)，R1＝R2。
當(dāng)過量的化合物2和陰離子3在低溫下反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生分子式為5的化合物。分子式5的化合物和過量陰離子3在低溫下反應(yīng)，則產(chǎn)生分子式為4的化合物。反應(yīng)在這些條件下進(jìn)行時(shí)，R1和R2可以是相同也可以是不同的。
用芐醇的鹽處理分子式為4的化合物，得到分子式為6的芐酯，這是從分子式1的酸(其中Q＝一單鍵)衍生的酯。用于制備分子式6的化合物的化學(xué)是和R1、R2基團(tuán)的種類繁多相適應(yīng)的。特別是R1、R2為如下基團(tuán)時(shí)，用此法制備分子式為6的化合物R1＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基、或苯基;
R2＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基。
當(dāng)分子式為5的化合物與分子式為7的仲胺(A＝O-C1-C7烷基或O-C1-C7芳烷基)反應(yīng)時(shí)，生成分子式為8的化合物。
用芐醇的鹽處理分子式為8的化合物，得到分子式為9的芐酯，這是從分子式1的酸(其中一個(gè)Q＝一單鍵，另一個(gè)Q＝NR9)衍生的酯。用于制備分子式為9的化合物的化學(xué)是和種類繁多的R1、R2和R9基團(tuán)相適應(yīng)的。特別是R1、R2和R9為如下基團(tuán)時(shí)，用此法制備分子式為9的化合物R1＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;
R2＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;
R9＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或R9和R2連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R9和R2連在一起為
當(dāng)化合物2與過量分子式為7的仲胺反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生分子式為10的化合物。反應(yīng)在這些條件下進(jìn)行時(shí)，R1＝R2，R9＝10。當(dāng)過量化合物2與分子式為7的仲胺反應(yīng)，接著用過量分子式為7的不同的仲胺處理時(shí)，產(chǎn)生分子式為10的化合物，其中R1和R2可以是相同或不同的，R9和R10可以是相同或不同的。分子式為10的化合物為從分子式1的酸(其中Q＝相同或不同的選自NR9或NR10的基團(tuán))衍生的酯。用于制備分子式為10的化合物的化學(xué)是可和種類繁多的R1、R2、R9和R10基團(tuán)相適應(yīng)的。特別是R1、R2、R9和R10為如下基團(tuán)時(shí)，用此法制備分子式為9的化合物R1＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;
R2＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;
R9＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或R9和R1連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R9和R1連在一起為
R10＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或R10和R2連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R10和R2連在一起為
然后，用標(biāo)準(zhǔn)的皂化方法從相應(yīng)的酯(6、9和10)制成分子式為1的化合物。
在BOP、HOBT和三乙胺的存在下，分子式為1的化合物與分子式R3NH2的胺反應(yīng)，生成分子式11的雙酰胺，此處BOP＝(苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸酯，HOBT＝1-羥基苯并三唑。
酰胺鍵的形成可用其它方法，包括DCC作為媒介的偶聯(lián)，DCC＝1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺。種類繁多的R3基團(tuán)適合于上述化學(xué)方法。特別是分子式11的化合物系由此法制成，該類化合物中，R3＝C1-C10直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n-環(huán)C1-C7烷基，n＝0-4或-(CH2)n-取代的環(huán)C3-C7烷基，其中n＝0-4，取代基為C1-C7直鏈、支鏈或環(huán)烷基、NH2或NHCOR4，其中R4＝UR5，U＝一單鍵、氧或NH;R5＝C1-C5直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n1-萘基，n＝0-4;-(CH2)n1-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-萘基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-喹啉基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的喹啉基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義為穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或穩(wěn)定的7-10元雙環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的或不飽和的，包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O和S組成的一組中的雜原子，其中氮和硫雜原子可任意地被氧化，氮雜原子可任意地被季銨化，還包括任一雙環(huán)基團(tuán)，其中任一上面限定的雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上;雜環(huán)可連接在任何雜原子或碳原子上，導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的形成;這樣的雜環(huán)的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、二氧代哌啶基、2-
、2-氧代氮雜
基、氮雜
基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、2，3-二氫化茚基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜和噁二唑基;-(CH2)n-取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如上，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
將分子式為11的化合物(其中R3＝-(CH2)n-取代的環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4，取代基為NH2)在BOP、HOBT和三乙胺存在下用分子式為R5COOH的酸處理，或在DCC存在下用分子式為R5COOH的酸處理，或在堿存在下用分子式為R4COCl的酰基氯處理，制得分子式為11的化合物，其中R3＝-(CH2)n-取代的環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4，取代基為NHCOR4，R4定義如前。
在BOP、HOBT和三乙胺的存在下，分子式1的化合物與分子式12的胺反應(yīng)，生成分子式13的雙酰胺。其它形成酰胺鍵的方法，包括DCC作為媒介的偶聯(lián)，也可使用。種類繁多的R6和W基團(tuán)適合于上述化學(xué)。具體地說，分子式13的化合物是用此法制備的，在該化合物中R6＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;(CH2)2CONH2、CH2CONH2、CH2OH或CH(CH3)OH;W＝OR7或NHR7，其中R7＝C1-C8直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基;n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如前;-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如前，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
在BOP、HOBT和三乙胺的存在下，將分子式1的化合物與分子式14的胺反應(yīng)，生成分子式15的雙酰胺。其它形成酰胺鍵的方法，包括DCC作為媒介的偶聯(lián)，也可使用。種類繁多的R6、R8和R11基團(tuán)適合于上述化學(xué)。具體地說，分子式15的化合物是用此法制備的，在該化合物中R6＝C1-C7直鏈、支鏈或環(huán)烷基;(CH2)2CONH2、CH2CONH2、CH2OH或CH(CH3)OH;R8＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或-(CH2)n-N＝C(NH2)2，n＝0-4;
R11＝C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n-苯基，n＝0-4或-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
上述制備方法中，R6、R8和R11基團(tuán)存在于氨基酸衍生的起始物質(zhì)。所有天然的和很多非天然的氨基酸可從市售獲得。其它氨基酸可被合成制備(由R.M.Williams在最近的專著“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Pergamon Press，Oxford 1989中綜述)，因而被認(rèn)為是容易利用的起始物質(zhì)。
在0℃條件下，在二氯甲烷中，用間氯過苯甲酸處理，使分子式為11、13和15的化合物分別轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)氧化物16、17和18。
用四氧化鋨處理，分別使分子式為11、13和15的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的二醇類19、20和21。
分子式為19、20和21的二醇類在過碘酸鈉處理下分別轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體酮22、23和24，這些酮用硼氫化鈉處理，分別還原成醇25、26和27?；蛘?，在過碘酸鈉存在下，用四氧化鋨處理11、13和15，分別得到中間體酮22、23和24，這些酮用硼氫化鈉還原，分別得到25、26和27。
借助下列實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明提供的化合物對HIV-1蛋白酶的體外抑制作用。
HIV-1蛋白酶可從Medigenics，701，Mercy Rd.，Suite 420，Oma-ha，Nebraska 68106購到。用八肽H-Val-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-OH作為底物測定蛋白酶活性。用Tomaselli等描述的方法(前面引用的文獻(xiàn))，通過HPLC測定H-Val-Ser-Gln-Asn-Tyr-OH的生成來對底物的裂解進(jìn)行定量。IC50值越低，化合物作用越強(qiáng)。
表1得自實(shí)施例＃的化合物 IC50(μM)9 0.811 0.0312 10.018 0.120 0.00126 0.231 0.001
33 0.0336 0.139 0.0142 50.046 0.849 0.00152 5.053 100.054 100.055 100.058(異構(gòu)體A) ＞1000.058(異構(gòu)體B) 100.060 50.0323 0.1324 0.1331 0.5110 0.01328 0.005327 0.1329 0.005330 0.1326 0.1325 0.1在組織培養(yǎng)物上也測試了各化合物作為抗HIV-1化合物的能力。試驗(yàn)是在以HIV-1的HTLV-ⅢB株功擊的H9基質(zhì)組織培養(yǎng)物上進(jìn)行的。檢測包括評定對應(yīng)于受感染的對照培養(yǎng)物的上清P24抗原濃度的抑制百分率及在20μg/ml時(shí)未感染細(xì)胞中可成活細(xì)胞的百分率。
表2得自實(shí)施例＃P24抑制百分率(%) 可成活百分率(%)的化合物 (μg/ml)20 2 218 93 52 41 ＞9020 100 63 7 ＞9033 97 59 56 8011 99 60 75 ND52 90 0 0 ND55 0 0 0 ND330 0 0 0 ND326 3 0 0 NDND＝未測表3數(shù)據(jù)表示這些化合物抑制HIV-1株ⅢB在T淋巴MT-2細(xì)胞株上生長的能力。5天以后這些試驗(yàn)的終點(diǎn)為用可代謝的MTT染料測得的CPE(細(xì)胞死亡)。
表3得自實(shí)施例＃的化合物抑制百分率(%)(μg/ml)2.5 .625329 97.9 92.549 104.1 11.331 93.5 31.733 54.1 23.7325 3.8 0.0323 3.1 0.2
328 72.8 17.1110 58.7 16.6327 3.2 3.2如上文表1、2和3提供的數(shù)據(jù)中所能看出的，本發(fā)明的化合物是HIV-1蛋白酶的強(qiáng)抑制劑，因而在治療受反錄病毒特別是HIV-1感染的哺乳動(dòng)物上是有用的。本發(fā)明也包括將HIV蛋白酶抑制化合物與一種或一種以上AIDS病治療上有用的藥物的合并使用。
當(dāng)將化合物用于以上用途時(shí)，它們可與一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體(如溶劑、稀釋劑等)合用，可以如下劑型口服給藥片劑、膠囊、可分散性粉末、顆粒劑，或混懸液(含有例如約0.05-5%懸浮劑)、糖漿劑(含有例如約10-50%蔗糖)和酏劑(含有例如約20-50%乙醇)等等，或以在等滲介質(zhì)中的滅菌可注射溶液或混懸液(含約0.05-5%懸浮劑)的劑型胃腸外給藥。這樣的藥物制劑可含有例如約0.05至約90%活性成分，連同載體(較常用的為5%-60%重量)。
化合物的有效量從0.2mg/kg體重至100，0mg/kg體重，以含藥學(xué)上可接受的常規(guī)無毒載體、佐劑和賦形劑的劑量單位劑型，一天1-5次，經(jīng)任何有關(guān)的給藥途徑給予，這些途徑包括但不限于口服、胃腸外給藥(包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、經(jīng)吸入噴霧或直腸給藥。然而，可以理解，每一特定病人的具體劑量水平和劑量頻率可以是不同的，依賴于各種因素，包括所用具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時(shí)間，患者年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間，排泄速率，合并用藥，特定病情的嚴(yán)重性，經(jīng)經(jīng)受治療的宿主。
這些活性化合物可經(jīng)口、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維、蔗糖和高嶺土，面液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油如玉米、花生和芝麻油，這些適合于活性物質(zhì)的本質(zhì)和所希望的特定投藥方式。在藥物組合物的制備中通常應(yīng)用的佐劑有益地包括例如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑(如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA)。
從制備和投藥方便的觀點(diǎn)出發(fā)，較佳的藥物組合物為固體組合物(特別是片劑)和硬填充的或液體填充的膠囊，以化合物的口服投藥為佳。
這些活性化合物也可經(jīng)胃腸外或腹腔內(nèi)給藥。這些化合物以游離堿或藥理學(xué)上可接受的鹽的形式，可在適當(dāng)混有表面活性劑如羥丙基纖維素的水中制成溶液或混懸液。也可在甘油、液狀聚乙二醇及其在油中的混合物中制成分散液。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防微生物的生長。
適合于注射使用的藥物劑型包括滅菌水溶液和滅菌粉末，后者用于臨用時(shí)制備滅菌注射溶液或分散劑。在各種情況下，制劑必須是滅菌的，而且必須是流動(dòng)的，以達(dá)到存在易注射性的程度。在生產(chǎn)和貯存條件下制劑必須穩(wěn)定，必須防護(hù)微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，后者含有諸如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液狀聚乙二醇)，它們的混合物和植物油。
結(jié)合下面的具體實(shí)施例將對本發(fā)明作更全面的描述，這些實(shí)施例并不視作對本發(fā)明領(lǐng)域的限制。
實(shí)施例1(S)-3-(氧代己基)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮向1.77g(S)-(一)-4-芐基-2-噁唑烷酮的30ml無水四氫呋喃的-78℃溶液中，滴加4ml 2.5M正丁基鋰。將混合物于-78℃下攪拌15分鐘，接著滴加1.39ml己酰氯。將反應(yīng)液升溫至室溫，用水驟冷，以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。殘?jiān)弥鶎游龇ㄌ峒儯脽o色油狀產(chǎn)物2.04g。
1H NMR(CDCl3)δ 0.93(t，3H);1.38(m，4H);1.71(m，2H);2.77(dd，1H);2.93(m，2H);3.31(dd，1H);4.19(m，2H);4.68(m，1H);7.21-7.38(m，5H).
