一種普瑞巴林的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種普瑞巴林的制備方法，包括如下步驟：(1)以氰乙酰胺為原料，通過縮合乙?；磻?yīng)合成3-異丁基戊二酸酐；(2)在酰胺類有機(jī)胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機(jī)溶劑A中進(jìn)行不對稱開環(huán)反應(yīng)，制得(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；(3)由(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸制得普瑞巴林。本制備方法路線合理、易操作，而且原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和。
【專利說明】一種普瑞巴林的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種普瑞巴林的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]普瑞巴林(Pregabalin),中文化學(xué)名為:(S) -(+) _3_氨甲基_5_甲基己酸,英文化學(xué)名為:⑶-(+) ~3-aminomethyl-5-methylhexan1c acid,是 3_ 氛甲基 _5_ 甲基己酸的具有藥理活性的S型異構(gòu)體，是GABAU-氨基丁酸)的三位異丁基取代物，由美國Warner-Lambert公司研制開發(fā)。輝瑞(Pfizer)公司于2003年3月向歐洲提出上市申請,用于抗神經(jīng)痛和癲癇的輔助治療，現(xiàn)已獲得批準(zhǔn)。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中，普瑞巴林的合成方法有多種，按類型不同可分為四類。第一類是使用手性拆分試劑對反應(yīng)過程中某一化合物進(jìn)行拆分，得到或最后得到目標(biāo)產(chǎn)物，此類型的反應(yīng)有三種，一種是氰基乙酸乙酯與異戊醛在二正丙胺催化下經(jīng)縮合、加成、酸化脫羧、然后成酸酐，后經(jīng)氨解后得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，然后用手性拆分試劑(R)-1-苯基乙胺或者(S)-1-苯基乙胺進(jìn)行化學(xué)拆分得到(R)_3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，最后經(jīng)Hofmann重排得到普瑞巴林或者是在得到3_(氨甲酰甲基)_5_甲基己酸的外消旋體后先進(jìn)行Hofmann重排再用S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林；第二種是以異戊醛和丙二酸二乙酯經(jīng)縮合、加成、脫酯基、催化加氫得到普瑞巴林的外消旋體，然后用S-扁桃酸進(jìn)行拆分得到最后產(chǎn)品；第三種是與第一種合成方法相似，不同之處在于將酸酐形成3-異丁基戊二酰亞胺，然后水解得到普瑞巴林外消旋體，經(jīng)S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林。
[0004]第二類是使用不對稱催化劑進(jìn)行不對稱反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物；第三類是使用手性配體，最后得到目標(biāo)產(chǎn)物；最后一類合成路線是以手性化合物為原料直接合成普瑞巴林。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對技術(shù)現(xiàn)狀提供一種對映選擇性好且收率高的普瑞巴林的制備方法。
[0006]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為:一種普瑞巴林的制備方法，包括如下步驟:
[0007](I)以氰乙酰胺為原料，通過縮合乙?；磻?yīng)合成3-異丁基戊二酸酐；
[0008](2)在酰胺類有機(jī)胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機(jī)溶劑A中進(jìn)行不對稱開環(huán)反應(yīng)，制得(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；
[0009](3)由(R) _3-(2-(節(jié)基疏基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸制得普瑞巴林。
[0010]步驟(I)中，縮合乙?；磻?yīng)中所用的溶劑為甲基叔丁基醚、石油醚、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上。
[0011]步驟(I)中，3-異丁基戊二酸酐的制備包括如下步驟:
