一種咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽及其制備方法及應用的制作方法
【專利摘要】一種咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽及其制備方法及應用。本發(fā)明提供了新穎的化合物(Ι)，其是通過化合物(Ⅱ)在有機溶劑或者有機溶劑與水的混合物中、在催化劑存在下，與藥學上可接受的酸X反應轉(zhuǎn)化成其加成鹽，并可任選地將化合物(Ι)轉(zhuǎn)化成其水合物?；衔?Ι)制備工藝簡單，收率高；在水、乙醇中的溶解度高，使得該有效化合物有較佳的生物利用度。
【專利說明】一種咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽及其制備方法及應 用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，特別涉及一種咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽及其 制備方法及應用。

【背景技術】
[0002] 自20世紀60年代早期，美國合成噻苯達唑以來，已合成數(shù)百種咪唑類驅(qū)蟲藥。噻 苯達唑曾廣泛用于世界各地，用以驅(qū)除各種動物（如牛、綿羊、山羊、豬、馬、禽等）胃腸道寄 生蟲。目前，已逐漸為其它咪唑類驅(qū)蟲藥一一如阿苯達唑、奧芬達唑、芬苯達唑、甲苯達唑、 氟苯達唑等所取代。本類藥物的特點是驅(qū)蟲譜廣，驅(qū)蟲效果好，甚至還有一定的殺滅幼蟲和 蟲卵作用。
[0003] 咪唑類驅(qū)蟲藥在水中不溶，在丙酮、甲醇、氯仿中微溶，僅在甲酸和乙酸中溶解。由 于溶解性較差，導致咪唑類驅(qū)蟲藥生物利用度普遍不高。另外，根據(jù)《藥物流行病學雜志》 2〇〇4年第06期報道的《咪唑類驅(qū)蟲藥的嚴重不良反應：上市后觀察研宄》，該類藥物的嚴重 不良反應可涉及全身的多個器官和系統(tǒng)，前三位依次為神經(jīng)、皮膚過敏反應、血液等，但是 該類驅(qū)蟲藥在國內(nèi)外臨床應用廣泛，占驅(qū)蟲藥市場份額的首位（80?90% )。因此，有必 要開發(fā)制備咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽，使得其能夠增加溶解性，提高生物利用度， 降低使用的劑量，從而減少不良反應的發(fā)生，做到安全用藥。
[0004] 在2009年12月出版的《化工助劑》一書中就公開了一種合成苯并咪唑-2-氨基 甲酸甲酯方法，并簡要提到該物質(zhì)可溶于無機鹽及醋酸等有機酸，并形成相應的鹽，但說法 比較籠統(tǒng)，沒有具體的實施方案和制備方法，也并未提到這樣做的用途。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明第一個目的是提供一種咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接 受的鹽，本發(fā)明第二個目的是提供所述鹽的制備方法，本發(fā)明第三個目的是提供所述鹽的 應用。
[0006] 為了實現(xiàn)上述第一個目的，本發(fā)明采用了以下技術方案：
[0007] 一種咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式（I )為：
[0008]

【權利要求】
1. 一種咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為：
其中，化合物（I)中R是丙硫基、苯硫基、苯甲?；?、對氟苯甲?；⒈絹嗧炕?、丙氧基、 丁基、對氟苯磺酯基，X是酸。
2. 如權利要求1所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽，其特征在于， X是氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、乳酸、乳清酸、天冬氨酸、雙羥萘酸、 葡萄糖磷酸、甘油磷酸、粘酸、2-氨基-乙磺酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒 石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸中的任意一種，咪唑類驅(qū) 蟲藥藥學上可以接受的鹽化合物（I)可以以水合物的形式存在。
3. 如權利要求1所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽，其特征在于，R是苯甲酰 基、對氟苯甲?；?、丙氧基中的任意一種，X為甲磺酸、硫酸中的任意一種。
4. 一種如權利要求1所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽的制備方法，其特征在 于，化合物（I)是通過化合物（II)在有機溶劑或者有機溶劑與水的混合物中、在催化劑 存在下，與藥學上可接受的酸X反應轉(zhuǎn)化成其加成鹽，并可任選地將化合物（I)轉(zhuǎn)化成其 水合物； 化合物（II)的結(jié)構(gòu)式為：
其中，R是丙硫基、苯硫基、苯甲酰基、對氟苯甲?；?、苯亞砜基、丙氧基、丁基、對氟苯磺 醋基。
5. 如權利要求4所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽的制備方法，其特征在于， 其具體制備方法為： A:向反應器中投入化合物（II)，有機溶劑或者有機溶劑和水，升溫至回流； B:滴加酸X和溶劑的混合溶液，滴加時間0. 5-1小時； C:滴畢，保溫回流2-5小時，保溫結(jié)束； D:降溫至20°C以下，抽濾，有機溶劑漂洗，烘干即可 所述化合物（II)與酸X的摩爾比例為1:1. 2?2.0,保溫回流溫度為50?120°C;所 述的催化劑是吡啶、三乙胺、二甲胺、N，N-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶中的一種或者幾 種的組合，催化劑用量為化合物（II)質(zhì)量的〇? 72% -1. 83%;溶劑用量為化合物（II)質(zhì) 量的2. 8-7. 8倍；溶劑中有機溶劑和水的質(zhì)量比為：1. 6:1-56. 3:1 ;步驟A中有機溶劑或者 有機溶劑和水的用量為化合物（II)質(zhì)量的2. 0-4. 8倍；步驟B中溶劑用量為酸X質(zhì)量的 1. 3-4. 9 倍。
6. 如權利要求4或5所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽的制備方法，其特征 在于，酸X是氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、乳酸、乳清酸、天冬氨酸、雙羥 萘酸、葡萄糖磷酸、甘油磷酸、粘酸、2-氨基-乙磺酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬 酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸中的任意一種。
7. 如權利要求4或5所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽的制備方法，其特征在 于，化合物（II)中R是苯甲酰基、對氟苯甲?；?、丙氧基中的任意一種，所述的藥學上可接 受的酸X為甲磺酸、硫酸中的任意一種。
8. 如權利要求4或5所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽的制備方法，其特征 在于，有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基亞 砜、二氧六環(huán)、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或者幾種的組合。
9. 如權利要求4或5所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽的制備方法，其特征在 于，有機溶劑選自丙酮、丁酮中的一種或者兩種的組合。
10. -種如權利要求1至9任一項所述的咪唑類驅(qū)蟲藥藥學上可以接受的鹽與合理的 藥學上可以接受的藥用輔料用于制備片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、混懸劑、預混劑的用途。
【文檔編號】C07C303/32GK104478808SQ201410737508
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月5日 優(yōu)先權日:2014年12月5日
【發(fā)明者】蘇文杰, 謝小強, 王學成, 朱建民, 張崢 申請人:常州齊暉藥業(yè)有限公司