D.A.Evans et al.，JACS，103，2127(1981).
實(shí)施例2〔R-(R＊，R＊)〕-2，6-二丁基-4-亞甲基庚二酸二苯甲酯向1.32g實(shí)施例1產(chǎn)物的40ml無水四氫呋喃的-78℃溶液中滴加4ml1M雙(三甲基硅)氨基化鈉。將混合物攪拌10分鐘，然后滴加0.248g 3-碘-2-碘甲基-1-丙烯的5ml無水四氫呋喃溶液。將反應(yīng)液在-78℃下攪拌30分鐘，加入0.8ml雙(三甲基硅)氨基化鈉，反應(yīng)在-20℃下持續(xù)96小時(shí)。反應(yīng)液以飽和氯化銨溶液驟冷，以乙酸乙酯提取并減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析提純。將上述產(chǎn)物的8ml無水四氫呋喃溶液滴加到0.869g芐醇和2.4ml 2.5M正丁基鋰的0℃溶液中。反應(yīng)液于0℃下攪拌1小時(shí)，以飽和氯化銨驟冷，乙酸乙酯提取。有機(jī)提取液干燥并減壓濃縮，得0.239g期望的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 465(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.85(t，6H);1.25(m，8H);1.46(m，2H);1.59(m，2H);2.14(dd，2H);2.33(dd，2H);2.58(m，2H);4.75(s，2H);5.08(s，4H);7.25-7.34(m，10H).
如P.S.Skell;R.G.Doerr，JACS，89，4688(1976)，D.A.Evans et al.，JACS，104，1737(1982)所述，本實(shí)施例中所用的3-碘-2-碘甲基-1-丙烯是從3-氯-2-氯甲基-1-丙烯所制得的。
實(shí)施例3N-L-丙氨酰-L-丙氨酸甲酯單鹽酸鹽將1.6gN-L-丙氨酰-L-丙氨酸、3ml三甲基氯硅烷和200ml甲醇于室溫下攪拌18小時(shí)，減壓濃縮，得1.76g期望的產(chǎn)物，為一白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ 1.45(d，3H);1.65(d，3H);3.72(s，3H);4.46(m，2H);8.15(br s，2H);8.54(br s，1H).
實(shí)施例4N-L-纈氨酰L-纈氨酸甲酯單鹽酸鹽將1.0g N-L-纈氨酰-L-纈氨酸，1.5ml三甲基氯硅烷和100ml甲醇于室溫下攪拌20小時(shí)，減壓濃縮，得1.03g期望的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ 0.99-1.10(m，12H);2.12(m，2H);2.92(br s，3H);3.74(s，3H);3.92(d，1H);4.40(d，1H).
實(shí)施例5N-L-亮氨酰-3-苯基-L-丙氨酸甲酯單鹽酸鹽將0.557g N-L-亮氨酰-3-苯基-L-丙氨酸，0.6ml三甲基氯硅烷和40ml甲醇于室溫下攪拌20小時(shí)，減壓濃縮，得到0.560g期望的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.86(d，3H);0.91(d，3H);1.6-1.9(m，3H);3.14(m，2H);3.57(s，3H);4.22(m，1H);4.81(dd，1H);7.20-7.23(m，5H);7.95(d，1H);8.3-8.6(br s，2H).
實(shí)施例3、4和5按M.A.Brooks，T.H.Chan;Synthesis，201(1983)的方法進(jìn)行。
實(shí)施例6〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-亞甲基-1，7-二氧代-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯將0.046g實(shí)施例2產(chǎn)物在1ml甲醇和5ml 10%氫氧化鉀中的混合物在回流溫度下加熱1/2小時(shí)。將反應(yīng)液酸化，提取并濃縮，得粗二元酸。在5ml二氯甲烷中，向此二元酸內(nèi)加入0.178苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)、0.131g實(shí)施例5的產(chǎn)物，0.1ml三乙胺和0.014g1-羥基苯并三唑(HOBT)。反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時(shí)，用飽和氯化鈉驟冷，乙酸乙酯提取。合并提取液，用2N鹽酸、水、含5%碳酸鉀和1%氫氧化鉀的溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉洗滌。將有機(jī)層干燥、減壓濃縮并層析，得0.044g期望的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(m，18H);1.2-1.7(m，18H);2.05(dd，2H);2.32(dd，2H);2.37(m，2H);3.06(m，4H);3.67(s，6H);4.47(m，2H);4.71(s，2H);4.77(m，2H);6.61(d，2H);6.84(d，2H);7.12-7.27(m，10H).
實(shí)施例7〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-亞甲基-1，7-二氧代-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯按實(shí)施例6的方法，用0.042g從實(shí)施例2的二酯釋放出來的二元酸，0.103g實(shí)施例3的產(chǎn)物、0.265g BOP、0.020g HOBT、0.08ml三乙胺和5ml二氯甲烷，制得標(biāo)題化合物。殘?jiān)脤游龇ㄌ峒?，?.077g期望的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ8.86(t，6H);1.2-1.45(m，10H);1.33(d，6H);1.41(d，6H);1.59(m，2H);2.03(dd，2H);2.35(dd，2H);2.42(m，2H);3.74(s，6H);4.49(q，2H);4.62(q，2H);4.72(s，2H);6.74(d，2H);7.34(d，2H).
實(shí)施例8〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-亞甲基-1，7-二氧代-1，7-庚二基)雙〔L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯按實(shí)施例6的方法，用0.046g實(shí)施例2的產(chǎn)物、0.177g BOP、0.107g實(shí)施例4的產(chǎn)物、0.013g HOBT、0.1ml三乙胺和5ml二氯甲烷，制得標(biāo)題化合物。殘?jiān)脤游龇ㄌ峒儯?.040g期望的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)0.85(t，6H);0.93(m，24H);1.05-1.65(m，12H);1.95-2.42(m，10H);3.73(s，6H);4.17(t，2H);4.45(dd，2H);4.78(s，2H);7.08(d，2H);7.40(d，2H).
實(shí)施例6、7和8按B.Castro，Synthesis，751(1976)的方法進(jìn)行。
實(shí)施例9〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧代-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯向0.012g實(shí)施例6產(chǎn)物的2ml二氯甲烷0℃溶液中加入0.009g 3-氯過氧苯甲酸，將反應(yīng)液攪拌3小時(shí)。加入2ml 10%亞硫酸鈉，將混合物攪拌10分鐘，分層，有機(jī)相用1M碳酸鈉和飽和氯化鈉洗滌，干燥并減壓濃縮，得0.009g白色固體目的產(chǎn)物。
MP78-83℃MS(FAB)m/z 849(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ1.10(m，18H);1.4-1.9(m，22H);2.22(m，2H);2.55(m，2H);3.26(m，4H);3.87(s，6H);4.45(m，2H);4.81(m，2H);6.41(d，1H);6.78(d，1H);6.88(d，1H);6.99(d，1H);7.31-7.51(m，10H).
實(shí)施例10〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧代-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯按實(shí)施例9的方法，用0.030g實(shí)施例7產(chǎn)物0.016克+0.016g 3-氯過氧苯甲酸和2ml二氯甲烷，制得標(biāo)題化合物。減壓濃縮，得0.22g目的產(chǎn)物，為一白色蠟狀固體。
MS(FAB)m/z 613(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.86(t，6H);1.2-1.7(m，28H);2.05(t，2H);2.33(m1H);2.41(m，1H);3.74(s，6H);4.52(m，4H);6.78(d，1H);6.96(d，1H);7.28(m，1H);7.37(m，1H).
實(shí)施例11〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧代-3，1-丙二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯按實(shí)施例9的方法，用0.008g實(shí)施例8的產(chǎn)物，0.008g 3-氯代過氧苯甲酸和5ml二氯甲烷，制得標(biāo)題化合物。減壓濃縮，得0.005g目的產(chǎn)物，為一白色蠟狀固體。
MS(FAB)m/z 725(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.93(m，30H);1.2-1.7(m，16H);2.0-2.6(m，8H);3.74(s，6H);4.24(m，2H);4.50(m，2H);6.70(t，2H);6.83(d，1H);6.90(d，1H).
實(shí)施例9、10和11系按J.B.Lambert et al.，JACS，109，7838(1987)and E.Vedejs et al.，JACS，109，5437(1987)的方法進(jìn)行。
實(shí)施例12〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-4-(羥甲基)-1，7-二氧代-1，7-庚二基〕雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯在室溫下，向0.017g實(shí)施例6產(chǎn)物的2ml無水四氫呋喃溶液中加入0.1ml吡啶和0.008g四氧化鋨。將反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，然后加入0.008g四氧化鋨。攪拌1/2小時(shí)后加5ml 5%焦亞硫酸鈉，用乙酸乙酯提取水層，合并有機(jī)層，用5%焦亞硫酸鈉和飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.11g固體目的產(chǎn)物。
MP 154-156℃
MS(FAB)m/z 867(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.90(m，18H);1.1-1.7(m，18H);1.95(m，2H);2.42(m，2H);3.10(t，4H);3.23(m，2H);3.69(s，3H);3.70(s，3H);4.36(m，2H);4.82(m，2H);6.46(t，2H);6.64(d，1H);6.72(d，1H);7.10-7.32(m，10H).
實(shí)施例13〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔2，6-二丁基-4-羥基-4-(羥甲基)-1，7-二氧代-1，7-庚二基〕雙〔N-L-丙氨酰-丙氨酸〕二甲酯按實(shí)施例12的方法，用0.32g實(shí)施例7的產(chǎn)物、0.20ml吡啶、5ml無水四氫呋喃和0.018g四氧化鋨制備標(biāo)題化合物。減壓濃縮，得0.030g目的產(chǎn)物，為一黃色蠟狀固體。
MS(FAB)m/z631(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.86(t，6H);1.23-1.41(m，24H);1.54(m，2H);2.05(m，2H);2.42(m，1H);2.55(m，1H);3.29(dd，2H);3.74(s，6H);4.53(m，4H);6.92(d，1H);7.02(d，1H);7.28(d，1H);7.37(d，1H).
實(shí)施例14〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔2，6-二丁基-4-羥基-4-(羥甲基)-1，7-二氧代-1，7-庚二基〕雙〔N-L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯按實(shí)施例12的方法，用0.018g實(shí)施例8的產(chǎn)物、0.1ml吡啶、2ml無水四氫呋喃和0.013g四氧化鋨制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析法提純，得0.019g白色固體目的產(chǎn)物。
MP 167-171℃MS(FAB)m/z 743(m+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.83-0.96(m，30H);1.1-1.7(m，12H);1.85-2.25(m，8H);2.45(m，1H);2.55(m，1H);3.28(m，2H);3.74(s，6H);4.28(m，2H);4.54(dd，2H);6.6-6.9(m，4H).
實(shí)施例12、13和14系按H.G.Selick，S.J.Danishefsky TL，28，4955(1987)和G.Sodano et al.，JOC，52，2301(1987)的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例15〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔2，6-二丁基-1，4，7-三氧代-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯在室溫下，向4ml 3∶1二噁烷/水中含0.012g實(shí)施例6產(chǎn)物的溶液中加入0.005g過碘酸鈉和1ml叔丁醇中含0.005g四氧化鋨的溶液0.2ml。將反應(yīng)液攪拌4小時(shí)，過濾并收集用30ml氯仿洗過的固體。氯仿液以亞硫酸鈉洗滌，干燥并減壓濃縮，在層析后得0.007g無色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.87(m，18H);1.26(m，10H);1.60(m，8H);2.40(dd，2H);2.53(m，2H);2.83(dd，2H);3.08(d，4H);3.69(s，6H);4.30(m，2H);4.82(m，2H);6.19(d，2H);6.64(d，2H);7.08-7.24(m，10H).