[0012](Ia)制備3-異丁基戊二酸，將質(zhì)量比為1:0.1?0.5的氰乙酰胺與異戊醛溶于溶劑中，氰乙酰胺與溶劑的比例為40?60g: 150?250ml，回流，減壓濃縮至干，剩余物溶于鹽酸并回流，冷卻至室溫，用溶劑提取，所得提取液濃縮、冷卻結(jié)晶，制得3-異丁基戊二酸；
[0013](Ib)將3-異丁基戊二酸與酸酐以30?40g:50?10ml的比例混合，回流，減壓蒸餾后冷卻，加入甲基叔丁基醚，所述甲基叔丁基醚與酸酐的體積比為1:0.5?1.5，減壓蒸除甲基叔丁基醚，制得3-異丁基戊二酸酐。
[0014]步驟(2)中，所述酰胺類有機(jī)胺為丙烯酰胺、己內(nèi)酰胺、二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酰胺中的一種。
[0015]步驟(2)中，酰胺類有機(jī)胺與3-異丁基戊二酸酐的質(zhì)量比為0.5?1.0。
[0016]步驟⑵中，所述有機(jī)溶劑A為甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚或苯甲醚中的一種或兩種以上；
[0017]步驟(2)中，進(jìn)行不對稱開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10?20°C。
[0018]步驟(3)中，通過如下步驟制得普瑞巴林:
[0019](3a)在堿A催化下，(R) _3_ (2_ (芐基巰基)_2_氧乙基)_5_甲基己酸與疊氮試劑在有機(jī)溶劑B中發(fā)生Curtius重排反應(yīng)，然后經(jīng)一鍋法與醇通過有機(jī)溶劑B發(fā)生加成反應(yīng)，制得(S)-S-苯基-3-((節(jié)氧擬基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；
[0020](3b)在堿B催化下，(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5_甲基己酸硫酯在有機(jī)溶劑C和雙氧水混合溶液中，經(jīng)水解制得(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；
[0021](3c)在鈀碳催化劑催化下，(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5_甲基己酸在有機(jī)溶劑D中進(jìn)行氫化反應(yīng)，制得普瑞巴林。
[0022]步驟(3a)中，所述疊氮試劑為疊氮磷酸二苯酯、疊氮磷酸二甲酯或疊氮磷酸二乙酷；
[0023]步驟(3a)中，催化所用的堿A為三乙胺、三丁胺或碳酸鈉；
[0024]步驟(3a)中，所述有機(jī)溶劑B是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氫呋喃中的一種或兩種以上。
[0025]步驟(3b)中，所述堿B為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的水溶液；
[0026]步驟(3b)中，所述機(jī)溶劑C是甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氧六環(huán)中的一種或兩種以上。
[0027]步驟(3c)中，所述鈀碳催化劑中，鈀所占的重量份數(shù)為6.0?8.0% ;
[0028]步驟(3c)中，進(jìn)行氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10?50°C，反應(yīng)壓力為2?4MPa ；
[0029]步驟(3c)中，所述有機(jī)溶劑D是甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃。
[0030]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:本制備方法在制備(R)-3-(2_(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸時，所用的有機(jī)胺為萘系胺類有機(jī)胺，能增強(qiáng)反映效果，從而獲得更多的產(chǎn)物，有利于以后的反應(yīng)。
[0031]另外，本制備方法以氰乙酰胺為原料，分別進(jìn)行了縮合乙?；磻?yīng)、不對稱開環(huán)反應(yīng)、Curtius重排反應(yīng)、加成反應(yīng)、氫化反應(yīng)后,最終制得了目標(biāo)產(chǎn)物-普瑞巴林；該制備路線合理、易操作，而且原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和，易于工業(yè)生產(chǎn)。另外，本制備方法以氰乙酰胺計算，收率最高可達(dá)80 %，而且其純度可達(dá)99.2%。

【具體實(shí)施方式】
[0032]以下結(jié)合附圖實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0033]實(shí)施例1
[0034]本實(shí)施例的普瑞巴林的制備方法，包括如下步驟:
[0035](I)以氰乙酰胺為原料，通過縮合乙?；磻?yīng)合成3-異丁基戊二酸酐；