實(shí)施例16〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔2，6-二丁基-1，4，7-三氧代-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯按實(shí)施例15的方法，用0.041g實(shí)施例7的產(chǎn)物、0.016g過碘酸鈉、1ml叔丁醇中含0.005mg四氧化鋨的溶液0.2ml和3ml 1∶1二噁烷/水制備標(biāo)題上的化合物。殘?jiān)?jīng)層析法提純，得0.026g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.86(t，6H);1.2-1.7(m，24H);2.46(dd，2H);2.65(m，2H);2.89(dd，2H);3.74(s，6H);4.36-4.60(m，4H);6.45(d，2H);6.94(d，2H).
實(shí)施例17〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔2，6-二丁基-1，4，7-三氧代-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯按實(shí)施例15的方法，用0.018g實(shí)驗(yàn)例8的產(chǎn)物、0.008g過碘酸鈉、1ml叔丁醇中含0.005mg四氧化鋨的溶液0.2ml和15ml 2∶1二噁烷/水制備標(biāo)題上的化合物。反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，殘?jiān)?jīng)層極提純，得0.020g目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.08(m，30H);1.41(m，6H);1.78(m，4H);2.37(m，6H);2.64(dd，2H);2.85(m，2H);3.08(dd，2H);3.89(s，6H);4.37(m，2H);4.53(dd，2H);6.38(d，2H);6.58(d，2H).
實(shí)施例15、16和17系按M.Demuth，et al.，JACS，108，4149(1986)的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例18〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔2，6-二丁基-4-羥基-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯在室溫下，向0.007g實(shí)施例15的2ml無水四氫呋喃溶液中加入0.005g硼氫化鈉。將反應(yīng)液攪拌2小時(shí)，用10ml水驟冷，以乙酸乙酯提取。合并提取液，用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥并減壓濃縮，得0.006g目的產(chǎn)物。
MP 178-181℃MS(FAB)m/z 859(M+Na)和837(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.88(m，18H);1.15-1.8(m，22H);2.30(m，1H);2.43(m，1H);2.83(m，2H);3.09(m，2H);3.55(m，1H);3.92(s，6H);4.05(m，1H);4.3-4.5(m，2H);4.74(t，1H);7.23-7.38(m，10H).
實(shí)施例19〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯按實(shí)施例18的方法，用0.041g實(shí)施例16的產(chǎn)物、5ml無水四氫呋喃和0.007g硼氫化鈉制備標(biāo)題上的化合物。將反應(yīng)液攪拌15分鐘，經(jīng)用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行工作后減壓濃縮，得0.028g白色固體目的產(chǎn)物。
MP 183-186℃MS(FAB)m/z 601(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，6H);1.15-1.82(m，28H);2.27(m，1H);2.74(m，1H);3.42(m，1H);3.75(s，3H);3.76(s，3H);4.51(m，4H);7.35(d，1H);7.42(d，1H);7.63(dd，2H).
實(shí)施例20〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯按實(shí)施例18的方法，用0.020g實(shí)施例17的產(chǎn)物、5ml無水四氫呋喃和0.010g硼氫化鈉制備標(biāo)題上的化合物。在室溫下將反應(yīng)液攪拌15分鐘，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行工作后，得0.018g目的產(chǎn)物。
MP 219-223℃MS(FAB)m/z 713(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.95(m，30H);1.2-1.8(m，16H);2.04-2.55(m，6H);3.55(m，1H);3.74(s，3H);3.75(s，3H);4.16(m，2H);4.47(m，2H);7.18(d，1H);7.20(d，1H);7.44(t，2H).
實(shí)施例21(S)-2-氧-3-(1-氧-3-苯丙基)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮向30ml無水四氫呋喃含1.77g(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮的-78℃溶液中滴加入4ml2.5M正丁基鋰。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘，加入1.51ml苯丙酰氯，將溶液升溫至室溫。反應(yīng)液以水致冷，乙酸乙酯提取，干燥并減壓濃縮。殘?jiān)谝宜嵋阴?己烷中重結(jié)晶，得2.28g目的產(chǎn)物。
MP 92-93℃1H NMR(CDCl3)δ2.75(dd，1H);3.03(m，2H);3.21-3.33(m，3H);4.16(m，2H);4.65(m，1H);7.15-7.35(m，10H).
實(shí)施例22〔S-(R＊，S＊)〕-3-〔4-(碘甲基)-1-氧-2-(苯甲基)-4-戊烯基〕-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮向15ml無水四氫呋喃含0.309g實(shí)施例21產(chǎn)物的-78℃溶液中滴加1ml1M雙(三甲基硅)氨基鈉。5分鐘后，滴加0.462g3-碘-2-碘甲基-1-丙烯的5ml干四氫呋喃溶液。將反應(yīng)液于-78℃下攪拌2小時(shí)，然后升溫至室溫，用飽和氯化銨致冷。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.357g黃色油狀目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ2.53-2.80(m，3H);2.89(d，2H);3.14(dd，1H);3.65(m，1H);3.93-4.13(m，3H);4.34(m，1H);4.51(m，1H);5.05(s，1H);5.31(s，1H);7.12-7.33(m，10H).
實(shí)施例23〔S-(R＊，S＊)〕-1-〔2-亞甲基-5-氧-5-〔2-氧-4-(苯甲基)-3-噁唑烷基〕-4-(苯甲基)-苯基〕-L-脯氨酸甲酯將0.510g L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽、2ml三乙胺、100ml甲苯和0.376g實(shí)施例22的產(chǎn)物于80℃下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和氯化銨驟冷，乙酸乙酯提取，并作層析，得0.232g無色油狀目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.43-3.25(m，14H);3.41(d，1H);3.59(t，1H);3.69(s，3H);3.91(d，1H);4.33(m，1H);4.55(m，1H);4.93(s，1H);4.99(s，1H);7.15-7.32(m，10H).
L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽系數(shù)T.H.Chan，Synthesis，210(1983).的方法從L-脯氨酸制成。
實(shí)施例24〔R-(R＊，R＊，R＊)〕-N-〔N-〔1-〔5-〔〔1-〔〔〔1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基〕氨基〕羰基〕-2-甲基丙基〕氨基〕-2-亞甲基-5-氧-4-(苯甲基)戊基〕-L-脯氨?！?L-纈氨酰〕-L-纈氨酸甲酯向0.108g芐醇的10ml無水四氫呋喃中加入0.4ml 2.5M正丁基鋰和0.245g實(shí)施例23的產(chǎn)物。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液用飽和氯化銨驟冷，乙酸乙酯提取，干燥，減壓濃縮和層析，得油狀二酯。將此二酯用0.112g氫氧化鉀、2ml甲醇和2ml水處理?；旌衔锘亓?0分鐘，然后濃縮至干。殘?jiān)?.870gBOP、0.464g實(shí)施例4的產(chǎn)物、0.5ml三乙胺、0.076gHOBT、15ml二氯甲烷和10ml乙腈進(jìn)行處理。2小時(shí)后，將反應(yīng)液用飽和氯化鈉致冷，乙酸乙酯提取和層析，得0.070g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(m，24H);1.7-2.4(m，11H);2.55(dd，1H);2.75(m，2H);2.99(m，3H);3.42(d，1H);3.71(s，3H);3.72(s，3H);4.13(m，1H);4.28(dd，1H);4.40(dd，1H);4.54(dd，1H);4.93(s，1H);4.98(s，1H);6.60(d，1H);6.87(d，1H);7.09(d，1H);7.12-7.28(m，5H);7.68(d，1H).
實(shí)施例25〔R-(R＊，R＊，R＊)〕-N-〔N-〔1-〔5-〔〔1-〔〔〔1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基〕氨基〕羰基〕-2-甲基丙基〕氨基〕-2，5-二氧-4-(苯甲基)戊基〕-L-
丙基〕-L-纈氨?！?L-纈氨酸甲酯按實(shí)施例15的方法，用0.048g實(shí)施例24的產(chǎn)物、0.028g過碘酸鈉、1ml叔丁醇中含0.005g四氧化鋨的溶液0.5ml和1ml3∶1二噁烷/水，制備標(biāo)題化合物，得到目的產(chǎn)物0.023g，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.10(m，24H);1.93-2.41(m，7H);2.56(m，2H);2.72(m，1H);2.88(dd，1H);3.13(m，2H);3.33(m，3H);3.63(d，1H);3.80(d，1H);3.92(s，3H);3.93(s，3H);4.13(dd，1H);4.34(dd，1H);4.47(dd，1H);4.55(dd，1H);6.40(d，1H);6.70(d，1H);7.08(d，1H);7.13-7.28(m，6H).
實(shí)施例26〔2R-〔2R＊，4R＊，5〔1S＊(1S＊)〕〕和2S-〔2R＊，4S＊，5〔1R＊)〕〕〕-N-〔N-〔1-〔2-羥基-5-〔〔1-〔〔〔1-甲氧基羰基)-2-甲基丙基〕氨基〕羰基〕-2-甲基丙基〕氨基〕-5-氧-4-(苯甲基)戊基〕-L-脯氨酰〕-L-纈氨?！?L-纈氨酸甲酯在室溫下，將0.015g實(shí)施例25的產(chǎn)物、0.008g硼氫化鈉和4ml無水四氫呋喃攪拌1/2小時(shí)。反應(yīng)液用飽和氯化銨驟冷，乙酸乙酯提取。有機(jī)提取液用飽和氯化鈉洗滌，干燥并減壓濃縮，得0.012g產(chǎn)物，為2∶1非對映混合物。
MP 73-76℃MS(FAB)m/z 746(M+H)1H NMR(CDCl3)主要的異構(gòu)體δ0.84-0.98(m，24H);1.63-3.33(m，18H);3.74(s，6H);3.97(dd，1H);4.18(dd，1H);4.26(dd，1H);4.45(dd，1H);4.55(dd，1H);6.37(d，2H);6.72(d，1H);6.83(t，1H);7.18-7.28(m，5H).
實(shí)施例27〔R-(R＊，R＊)〕-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)-
庚二酸雙苯甲酯按實(shí)施例2的方法，用0.743g實(shí)施例21產(chǎn)物的5ml無水四氫呋喃溶液、2ml 1M雙(三甲硅)氨基鈉、0.123g 3-碘-2-碘甲基-1-丙烯的3ml無水四氫呋喃溶液、0.4ml雙(三甲硅)氨基鈉和0.432g芐醇和1.2ml 2.5M正丁基鋰制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.103g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 425(M-C6H5-CH2-O).
1H NMR(CDCl3)δ 2.19(dd，2H);2.38(dd，2H);2.73(m，2H);2.86(m，4H);4.79(s，2H);4.95(s，4H);7.06-7.34(m，20H).
實(shí)施例28〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔4-亞甲基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙〔N-L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯按實(shí)施例6的方法，用0.103g實(shí)施例27的產(chǎn)物、5ml10%氫氧化鉀、5ml甲醇、0.206g實(shí)施例4的產(chǎn)物、0.336g BOP、0.2ml三乙胺、0.029g HOBT和5ml二氯甲烷制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)鼘游鎏峒儯?.137g固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(m，24H);1.95-2.20(m，8H);2.36(m，2H);2.62(m，2H);2.94(m，2H);3.72(s，6H);4.13(t，2H);4.45(dd，2H);4.78(s，2H);6.41(d，2H);6.63(d，2H);7.12-7.27(m，10H).
實(shí)施例29〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔4-亞甲基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯按實(shí)施例6的方法，用0.167g實(shí)施例27的產(chǎn)物、5ml10%氫氧化鉀、5ml甲醇、0.411g實(shí)施例5的產(chǎn)物、0.556g BOP、0.4ml三乙胺、0.047g HOBT和5ml二氯甲烷制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.33g目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.84(m，12H);1.3-1.5(m，6H);2.30-3.10(m，12H);3.67(s，6H);4.38(m，2H);4.70(s，2H);4.75(m，2H);6.25(d，2H);6.73(d，2H);7.12-7.38(m，20H).
實(shí)施例30〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔1，4，7-三氧-2，6-(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙〔N-L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯按實(shí)施例15的方法，用0.032g實(shí)施例28的產(chǎn)物、0.035g過碘酸鈉、0.005mg四氧化鋨的1ml叔丁醇溶液、15ml乙腈和2ml水制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)柱層析提純，得0.017g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(m，24H);1.95-3.0(m，14H);3.73(s，6H);4.15(m，2H);4.45(m，2H);6.30(d，2H);6.45(d，2H);7.12-7.28(m，10H).
實(shí)施例31〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔4-羥基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙〔N-L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯按實(shí)施例26的方法，用0.017g實(shí)施例30的產(chǎn)物、5ml無水四氫呋喃和0.005g硼氫化鈉制備標(biāo)題上的化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.009g白色固體目的產(chǎn)物。
MP 203-206℃MS(FAB)m/z781(M+N)1H NMR(CDCl3)δ 0.90(m，24H);1.4-2.2(m，8H);2.6-3.0(m，6H);3.65(m，1H);3.72(s，3H);3.73(s，3H);4.10(m，2H);4.45(m，2H);6.2-6.8(m，4H);7.13-7.26(m，10H).
實(shí)施例32〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-
〔1，4，7-三氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯按實(shí)施例15的方法，用0.330g實(shí)施例29的產(chǎn)物、0.005g四氧化鋨的1ml叔丁醇、0.214g過碘酸鈉、15ml二噁烷和5ml水制備標(biāo)題上的化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.088g白色結(jié)晶目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.78(m，12H);1.25-1.6(m，6H);2.3-3.1(m，14H);3.68(s，6H);4.20(m，2H);4.79(m，2H);6.21(d，2H);6.63(d，2H);7.09-7.29(m，20H).
實(shí)施例33〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔4-羥基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯按實(shí)施例26的方法，用0.044g實(shí)施例32的產(chǎn)物、5ml無水四氫呋喃和0.005g硼氫化鈉制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.014g白色固體目的產(chǎn)物。
MP 190-193℃MS(FAB)m/z905(M+H)1H NMR(CDCl3)δ0.79(m，12H);1.10-1.75(m，10H);2.4-3.0(m，6H);3.06(d，4H);3.50(m，1H);3.68(s，6H);4.02(dd，1H);4.12(dd，1H);4.73(dd，1H);4.82(dd，1H);6.29(d，1H);6.42(d，1H);6.83(d，1H);7.04(d，1H);7.11-7.29(m，20H).
實(shí)施例34〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(1，1-二甲基甲基)-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺向0.056g實(shí)施例27產(chǎn)物的10ml甲醇溶液中逐漸加入0.5g氫氧化鈉的10ml水溶液，同時(shí)將混合物加熱至回流溫度。混合物在回流溫度下加熱1/2小時(shí)，冷卻、用濃鹽酸酸化，乙酸乙酯提取。有機(jī)層以飽和氯化鈉洗滌并減壓濃縮。
將二元酸溶于10ml二氯甲烷，用0.185g BOP和0.5ml叔丁胺處理。將反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，用氯化鈉驟冷，乙酸乙酯提取，2N鹽酸和飽和氯化鈉洗滌，減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.035g無色油狀目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.13(s，18H);2.45(dd，2H);2.56-2.81(m，6H);2.96(dd，2H);5.02(s，2H);7.17-7.28(m，10H).
實(shí)施例35〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(1，1-二甲基乙基)-4-氧-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺按實(shí)施例15的方法，用0.035g實(shí)施例34的產(chǎn)物、0.005g四氧化鋨在1ml叔丁醇中的溶液0.2ml、0.032g過碘酸鈉、3ml二噁烷和1ml水制備標(biāo)題上的化合物。將反應(yīng)液攪拌2小時(shí)，接著按實(shí)施例15操作。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.035g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，18H);2.07(dd，2H);2.33-2.47(m，4H);2.68-2.89(m，4H);4.83(s，2H);5.10(s，2H);7.16-7.37(m，10H).
實(shí)施例36〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺按實(shí)施例12的方法，用0.035g實(shí)施例35的產(chǎn)物、0.028g硼氫化鈉和5ml無水四氫呋喃制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.023g的白色固體目的產(chǎn)物。
MP 156-160℃MS(FAB)m/z 467(M+H)1H NMR(CDCl3)δ 1.13(s，9H);1.15(s，9H);1.8-3.0(m，10H);3.62(m，1H);5.09(s，1H);5.24(s，1H);7.15-7.28(m，10H)
實(shí)施例37〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-二環(huán)戊基-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺按實(shí)施例34的方法，用0.094g實(shí)施例27的產(chǎn)物、1.0g氫氧化鈉、10ml甲醇、10ml水，接著用0.311g BOP、5ml二氯甲烷、1ml環(huán)戊胺制備標(biāo)題上的化合物。將反應(yīng)液攪拌2小時(shí)。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.061g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.04(m，2H);1.12(m，2H);1.46(m，8H);1.76(m，4H);2.05(m，2H);2.39-2.53(m，4H);2.69(dd，2H);2.86(dd，2H);4.02(m，2H);4.77(s，2H);5.50(d，2H);7.15-7.29(m，10H).
實(shí)施例38〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-二環(huán)戊基-4-氧-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺按實(shí)施例35的方法，用0.061g實(shí)施例37的產(chǎn)物、0.005g四氧化鋨在1ml正丁醇中的溶液0.5ml、0.054g過碘酸鈉、6ml二噁烷和2ml水制備標(biāo)題上的化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.025g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.85(m，16H);2.45(dd，2H);2.66-2.99(m，8H);4.00(m，2H);5.24(d，2H);7.13-7.30(m，10H).
實(shí)施例39〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-二環(huán)戊基-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺按實(shí)施例36的方法，用0.025g實(shí)施例38的產(chǎn)物、0.019g硼氫化鈉和5ml無水四氫呋喃制備標(biāo)題上的化合物。殘?jiān)?jīng)柱層析提純，得0.012g白色固體目的產(chǎn)物。
MP 191-194℃MS(FAB)m/z 491(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ 0.95-1.89(m，20H);2.41(m，1H);2.58-2.93(m，5H);3.57(m，1H);4.02(m，2H);5.40(m，2H);7.14-7.29(m，10H).
實(shí)施例40〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)己基甲基)-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺按實(shí)施例34的方法，用0.081g實(shí)施例27的產(chǎn)物、1.0g氫氧化鈉、10ml甲醇和10ml水，接著用0.269g BOP、5ml二氯甲烷和1ml環(huán)己烷甲胺。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.061g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.67-1.6(m，22H);2.06(dd，2H);2.45(dd，2H);2.58(m，4H);2.70(dd，2H);2.89(dd，2H);3.10(m，2H);4.77(s，2H);5.68(t，2H);7.13-7.29(m，10H).
實(shí)施例41〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)己基甲基)-4-氧-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺按實(shí)施例35的方法，用0.061g實(shí)施例40的產(chǎn)物、0.0025g四氧化鋨的0.5ml叔丁醇溶液、0.049g過碘酸鈉、16ml二噁烷和2ml水制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.029g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ0.66-1.70(m，22H);2.46(dd，2H);2.66-3.08(m，8H);3.62-4.02(m，4H);5.46(t，2H);7.13-7.30(m，10H).
實(shí)施例42〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)己基甲基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺按實(shí)施例36的方法，用0.029g實(shí)施例41的產(chǎn)物、0.020g硼氫化鈉和5ml無水四氫呋喃制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.0062g白色固體目的產(chǎn)物。
MP 185-188℃MS(FAB)m/z 547(M+H)1H NMR(CDCl3)δ0.66-1.68(m，24H);1.92(m，2H);2.42-3.15(m，10H);3.53(m，1H);5.50(t，1H);5.57(t，1H);7.14-7.29(m，10H).
實(shí)施例43〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-N，N′-雙(2-氨基環(huán)己基)-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺在回流溫度下，向10ml甲醇中含0.206g實(shí)施例27產(chǎn)物的混合物中，緩緩加入1.0g氫氧化鈉的10ml水溶液。將反應(yīng)液在回流溫度下加熱1/2小時(shí)，然后酸化，用乙酸乙酯提取并減壓濃縮。殘?jiān)?.442(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基環(huán)己烷、0.684g BOP、0.5ml三乙胺和25ml二氯甲烷處理。將反應(yīng)液于室溫下攪拌18小時(shí)，用飽和氯化鈉驟冷，并以乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉洗滌并減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.137g黃色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ 0.97-1.27(m，8H);1.68(m，6H);1.87(m，2H);2.17(m，4H);2.49(dd，2H);2.78(m，6H);3.29(m，2H);4.85(s，2H);7.19-7.32(m，10H).
實(shí)施例44〔1S〔1α〔2R＊，6＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β-〔〔4-亞甲基-1，7-二氧-2，6-(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙(亞氨基-2，1-環(huán)己二基)〕雙氨基甲酸雙-(1，1-二甲基乙)酯向10ml無水四氫呋喃中含實(shí)施例43產(chǎn)物0.034g的溶液中加入0.055g二碳酸二叔丁酯和0.1ml三乙胺。將反應(yīng)液于室溫下攪拌1小時(shí)，用飽和氯化銨驟冷，乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌、干燥并減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.015g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.25(m，8H);1.42(s，18H);1.69(m，4H);1.95(m，6H);2.31(dd，2H);2.63(d，4H);2.97(dd，2H);3.33(m，2H);3.61(m，2H);4.69(s，2H);5.24(d，2H);6.51(d，2H);7.14-7.28(m，10H).
實(shí)施例45〔1S〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-〔1，4，7-三氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙(亞氨基-2，1-環(huán)己二基)雙氨基甲酸雙-(1，1-二甲基乙)酯按實(shí)施例15的方法，用0.015g實(shí)施例44的產(chǎn)物、1ml叔丁醇中含0.005g四氧化鋨的溶液0.2ml、0.008g過碘酸鈉、10ml二噁烷和3ml水制備標(biāo)題上的化合物。將反應(yīng)液于室溫下攪拌48小時(shí)。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.015g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.0-1.3(m，8H);1.38(s，18H);1.70(m，4H);1.98(m，6H);2.27(d，2H);2.60(dd，2H);2.72(m，4H);3.24(m，2H);3.47(m，2H);4.84(d，2H);5.99(d，2H);7.09-7.27(m，10H).
實(shí)施例46〔1S〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕-〔〔4-羥基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基〕雙(亞氨基-2，1-環(huán)己二基)〕雙氨基甲酸(1，1-二甲基乙)酯按實(shí)施例18的方法，用0.015g實(shí)施例45的產(chǎn)物、0.007g硼氫化鈉和5ml無水四氫呋喃制備標(biāo)題上的化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.007g白色固體目的產(chǎn)物。
MP 218-223℃MS(FAB)m/z 749(M+H).
1H NMR(CDCl3)δ1.0-1.3(m，8H);1.39(s，18H);1.70(m，8H);2.02(m，4H);2.48(m，1H);2.66(m，3H);2.89(m，2H);3.27(m，2H);3.52(m，3H);4.79(m，2H);6.24(m，1H);6.40(m，1H);7.09-7.28(m，10H).
實(shí)施例47〔1S〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔2-〔(2-喹啉基羰基)-氨基〕環(huán)己基〕庚二酰胺向0.034g實(shí)施例43的產(chǎn)物的5ml二氯甲烷溶液中加入0.043g喹哪啶酸、0.110g BOP和0.2ml三乙胺。將反應(yīng)液于室溫下攪拌2小時(shí)，用飽和氯化鈉驟冷，乙酸乙酯提取。有機(jī)層以10%碳酸鈉、1%氫氧化鈉和飽和氯化鈉洗滌。將此乙酸乙酯溶液干燥，減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.042g黃色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.0-2.82(m，26H);3.78-3.98(m，4H);4.70(s，2H);6.43(d，2H);6.61(t，2H);6.82(m，4H);6.96(m，4H);7.61(m，2H);7.77(m，2H);7.84(d，2H);8.08(m，6H);8.39(d，2H)實(shí)施例48〔1S〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-氧-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔2-〔(2-喹啉基羰基)-氨基〕環(huán)己基〕庚二酰胺按實(shí)施例15的方法，用0.042g實(shí)施例47的產(chǎn)物，每1ml叔丁醇中含0.005g四氧化鋨的溶液0.5ml、0.021g過碘酸鈉、10ml二噁烷和3ml水制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.034g白色固體目的產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.17-1.60(m，8H);1.68(m，4H);1.95-2.38(m，10H);2.60-2.70(m，4H);3.62-3.98(m，4H);6.32(d，2H);6.74(m，2H);6.88(m，8H);7.60(t，2H);7.76(t，2H);7.83(d，2H);8.13(d，2H);8.21(m，4H);8.34(d，2H).
實(shí)施例49〔1S〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔2-〔(2-喹啉基羰基)-氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺按實(shí)施例18的方法，用0.034g實(shí)施例48的產(chǎn)物、0.015g硼氫化鈉和5ml無水四氫呋喃。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.016g白色固體目的產(chǎn)物。
MP221-225℃MS(FAB)m/z 859(M+1).
1H NMR(CDCl3)δ 1.19-1.75(m，12H);1.78(m，4H);2.13(m，4H);2.31-2.40(m，3H);2.57-2.70(m，3H);3.50(m，1H);3.72-3.87(m，4H);6.50(dd，2H);6.62(dd，2H);6.74(m，2H);6.88(m，6H);7.60(m，2H);7.76(m，2H);7.85(d，2H);8.10-8.27(d，6H);8.33(d，2H).
實(shí)施例50N，N′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙[N-(苯甲基)甘氨酸]二乙酯將0.56g N-芐基甘氨酸乙酯、0.74g 3-碘-2-碘甲基-1-丙烯和5ml苯的混合物于回流溫度下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，用乙醚稀釋，飽和碳酸鉀溶液洗滌，干燥并減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.68g目的產(chǎn)物。本實(shí)施例中所用的3-碘-2-碘甲基-1-丙烯按P.-S.Skell;R.G.Doerr，JACS，89，4688(1967)所述，從3-氯-2-氯甲基-1-丙烯制得的。
MS(FAB)m/z 439(M+H+).
IR(neat)1737cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，6H);3.24(s，4H);3.30(s，4H);3.75(s，4H);4.12(q，4H);5.17(s，2H);7.25(m，10H).
實(shí)施例512，2′-〔(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-氨基〕〕雙〔N-(1，1-二甲基乙基)乙酰胺向20ml二氯甲烷中含1.4ml三甲基鋁的-10℃溶液中加入1.6ml叔丁胺。將反應(yīng)液攪拌20分鐘，然后升溫至室溫。加入1 1/10 g實(shí)施例50的產(chǎn)物，接著在回流溫度下加熱48小時(shí)。將反應(yīng)液用氯化銨/水稀釋。所得的沉淀用二氯甲烷洗滌，有機(jī)層經(jīng)層析提純，得1.1g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 493(M+H+).
IR(neat)3351cm-1，1681cm-1和1513cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ 1.27(s，18H);2.97(s，4H);3.06(s，4H);3.56(s，4H);5.32(s，2H);6.89(s，6.89);7.31(m，10H).
所生成的少量副產(chǎn)品為N-〔2-〔〔2-〔(1，1-二甲基乙基)-氨基〕-2-氧乙基〕(苯甲基)氨基〕甲基〕-2-丙烯基)-N-苯甲基甘酸氨乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ 1.37(s，9H);4.13(q，2H);5.24(s，1H);5.29(s，1H);7.38(s，5H).
實(shí)施例522，2′〔〔2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙烯二基〕-雙〔(苯甲基)氨基〕〕雙〔N-(1，1-二甲乙基)-乙酰胺〕向0.25g實(shí)施例51的15ml丙酮溶液中加入溶解了0.12g N-氧化4-甲基嗎啉的0.5ml 4%四氧化鋨的水溶液。在反應(yīng)液中加入足夠的水和/或丙酮以維持溶液的均一性。將反應(yīng)液在室溫下攪拌48小時(shí)，用乙醚稀釋，亞硫酸氫鈉溶液洗滌。分層，水層以二氯甲烷再提取。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉洗滌，干燥并減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.150g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 526(M+).
IR(neat)3295cm-1，1649cm-1和1527cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，18H);2.51(d，2H);2.59(d，2H);3.06(d，2H);3.26(d，2H);3.47(s，2H);3.59(d，2H);3.80(d，2H);6.19(s，2H);7.23(m，10H).
實(shí)施例532，2′-〔(2-羥基-1，3-丙烯二基)雙〔(苯甲基)亞氨基〕〕雙〔N-(1，1-二甲基乙基)乙酰胺〕向0.25g實(shí)施例52的20ml四氫呋喃溶液中加入溶于最少量水的0.20g過碘酸鈉。加入足夠的水和/或四氫呋喃到反應(yīng)液中以維持溶液的均一性。將反應(yīng)液于室溫下攪拌30分鐘，減壓濃縮，用飽和氯化鈉稀釋，二氯甲烷提取并減壓濃縮。將殘?jiān)苡?0ml乙醇中，用0.5g硼氫化鈉(過量)處理。反應(yīng)液于室溫下攪拌30分鐘，減壓濃縮，用飽和氯化鈉稀釋，二氯甲烷提取，再減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.17g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 497(M+H+).
IR(neat)3300cm-1，1650cm-1和1531cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，18H);6.87(s，2H);7.26(m，10H).
實(shí)施例54N-〔3-〔〔2-〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕-2-氧乙基〕(苯甲基)氨基〕-2-羥基-2-(羥甲基)-丙基〕-N-(苯甲基)甘氨酸乙酯將實(shí)施例51的副產(chǎn)物0.35g放在20ml丙酮中，用溶解了0.2gN-氧化4-甲基嗎啉的4%四氧化鋨水溶液0.5ml進(jìn)行處理。將反應(yīng)液于室溫下攪拌48小時(shí)，以乙醚提取，減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.18g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 500(M+H+)和454(MH+-C2H5OH).
IR(neat)3320cm-1，1735cm-1，1655cm-1和1527cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ 1.24(t，3H);1.32(s，9H);4.14(q，2H);6.54(bs，1H);7.30(m，10H).
實(shí)施例55N，N′-〔2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙烯二基〕雙〔N-(苯甲基)〕甘氨酸二乙酯向0.2g實(shí)施例50產(chǎn)物的5ml丙酮溶液中加入溶解了0.10gN-氧化4-甲基嗎啉的4%四氧化鋨水溶液0.25ml。將反應(yīng)液于室溫下攪拌18小時(shí)。薄層層析表明存在起始物質(zhì)。再加入溶有0.3g N-氧化4-甲基嗎啉的4%四氧化鋨水溶液0.5ml，將反應(yīng)液攪拌7小時(shí)。用乙醚稀釋混合物，用亞硫酸鈉水溶液洗滌并減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.092目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 473(M+H+)和427(M+H+-C2H5OH).
IR(neat)3446cm-1和1735cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，6H);2.53(d，2H);2.73(d，2H);3.24(d，2H);3.45(d，2H);3.57(s，2H);3.70(d，2H);4.03(d，2H);4.13(q，4H).
實(shí)施例561，1′-(2-亞甲基-1，3-丙烯二基)雙-2-哌啶-羧酸二甲酯將1.75g 2-哌啶酸甲酯、溶有1.88g 3-碘-2-碘甲基-1-丙烯的25ml苯的混合物于回流溫度下加熱3小時(shí)，接著于室溫下攪拌18小時(shí)。用乙醚、水和亞硫酸鈉稀釋反應(yīng)液。將有機(jī)層減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.53g目的產(chǎn)物。從C18H30N2O計(jì)算得C＝63.88;H＝8.93;N＝8.28
實(shí)測值C＝63.72;H＝8.74;N＝8.89MS(FAB)m/z 339(M+H+).
IR(neat)1737cm-1.
H NMR(CDCl3)δ3.69(s，6H);5.04(s，2H).
實(shí)施例571，1′-(2-亞甲基-1，3-丙烯二基)雙〔N-(1，1-二甲基乙基)-2-哌啶羧酰胺〕向含有6.4ml三甲基鋁的20ml二氯甲烷0℃溶液中加入7.2ml叔丁胺。將反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后升溫至室溫，加入1.4g實(shí)施例56的產(chǎn)物。將反應(yīng)液在回流溫度下加熱120小時(shí)，用飽和氯化銨驟冷，過濾，用二氯甲烷洗滌所得沉淀。有機(jī)層經(jīng)層析提純，得0.94g目的產(chǎn)物，為非對映異構(gòu)體混合物。
MS(FAB)m/z 421(M+H+).
IR(neat)3371cm-1，1681cm-1和1511cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H);1.33(s，9H);5.20(bs，2H);6.51(s，1H);6.53(s，1H).
實(shí)施例581，1′-〔2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙二基〕-雙〔N-(1，1-二甲基乙基)-2-哌啶羧酰胺〕(異構(gòu)體A)和1，1′-〔2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙二基-〕雙〔N-(1，1-二甲基乙基)-2-哌啶羧酰胺(異構(gòu)體B)按實(shí)施例52的方法，用含0.86g實(shí)施例57產(chǎn)物的20ml丙酮、含0.5gN-氧化4-甲基嗎啉的4%四氧化鋨水溶液0.5ml制備標(biāo)題化合物。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.11g異構(gòu)體A和0.45g異構(gòu)體B。
異構(gòu)體AMS(FAB)m/z 455(M+H+).
IR(Kbr)3322cm-1，1654cm-1和1538cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H);1.36(s，9H).
異構(gòu)體BMS(FAB)m/z 455(M+H+).
IR(Kbr)3361cm-1，1657cm-1和1522cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，18H).
實(shí)施例59N，N′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙〔N-(環(huán)己基甲基)甘氨酸〕二乙酯將0.7gN-(環(huán)己基甲基)甘氨酸乙酯、0.54g 3-碘-2-碘甲基-1-丙烷和10ml苯的混合物于回流溫度下加熱8小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.05g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 450(M+).
IR(neat)1741cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，4H);2.36(d，4H);3.18(s，4H);3.27(s，4H);4.13(q，4H);5.05(s，2H).
實(shí)施例60N，N′-〔2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙二基〕-雙〔N-(環(huán)己基甲基)甘氨酸〕二乙酯按實(shí)施例52的方法，用0.050g實(shí)施例59的產(chǎn)物、含0.25g N-氧化4-甲基嗎啉的4%四氧化鋨水溶液0.25ml制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)液于室溫下攪拌72小時(shí)。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.06g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 485(M+H+)和439(MH+-C2H5OH).
IR(neat)3453cm-1，和1739cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，4H);4.17(q，4H).
實(shí)施例612，2′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙〔1，2，3，4-
四氫-3-異喹啉羧酸〕二甲酯將1.3g 1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸甲酯、1.05g 3-碘-2-碘甲基-1-丙烷和10ml苯的混合物于回流溫度下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，用乙醚稀釋，飽和碳酸鉀和亞硫酸鈉洗滌，并減壓濃縮。殘?jiān)?jīng)層析提純，得1.1g目的產(chǎn)物。
MS(FAB)m/z 435(M+H+).
IR(neat)1734cm-1.
1H NMR(CDCl3)3.59(s，3H);3.60(s，3H);5.16(s，2H);7.01(m，2H);7.11(m，6H).
實(shí)施例622，2′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙〔N-(1，1-二甲基-乙基)-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酰胺〕按實(shí)施例51的方法，用0.77g實(shí)施例61的產(chǎn)物、含1.36ml三甲基鋁的20ml二氯甲烷、1.5ml叔丁胺制備標(biāo)題上的化合物。將反應(yīng)液在回流溫度下加熱96小時(shí)。殘?jiān)?jīng)層析提純，得0.58g目的產(chǎn)物，為非對映異構(gòu)體。
MS(FAB)m/z 516(M+).
IR(neat)3330cm-1，1675cm-1和1514cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ1.21(s，9H);1.22(s，9H).
實(shí)施例63-155實(shí)際上按上文實(shí)施例6-8、15-20和28-33所詳述的方法，用所指明的二肽酯制備下面實(shí)施例63-155中列出的本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例63從L-纈氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例64從L-纈氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-正丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例65從L-纈氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例66從L纈氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例67從L-纈氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例68從L-纈氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例69從L-亮氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例70
從L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例71從L-亮氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例72從L-亮氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例73從L-亮氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例74從L-亮氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例75從L-異亮氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例76從L-異亮氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例77從L-異亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例78從L-異亮氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例79從L-異亮氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例80從L-異亮氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例81從L-異亮氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例82從L-天冬氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例83從L-天冬氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例84從L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例85從L-天冬氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例86從L-天冬氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例87從L-天冬氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例88從L-天冬氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例89從L-谷氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例90從L-谷氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例91從L-谷氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例92從L-谷氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例93從L-谷氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例94從L-谷氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例95從L-谷氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例96從L-丙氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例97從L-丙氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例98從L-丙氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例99從L-丙氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例100從L-丙氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例101從L-丙氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例102
從L-蘇氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例103從L-蘇氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例104從L-蘇氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例105從L-蘇氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例106從L-蘇氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例107從L-蘇氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例108從L-蘇氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例109從L-纈氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例110從L-纈氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
MS(FAB)8771H NMR(CDCl3)7.02-7.35(20H，m)，7.01(1H，d)，6.83(1H，m)，6.70(1H，m)，6.68(1H，m)，4.72(2H，m)，4.05(2H，m)，3.71(3H，s)，3.67(3H，s)，3.60(1H，m)，3.05(4H，m)，2.60-3.00(6H，m)，1.80-2.25(6H，m)，0.93(12H，m).
實(shí)施例111從L-纈氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例112從L-纈氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例113從L-纈氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例114從L-纈氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例115從L-亮氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例116從L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例117從L-亮氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例118從L-亮氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例119從L-亮氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例120從L-亮氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例121從L-異亮氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例122從L-異亮氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例123從L-異亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例124從L-異亮氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例125從L-異亮氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例126從L-異亮氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例127從L-異亮氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例128從L-天冬氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例129從L-天冬氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例130從L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例131從L-天冬氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例132從L-天冬氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例133從L-天冬氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例134
從L-天冬氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例135從L-谷氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例136從L-谷氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例137從L-谷氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例138從L-谷氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例139從L-谷氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例140從L-谷氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例141從L-谷氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例142從L-丙氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例143從L-丙氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例144從L-丙氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例145從L-丙氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例146從L-丙氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例147從L-丙氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例148從L-蘇氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例149從L-蘇氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例150從L-蘇氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例151從L-蘇氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例152從L-蘇氨酰-L-精氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-精氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例153從L-蘇氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例154從L-蘇氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例155從L-丙氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-雙(苯甲基)-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例156-169基本上按上文實(shí)施例6-8、15-20和28-33所詳述的方法，用所指明的氨基酸酯制備下面實(shí)施例156-169中列出的本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例156從L-纈氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例157從L-亮氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例158從L-異亮氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例159從L-天冬氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酸〕苯甲酯。
實(shí)施例160從L-谷氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例161從L-丙氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例162從L-蘇氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例163從L-纈氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二苯甲基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-纈氨酸〕苯甲酯。
實(shí)施例164從L-亮氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二苯甲基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-亮氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例165從L-異亮氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二苯甲基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-異亮氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例166從L-天冬氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二苯甲基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-天冬氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例167從L-谷氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二苯甲基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-谷氨酸〕苯甲酯。
實(shí)施例168從L-丙氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二苯甲基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-丙氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例169從L-蘇氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-(2，6-二苯甲基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙〔N-L-蘇氨酸〕苯甲酯。
實(shí)施例170-250基本上按上文實(shí)施例6-11和27-29所詳述的方法，用所指明的二肽酯制備下面實(shí)施例170-249列出的本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例170從L-纈氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例171從L-纈氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例172從L-纈氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例173從L-纈氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例174從L-纈氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例175從L-亮氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例176從L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例177從L-亮氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例178從L-亮氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例179從L-亮氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例180從L-異亮氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例181從L-異亮氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例182從L-異亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-N\+ω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例183
從L-異亮氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例184從L-異亮氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-N\+ω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例185從L-異亮氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例186從L-丙氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例187從L-丙氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例188從L-丙氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例189從L-丙氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例190從L-丙氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例191從L-天冬氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例192從L-天冬氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例193從L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-N\+ω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例194從L-天冬氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例195從L-天冬氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-N\+ω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例196從L-天冬氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例197從L-谷氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例198從L-谷氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例199從L-谷氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例200從L-谷氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例201從L-谷氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例202從L-谷氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例203從L-蘇氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例204從L-蘇氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例205從L-蘇氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例206從L-蘇氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例207從L-蘇氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例208從L-蘇氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例209從L-纈氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例210
從L-纈氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例211從L-纈氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例212從L-纈氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例213從L-纈氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例214從L-纈氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例215從L-亮氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例216從L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例217從L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例218從L-亮氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例219從L-亮氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例220從L-亮氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例221從L-異亮氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例222從L-異亮氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例223從L-異亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-N\+ω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例224從L-異亮氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例225從L-異亮氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-N\+ω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例226從L-異亮氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例227從L-丙氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例228從L-丙氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例229從L-丙氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例230從L-丙氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例231從L-丙氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例232從L-丙氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例233從L-天冬氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例234從L-天冬氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例235從L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-N\+ω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例236從L-天冬氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例237
從L-天冬氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-N\+ω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例238從L-天冬氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例239從L-谷氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例240從L-谷氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例241從L-谷氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例242從L-谷氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例243從L-谷氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例244從L-谷氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例245從L-蘇氨酰-L-纈氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-纈氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例246從L-蘇氨酰-L-亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例247從L-蘇氨酰-L-苯丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-苯丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例248從L-蘇氨酰-L-酪氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-酪氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例249從L-蘇氨酰-L-異亮氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-異亮氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例250從L-蘇氨酰-L-丙氨酸甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酰-L-丙氨酸〕二甲酯。
實(shí)施例251-264實(shí)際上按上文實(shí)施例6-11和27-29所詳述的方法，用所指明的氨基酸酯制備下面實(shí)施例251-264中列出的本發(fā)明的化合物。
實(shí)施例251從L-纈氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例252從L-亮氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例253從L-異亮氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例254從L-丙氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例255從L-谷氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例256從L-天冬氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例257從L-蘇氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例258
從L-纈氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-纈氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例259從L-亮氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-亮氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例260從L-異亮氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-異亮氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例261從L-丙氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-丙氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例262從L-谷氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-谷氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例263從L-天冬氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-天冬氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例264從L-蘇氨酸苯甲酯制備〔R-(R＊，R＊)〕-Nω，Nω′-〔環(huán)氧亞乙烷基雙(2-苯甲基-1-氧-3，1-丙二基)〕雙〔N-L-蘇氨酸〕雙苯甲酯。
實(shí)施例265-272實(shí)際上按上文實(shí)施例34-42所詳述的方法，用所指明的胺制備下面實(shí)施例265-272中列出的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例265從4-甲基環(huán)己胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(4-甲基環(huán)己基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二胺。
實(shí)施例266
從環(huán)戊基甲基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)戊基甲基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二胺。
實(shí)施例267從環(huán)己胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)己基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二胺。
實(shí)施例268從環(huán)庚胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)庚基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二胺。
實(shí)施例269從3，3-二甲基丁基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(3，3-二甲基丁基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二胺。
實(shí)施例270從2，2-二甲基丙基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(2，2-二甲基丙基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二胺。
實(shí)施例271從2-乙基丁基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(2-乙基丁基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二胺。
實(shí)施例272從1-甲基乙基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(1-甲基乙基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二胺。
實(shí)施例273-283基本上按上文實(shí)施例34-42所詳述的方法，用所指明的胺制備下面實(shí)施例273-283中列出的本發(fā)明化合物。在實(shí)施34中以實(shí)施例2的產(chǎn)物代替實(shí)施例27的產(chǎn)物。
實(shí)施例273從環(huán)己基甲基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)己基甲基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例274從環(huán)庚胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)戊基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例275從1，1-二甲基乙基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例276從4-甲基環(huán)己胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(4-甲基環(huán)己基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例277從環(huán)戊基甲基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)戊基甲基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例278從環(huán)己胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)己基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例279從環(huán)庚胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(環(huán)庚基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例280從3，3-二甲基丁基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(3，3-二甲基丁基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例281從2，2-二甲基丙基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(2，2-二甲基丙基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例282從2-乙基丁基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(乙基丁基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例283從1-甲基乙基胺制備〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-雙(1-甲基乙基)-4-羥基-2，6-二丁基庚二胺。
實(shí)施例284-293基本上按上文實(shí)施例51-53所詳述的方法，用所指明的胺制備下面實(shí)施例284-293中列出的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例284從環(huán)己基甲基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(環(huán)己基甲基)〕乙酰胺。
實(shí)施例285從環(huán)庚胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(環(huán)庚基)〕乙酰胺。
實(shí)施例286從4-甲基環(huán)己胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(4-甲基環(huán)己基)〕乙酰胺。
實(shí)施例287從環(huán)戊基甲基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(4-環(huán)庚基甲基)〕乙酰胺。
實(shí)施例288從環(huán)己胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(環(huán)己基)〕乙酰胺。
實(shí)施例289從環(huán)庚胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(環(huán)庚基)〕乙酰胺。
實(shí)施例290從3，3-二甲基丁基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(3，3-二甲基丁基)〕乙酰胺。
實(shí)施例291從2，2-二甲基丙基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(2，2-二甲基丙基)〕乙酰胺。
實(shí)施例292從2-乙基丁基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(2-乙基丁基)〕乙酰胺。
實(shí)施例293從1-甲基乙基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(苯甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(1-甲基乙基)〕乙酰胺。
實(shí)施例294-304基本上按上文實(shí)施例51-53所詳述的方法，用所指明的胺制備下面實(shí)施例294-304中列出的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例294從環(huán)己基甲基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(環(huán)己基甲基)〕乙酰胺。
實(shí)施例295從環(huán)戊胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(環(huán)戊基)〕乙酰胺。
實(shí)施例296從4-甲基環(huán)己基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(4-甲基環(huán)己基)〕乙酰胺。
實(shí)施例297從環(huán)戊基甲基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(4-環(huán)戊基甲基)〕乙酰胺。
實(shí)施例298從環(huán)己胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(環(huán)己基)〕乙酰胺。
實(shí)施例299從環(huán)庚胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(環(huán)庚基)〕乙酰胺。
實(shí)施例300從3，3-二甲基丁基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-3，3-二甲基丁基)〕乙酰胺。
實(shí)施例301從2，2-二甲基丁基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(2，2-二甲基丁基)〕乙酰胺。
實(shí)施例302從2-乙基丁基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(2-乙基丁基)〕乙酰胺。
實(shí)施例303從1-甲基乙基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(1-甲基乙基)〕乙酰胺。
實(shí)施例304從1，1-二甲基乙基胺制備2，2-〔(2-羥基-1，3-丙二基)雙〔(環(huán)己基甲基)-亞氨基〕〕雙〔N-(1，1-二甲基乙基)〕乙酰胺。
實(shí)施例305-313基本上按上文實(shí)施例43、47-49所詳述的方法，用所指明的羧酸制備下面實(shí)施例305-313中列出的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例305從2-呋喃甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔2-〔(呋喃甲酰羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例306從3-呋喃甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔3-〔(呋喃甲酰羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例307從煙酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔3-〔(吡啶基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例308從異煙酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔4-〔(吡啶基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例309從苯甲基羧酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔〔((苯甲基)羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例310從苯甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔〔(苯基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例311從4-甲氧基苯甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔〔(甲氧基苯基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例312從3，4，5-三甲氧基苯甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔〔(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例313從2-苯并呋喃羧酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙〔〔(2-苯并呋喃基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例314-323基本上按上文實(shí)施例43、47、49所詳述的方法，用所指明的羧酸制備下面實(shí)施例314-323中列出的本發(fā)明化合物。在實(shí)施例43中，用實(shí)施例2的產(chǎn)物代替實(shí)施例27的產(chǎn)物。
實(shí)施例314從2-呋喃甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔2-〔(呋喃甲酰羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例315從3-呋喃甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔3-〔(呋喃甲酰羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例316從煙酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔3-〔(吡啶基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例317從異煙酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔4-〔(吡啶基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例318從苯甲基羰酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔〔((苯甲基)羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例319從苯甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔〔(苯基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例320從4-甲氧基苯甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔〔(4-甲氧基苯基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例321從3，4，5-三甲氧基苯甲酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔〔(3，4，5-三甲氧基苯基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例322從2-苯并呋喃羰酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔〔(2-苯并呋喃基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例323從喹哪啶酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二丁基-N，N′-雙〔〔(2-喹啉基羰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
實(shí)施例324基本上按上述實(shí)施例43-47的方法，從實(shí)施例43的產(chǎn)物和4-吡啶羧酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二(苯甲基)-N，N′-雙〔〔(4-吡啶基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
MS(FAB)7591H NMR(CDCl3/CD3OD)8.65(4H，d)，8.07(2H，m)，7.64(2H，d)，7.63(2H，d)，7.36(2H，m)，6.92-7.06(10H，m)，3.69(3H，m)，3.39(2H，m)，2.46-3.73(6H，m)，2.19(2H，m)，1.69-1.95(8H，m)，1.25-1.40(10H，m).
實(shí)施例325基本上按上述實(shí)施例43-47的方法，從實(shí)施例43的產(chǎn)物和3-吡啶羧酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二(苯甲基)-N，N′-雙〔〔(3-吡啶基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
MS(FAB)7591H NMR(CDCl3/CD3OD)8.95(2H，m)，8.66(2H，m)，8.03(4H，m)，7.18-7.40(4H，m)，6.92-7.05(10H，m)，3.69(3H，m)，3.38(2H，m)，2.47-2.74(6H，m)，2.18(2H，m)，1.68-1.95(8H，m)，1.24-1.42(10H，m).
實(shí)施例326基本上按上述實(shí)施例43-47的方法，從實(shí)施例43的產(chǎn)物和2-吡啶羧酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二(苯甲基)-N，N′-雙〔〔(2-吡啶基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
MS(FAB)7591H NMR(CDCl3)8.54(2H，m)，8.12(4H，m)，7.78(2H，m)，7.40(2H，m)，6.82-7.11(10H，m)，6.64(1H，d)，6.56(1H，d)，3.41-3.82(5H，m)，3.00(2H，m)，2.66(2H，m)，2.40(2H，m)，2.04(4H，m)，1.76(4H，m)，1.17-1.57(12H，m).
實(shí)施例327基本上按上述實(shí)施例43-47的方法，從實(shí)施例43的產(chǎn)物和乙酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二(苯甲基)-N，N′-雙〔〔(2-乙?；?氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
MS(FAB)6331H NMR(CDCl3)7.10-7.35(10H，m)，6.70-7.00(4H，m)，3.39-3.61(5H，m)，2.38-2.92
(6H，m)，1.58-2.06(8H，m)，1.84(3H，s)，1.85(3H，s)，1.10-1.39(12H，m).
實(shí)施例328基本上按上述實(shí)施例43-47的方法，從實(shí)施例43的產(chǎn)物和2-吡啶乙酸制備〔1S-〔1α〔2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)〕，2β〕〕-4-羥基-2，6-二(苯甲基)-N，N′-雙〔〔((2-吡啶基)乙酰基)氨基〕環(huán)己基〕-庚二酰胺。
MS(FAB)7591H NMR(CDCl3)8.54(2H，m)，8.12(4H，m)，7.78(2H，m)，7.40(2H，m)，6.82-7.11(10H，m)，6.64(1H，d)，6.56(1H，d)，3.41-3.82(5H，m)，3.00(2H，m)，2.66(2H，m)，2.40(2H，m)，2.04(4H，m)，1.76(4H，m)，1.17-1.57(12H，m).
實(shí)施例329基本上按上述實(shí)施例29、30和31的方法，制備〔1S-〔1R＊〔2S＊，6S＊，7R＊〕，2R＊〕〕-4-羥基-2，6-二(苯甲基)-N，N′-雙〔1-〔〔(1-H-苯并咪唑基-2-基甲基)氨基〕羰基〕-2-甲基丙基〕-庚二酰胺。在實(shí)施例29中，用N-(2-苯并咪唑基甲基)-纈氨酰胺(按EP 0 337 714 A2制備)代替實(shí)施例5的產(chǎn)物。
MS(FAB)8131H NMR(CDCl3/CD3OD)7.55(4H，m)，7.26(4H，m)，7.09(10H，m)，4.46(4H，m)，4.11(2H，m)，3.60(1H，m)，2.62-3.04(10H，m)，2.15(2H，m)，0.87(12H，m).
實(shí)施例330基本上按上述實(shí)施例29、30和31的方法，制備〔1S-〔1R＊〔2S＊，6S＊，7(1R＊，2R＊)〕，2R＊〕〕-4-羥基-2，6-二(苯甲基)-N，N′-雙〔1-〔〔(1-H-苯并咪唑基-2基甲基)氨基〕羰基〕-2-甲基丁基〕-庚二酰胺。在實(shí)施例29中，用N-(2-苯并咪唑基甲基)-異亮氨酰胺(按EP 0 337 714 A2制備)代替實(shí)施例5的產(chǎn)物。
MS(FAB)8411H NMR(CDCl3/CD3OD)7.55(4H，m)，7.25(6H，m)，7.09(8H，m)，4.46(4H，m)，4.15(2H，m)，3.60(1H，m)，2.60-3.00(10H，m)，1.89(2H，m)，0.95-1.70(4H，m)，0.83(12H，m).
實(shí)施例331基本上按上述實(shí)施例34-42的方法，用環(huán)己胺制備本實(shí)施例的化合物〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-二環(huán)己基-4-羥基-2，6-二(苯甲基)庚二酰胺。
MS(FAB)5191H NMR(CDCl3)7.12-7.30(10H，m)，5.31(2H，t)，3.57(3H，m)，2.35-2.89(6H，m)，1.18-1.88(24H，m).
實(shí)施例332基本上按上述實(shí)施例34-42的方法，用2-甲基丙胺制備本實(shí)施例的化合物〔R-(R＊，R＊)〕-N，N′-4-羥基-N，N′-雙(2-甲基丙基)-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺。
MS(FAB)4671H NMR(CDCl3)7.10-7.30(10H，m)，7.02(1H，t)，6.85(1H，t)，3.33(1H，m)，2.43-3.03(10H，m)，2.11(2H，m)，1.50(4H，m)，0.68(12H，m).
權(quán)利要求
1.具有如下分子式的化合物
其特征在于，其中Q相同或不同地選自單鍵或NR9或NR10，其中R9=H；C1-C7直鏈或支鏈烷基；-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；或-(CH2)n-取代苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；或R9和R2連在一起為-(CH2)m-，m=3或4；或R9和R1連在一起為-(CH2)m-，m=3或4；或R9和R2連在一起為
或R9和R1連在一起為
R10=H；C1-C7直鏈或支鏈烷基；-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；或-(CH2)n-取代苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；或R10和R2連在一起為-(CH2)m-，m=3或4；或R10和R1連在一起為-(CH2)m-，m=3或4；或R10和R2連在一起為
或R10和R1連在一起為
Z=0或NH；X=OH，Y=H或CH2OH，或X和Y連在一起可為一環(huán)氧化物-(CH2O)-；R1=H；C1-C7直鏈、支鏈或環(huán)烷基；-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；或-(CH2)n-取代苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基；R2=H；C1-C7直鏈或支鏈或環(huán)烷基；-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；或-(CH2)n-取代苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基；
C1-C10直鏈或支鏈烷基；-(CH2)n-環(huán)C3-C7烷基，n=0-4；或-(CH2)n-取代的環(huán)C3-C7烷基，其中n=0-4，取代基為C1-C7直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或NHCOR4；其中R4=UR5；U=一個(gè)單鍵、氧或NH；R5=C1-C8直鏈或支鏈烷基；-(CH2)n-環(huán)C3-C7烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4，-(CH2)n取代的苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；-(CH2)n1-萘基，n=0-4；-(CH2)n1-取代的萘基，其中n=0-4；取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；-(CH2)n2-萘基，n=0-4；-(CH2)n2-取代的萘基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；-(CH2)n2-喹啉基，n=0-4；-(CH2)n2-取代的喹啉基，其中n=0-4；取代基為或-(CH2)n2-取代苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；-(CH2)n雜環(huán)，其中n=0-4，雜環(huán)限定為穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或穩(wěn)定的7-10雙環(huán)雜環(huán)，它可以是飽和的或不飽和的，包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O和S組成的一組中的雜原子，且其中氮和硫雜原子可任意地被氧化，氮原子可任意地被季銨化，還包括任一雙環(huán)基團(tuán)，其中任一上面限定的雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上；-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n=0-4，雜環(huán)定義如上，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；R6=C1-C7直鏈或支鏈烷基；-(CH2)2CONH2、CH2CONH2、CH2OH或CH(CH3)OH；W=
或OR7或NHR7，其中R7=C1-C8直鏈或支鏈烷基；-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；-(CH2)n-取代的苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；-(CH2)n雜環(huán)，其中n=0-4，雜環(huán)定義如前；-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n=0-4，雜環(huán)定義如前，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；R8=C1-C7直鏈或支鏈烷基；-(CH2)n環(huán)C3-7烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；-(CH2)n取代的苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基；或-(CH2)n-N=C(NH2)2，n=0-4；R11=C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)烷基；-(CH2)n苯基，n=0-4；或-(CH2)n取代的苯基，其中n=0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
2.按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物
其特征在于，其中X＝OH，Y＝H或CH2OH，或X和Y聯(lián)在一起，為環(huán)氧化物-CH2O-;R1＝R2＝-正丁基、-CH2苯基或-CH2環(huán)己基;以及R3＝-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH3)3、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、-CH2(環(huán)戊基)、-CH2(環(huán)己基)、-CH2(環(huán)庚基)、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基或4-甲基環(huán)己基。
3.按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物
其特征在于，其中X＝OH，Y＝H或CH2OH，或X和Y聯(lián)在一起，為環(huán)氧化物;R1＝R2＝-正丁基、-CH2苯基或-CH2環(huán)己基;R6＝-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2或-CH(OH)CH3;以及W-OR7或NHR7其中R7＝-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2苯基、-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義為穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或穩(wěn)定的7-10元雙環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的或不飽和的，包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O和S組成的一組中的雜原子，且其中氮和硫雜原子可任意地被氧化，氮原子可任意地被季銨化，還包括任一雙環(huán)基團(tuán)，其中任一上面限定的雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上，-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如上，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
4.按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物
其特征在于，其中X＝OH，Y＝H或CH2OH，或X和Y聯(lián)在一起，為環(huán)氧化物;R1＝R2＝-正丁基、-CH2苯基或-CH2環(huán)己基;R6＝-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2或-CH(OH)CH3;R8＝-CH2苯基、-CH2(4-羥基苯基)，-CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、或-(CH2)3N＝C(NH2)2;R11＝-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3)、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2苯基。
5.按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物
其特征在于，其中X＝OH，Y＝H或CH2OH，或X和Y聯(lián)在一起成為環(huán)氧化物;R1＝R2＝-正丁基、-CH2苯基或-CH2環(huán)己基;U＝O、NH或單鍵;R5-C1-C8直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n1-萘基，n＝0-4;-(CH2)n1-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-萘基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-喹啉基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的喹啉基，其中n＝0- 4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4;雜環(huán)限定為穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或穩(wěn)定的7-10元雙環(huán)雜環(huán)，它可以是飽和的或不飽和的，包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O和S組成的一組中的雜原子，且其中氮和硫雜原子可任意地被氧化，氮原子可任意地被季銨化，還可包括任一雙環(huán)基團(tuán)，其中任一上面限定的雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上;-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如上，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
6.按權(quán)利要求1所述的化合物[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)]雙[N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)]雙[[N-L-丙氨酰-L-丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[環(huán)氧亞乙烷基雙(2-丁基-1-氧-3，1-丙二基)]雙[N-L-纈氨酰-L-纈氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-(2，6-二丁基-4-羥基-4-(羥甲基)-1，7-二氧-1，7-庚二基]雙[N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-4-羥基-4-(羥甲基)-1，7-二氧-1，7-庚二基]雙[N-L-丙氨酰-L-丙氨酸]-二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-4-羥基-4-(羥甲基)-1，7-二氧-1，7-庚二基]雙[N-L-纈氨酰-L-纈氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-4-羥基-1，7-庚二基]雙[N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-4-羥基-1，7-庚二基]雙[N-L-丙氨酰-L-丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-4-羥基-1，7-二氧-1，7-庚二基]雙[N-L-纈氨酰-L-纈氨酸]二甲酯;[2R-[2R＊，4R＊，5[1S＊(1S＊)]]和2S-[2R＊，4S＊，5[1R＊(1R＊)]]-N-[N-[1-[2-羥基-5-[[1-[[[1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]氨基]-5-氧-4-(苯甲基)戊基]-L-脯氨酰]-L-纈氨酰]-L-纈氨酸甲酯;[R-(R＊，R＊)]-N，N-[4-羥基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基]雙[N-L-纈氨酰-L-纈氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[4-羥基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基]雙[N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-N，N′-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺;[R-(R＊，R＊)]-N，N-二環(huán)戊基-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺;[R-(R＊，R＊)]-N，N′-雙(環(huán)己基甲基)-4-羥基-2，6-雙(苯甲基-庚二酰胺;[1S-[1α[2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)]，2β]-[[4-羥基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基]雙(亞氨基-2，1-環(huán)己二基)]雙氨基甲酸雙(1，1-二甲基乙基)酯;[1S-[1α[2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)]，2β]]-4-羥基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙[2-(2-喹啉基羰基)氨基]環(huán)己基]-庚二酰胺;2，2′-[[2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙二基]雙(苯甲基)亞氨基)雙[N-(1，1-二甲基乙基)乙酰胺];2，2′-[(2-羥基-1，3-丙二基)-雙(苯甲基)亞氨基]]雙[N-(1，1-二甲基乙基)-乙酰胺];N-[3-[[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧-乙基](苯甲基)氨基]-2-羥基-2-(羥甲基)-丙基]-N-(苯甲基)甘氨酸乙酯;N，N′-[2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙二基]雙[N-(苯甲基)甘氨酸]二乙酯;1，1′-[2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙二基]-雙[N-(1，1-二甲基乙基)-2-哌啶甲酰胺](異構(gòu)體A);1，1′-[2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙二基]雙[N-(1，1-二甲基乙基)-2-哌啶甲酰胺(異構(gòu)體B);或N，N′-[2-羥基-2-(羥甲基)-1，3-丙二基]雙[N-(環(huán)己基甲基)甘氨酸]二乙酯。
7.具有如下分子式的化合物
其特征在于，其中Q相同或不同地選自單鍵或NR9或NR10，其中R9＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或苯基;或R9和R2連在一起為-(CH2)m，m＝3或4;或R9和R1連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R9和R2連在一起為
或R9和R1連在一起為
R10＝H，C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或R10和R2連在一起為-(CH2)m，m＝3或4;或R10和R1連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R10和R2連在一起為
或R10和R1連在一起為
其中R1＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;R2＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;R3Z＝
或Z＝O或NHR3＝
C1-C10直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n-環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的環(huán)C3-C7烷基，其中n＝0-4，取代基為C1-C7直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或NHCOR4;其中R4＝UR5;U＝一個(gè)單鍵、氧或NH;R5＝C1-C8直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n-環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n1-萘基，n＝0-4;-(CH2)n1-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-萘基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-喹啉基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的喹啉基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)限定為穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或穩(wěn)定的7-10雙環(huán)雜環(huán)，它可以是飽和的或不飽和的，包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O和5組成的一組中的雜原子，且其中氮和硫雜原子可任意地被氧化，氮原子可任意地被季銨化，還包括任一雙環(huán)基團(tuán)，其中任一上面限定的雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上;-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如上，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;R6＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)2CONH2、CH2CONH2、CH2OH或CH(CH3)OH;W＝
OR7或NHR7，其中R7＝C1-C8直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n苯基，n＝0-4;-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝2-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如前;-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n＝2-4，雜環(huán)定義如前，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;R8＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或-(CH2)n-N＝C(NH2)2，n＝0-4;R11＝C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n苯基，n＝0-4;或-(CH2)n取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
8.按權(quán)利要求7所述的化合物，[R-(R＊，R＊)]-2，6-二丁基-4-亞甲基庚二酸二苯甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-4-亞甲基-1，7-二氧-1，7-庚二基)雙[N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-4-亞甲基-1，7-二氧-1，7-庚二基]雙[N-L-丙氨酰-L-丙氨酸]二甲酯;[R- -->(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-4-亞甲基-1，7-二氧-1，7-庚二基]雙[N-L-纈氨酰-L-纈氨酸]二甲酯;[S-(R＊，S＊)]-1-[2-亞甲基-5-氧-5-[2-氧-4-(苯甲基)-3-噁唑烷基]-4-(苯甲基)戊基]-L-脯氨酸甲酯;[R-(R＊，R＊，R＊)]-N-[N-[1-[5-[[1-[[[1-甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基]-2-亞甲基-5-氧-4-(苯甲基)戊基]-L-脯氮酰]-L-纈氨酰]-L-纈氨酸甲酯;[R-(R＊，R＊)]-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)庚二酸二苯甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[4-亞甲基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基]雙[N-L-纈氨酰-L-纈氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[4-亞甲基-1，7-二氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基]雙[N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-N，N′-雙(1，1-二甲基甲基)-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺;[R-(R＊，R＊)]-N，N′-二環(huán)戊基-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)-庚二酰胺;[R-(R＊，R＊)]-N，N′-雙(環(huán)己基甲基)-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺;[1S-[1α[2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)]，2β]]-N，N′-雙(2-氨基環(huán)己基)-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺;[1S-[1α[2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)]，2β]]-[[4-亞甲基-1，7-二氧-2，6-(苯甲基)-1，7-庚二基]雙(亞氨基-2，1-環(huán)己二基)]二氨基甲酸雙-(1，1-二甲基乙基)-酯;[1S-[1α(2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)]，2β]]-4-亞甲基-2，6-雙(苯甲基)-N，N′-雙[2-[(2-喹啉基羰基)-氨基]環(huán)己基]庚二酰胺;N，N′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙[N-(苯甲基)甘氨酸]二乙酯;2，2′-[(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙[(苯甲基)亞氨基]]雙[N-(1，1-二甲基乙基)乙酰胺];1，1′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙-2-哌啶羧酸二甲酯;1，1′(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙[N-(1，1-二甲基乙基)-2-哌啶羧酰胺].N，N′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙[N-(環(huán)己基甲基)甘氨酸]二乙酯;2，2′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙[1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸]二甲酯;或2，2′-(2-亞甲基-1，3-丙二基)雙[N-(1，1-二甲基乙基)-1，2，3，4-四氫-3-異喹唑羧酰胺。
9.具有如下分子式的化合物
其特征在于，其中Q相同或不同地選自單鍵或NR9或NR10，其中R9＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或R9和R2連在一起為-(CH2)m，m＝3或4;或R9和R1連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R9和R2連在一起為
或R9和R1連在一起為
R10＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或R10和R2連在一起為-(CH2)m，m＝3或4;或R10和R1連在一起為-(CH2)m-，m＝3或4;或R10和R2連在一起為
或R10和R1連在一起為
Z＝0或NH;R1＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;R2＝H;C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或苯基;R3＝
C1-C10直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n-環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代的環(huán)C3-C7烷基，其中n＝0-4，取代基為C1-C7直鏈、支鏈或環(huán)烷基，或NHCOR4;其中R4＝UR5;U＝-單鍵、氧或NH;R5＝C1-C8直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n-環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n1-萘基，n＝0-4;-(CH2)n1-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-萘基，n＝0-4;-(CH2)n2-取代的萘基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n2-喹啉基，n＝0-4;-(CH2)-取代的喹啉基，n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)限定為穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或穩(wěn)定的7-10雙環(huán)雜環(huán)，它可以是飽和的或不飽和的，包含碳原子和1至3個(gè)選自N、O和S組成的一組中的雜原子，且其中氮和硫雜原子可任意地被氧化，氮原子可任意地被季銨化，還包括任一雙環(huán)基團(tuán)，其中任一上面限定的雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上;-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如上，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C6烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;R6＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;(CH2)2CONH2、CH2CONH2、CH2OH或CH(CH3)OH;W＝
或OR7或NHR7，其中R7＝C1-C8直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n苯基，n＝0-4;-(CH2)n-取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如前;-(CH2)n取代的雜環(huán)，其中n＝0-4，雜環(huán)定義如前，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;R8＝C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-7烷基，n＝0-4;-(CH2)n-苯基，n＝0-4;-(CH2)n取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基;或-(CH2)n-N＝C(NH2)2，n＝0-4;R11＝C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)烷基;-(CH2)n苯基，n＝0-4;或-(CH2)n取代的苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基。
10.按權(quán)利要求9所述的化合物，[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-1，4，7-三氧-1，7-戊二基)雙[N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-1，4，7-三氧-1，7-庚二基)雙[N-L-丙氨酰-L-丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[2，6-二丁基-1，4，7三氧-1，7-戊二基)雙[N-L-纈氨酰-L-纈氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊，R＊)]-N-[N-[1-[5-[[[1-甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-氨基]-2，5-二氧-4-(苯甲基)戊基]-L-脯氨酰]-L-纈氨酰]-L-纈氨酸甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[1，4，7-三氧-2，6-(苯甲基)1，7-庚二基]雙[N-L-纈氨基-L-纈氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-Nω，Nω′-[1，4，7-三氧-2，6-雙(苯甲基)1，7-庚二基]雙[N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸]二甲酯;[R-(R＊，R＊)]-N，N′-雙(1，1-二甲基乙基)-4-氧-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺;[R-(R＊，R＊)]-N，N′-二環(huán)戊基-4-氧-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺;[R-(R＊，R＊)]-N，N′-雙(環(huán)己基甲基)-4-氧-2，6-雙(苯甲基)庚二酰胺;[1S-[1α[2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)]，2β]]-[1，4，7-三氧-2，6-雙(苯甲基)-1，7-庚二基]雙(亞氨基-2，1-環(huán)己二基)雙氨基甲酸雙(1，1-二甲基乙基)酯;或[1S-[1α[2R＊，6R＊，7(1R＊，2R＊)]，2β]]-4-氧-2，6-雙-(苯甲基)-N，N′-雙[2-[(2-喹啉基羰基)氨基]環(huán)己基]-庚二酰胺。
11.具有如下分子式的化合物
其中D＝C1-C7烷基;-(CH2)n苯基，n＝0-4;E和F為相同或不同的，選自H、C1-C7烷基和-(CH2)n-苯基，n＝0-4;R1＝H、C1-C7直鏈或支鏈烷基;-(CH2)n環(huán)C3-C7烷基，n＝0-4;-(CH2)n苯基，n＝0-4;或-(CH2)n-取代苯基，其中n＝0-4，取代基為F、Cl、Br、I、C1-C4烷氧基、C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基或苯基。
12.按權(quán)利要求11所述的化合物[S-(R＊，R＊)]-3-[4-(碘甲基)-1-氧-2-(苯甲基)-4-戊烯基]-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮。
13.按權(quán)利要求7所述的如下分子式的化合物
其中R1＝R2＝正丁基、-CH2苯基或-CH2環(huán)己基。
14.抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的方法，其特征在于，使所述酶與有效量的按權(quán)利要求1的化合物相接觸。
15.處理感染了HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒的哺乳動(dòng)物的方法，其特征在于，給予有效量的按權(quán)利要求1所述的化合物。
16.藥物組合物，其特征在于，包括有效量的按權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
17.制備按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物的方法
其中X和Y連在一起為環(huán)氧化物-(CH2O)-，該方法的特征在于它包括在0℃條件下，在二氯甲烷中將按權(quán)利要求7所述的如下分子式的化合物
與間氯過苯甲酸進(jìn)行反應(yīng)。
18.制備按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物的方法
其中X為OH，Y為-CH2OH，該方法的特征在于，將按權(quán)利要求7所述的如下分子式的化合物
與四氧化鋨進(jìn)行反應(yīng)。
19.制備按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物的方法
其中X＝OH，Y＝H，該方法的特征在于，將按權(quán)利要求9所述的如下分子式的化合物
與硼氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)。
20.制備按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物的方法
其中X＝OH，Y＝H，該方法的特征在于，在過碘酸鈉的存在下，將按權(quán)利要求7所述的如下分子式的化合物
與四氧化鋨進(jìn)行反應(yīng)，生成的產(chǎn)物再用硼氫化鈉還原。
21.制備按權(quán)利要求1所述的如下分子式的化合物的方法
其中X＝OH，Y＝H，該方法的特征在于，在第1或第2步中，將按權(quán)利要求7所述的如下分子式的化合物
與四氧化鋨和過碘酸鈉反應(yīng)，并用硼氫化鈉還原上面生成的產(chǎn)物。
22.按權(quán)利要求1、3、5、7或9所述的化合物，其特征在于，所述雜環(huán)包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜
基、氮雜
基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜和噁二唑基。
全文摘要
本發(fā)明提供分子式如下的化合物
文檔編號C07D215/48GK1062536SQ91111849
公開日1992年7月8日 申請日期1991年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月20日
發(fā)明者羅伯特·E·巴賓, 張南, 史蒂文·R·肖沃, 亞歷克斯·羅杰·尤爾根斯 申請人:美國氰胺公司