[0036]本步驟具體包括如下過程:
[0037](Ia)制備3-異丁基戊二酸，取40g氰乙酰胺和25g異戊醛投入到150ml甲苯中回流6小時，減壓濃縮至干，剩余物加入鹽酸回流48小時，冷卻至室溫，用甲苯(500ml X 2)提取，提取液濃縮至一半體積后冷卻結(jié)晶，得到50g3-異丁基戊二酸白色晶體，熔點(diǎn)40-42°C ；
[0038](Ib)取35g3_異丁基戊二酸和50ml醋酐投入反應(yīng)瓶里，回流反應(yīng)3小時。減壓蒸餾，冷卻，加入甲基叔丁基醚50ml，攪拌溶解。再減壓蒸干甲基叔丁基醚，重復(fù)兩次，蒸干，得淡黃色油狀物，即為3-異丁基戊二酸酐30g，本步收率是86%。
[0039](2)在有機(jī)胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機(jī)溶劑A中進(jìn)行不對稱開環(huán)反應(yīng)，制得(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；
[0040]具體過程為:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3-異丁基戊二酸酐(1.50g)、甲基叔丁基醚(SmL)、1-萘胺(0.Sg)置于干燥的反應(yīng)瓶中。室溫下攪拌10分鐘后，冷卻至20°C，滴加芐基硫醇(1.2g)，TLC跟蹤至酸酐完全消失。減壓回收溶劑，剩余物溶于二氯甲烷(1mL)，飽和碳酸鈉溶液(2X10mL)萃取。合并萃取液，用2N HCl酸化至pH = 1.0，乙酸乙酯萃取(3X15mL)。合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑得無色油狀物(2.0g,90%)o
[0041](3a)在堿A催化下，(R) _3_ (2_ (芐基巰基)_2_氧乙基)_5_甲基己酸與疊氮試劑在有機(jī)溶劑B中發(fā)生Curtius重排反應(yīng)，然后經(jīng)一鍋法與醇通過有機(jī)溶劑B發(fā)生加成反應(yīng)，制得(S) -S-苯基-3-((節(jié)氧擬基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；
[0042]本步驟的具體操作為:將(R) _3_(2_(節(jié)基疏基)_2_氧乙基)_5_甲基己酸(2.5g)溶于干燥的甲苯溶液，然后依次加入三乙胺(1.0g)、疊氮磷酸二苯酯(2.5g)。室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)液加熱至110°C。停止釋放氮?dú)夂?，加入苯甲?1.14g, 10.5mmol)攪拌過夜。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用含有1.0% NaNO3和1.5% NaHCO3的水溶液(30mLX3)和水(30mL)洗滌，減壓回收溶劑得淺黃色油狀物(3.3g，94% )。
[0043](3b)在堿B催化下，(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)_5_甲基己酸硫酯在有機(jī)溶劑C和雙氧水混合溶液中，經(jīng)水解制得(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；
[0044]本步驟的具體操作為:將(S)-S-芐基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5_甲基己酸硫酯(1.50g)和甲醇(40mL)置于250mL三頸瓶中，然后加入0.2N氫氧化鋰水溶液和30%雙氧水的混合物(I:l,40mL)。室溫下攪拌，TLC跟蹤至反應(yīng)完全。反應(yīng)畢，于0°C下加入2N亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH到2.0,乙酸乙酯萃取(4X25mL)。合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑得黃色油狀物(0.80g,83% )。
[0045](3c)在鈀碳催化劑催化下，(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5_甲基己酸在有機(jī)溶劑D中進(jìn)行氫化反應(yīng)，制得普瑞巴林；
[0046]本步驟的具體操作為:將(S)-S-芐基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5_甲基己酸(0.8g)和甲醇(3mL)置于高壓爸中，然后加入10% Pd/C(35mg),通入氫氣至8bar。30°C攪拌反應(yīng)15小時后，加入水并加熱至70V，趁熱過濾，減壓下濃縮濾液，加入異丙醇結(jié)晶，過濾得白色晶體(S)-普瑞巴林(0.5g,80% )。
[0047]實(shí)施例2
[0048]本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處在于:步驟(2)中，添加的1-萘胺的質(zhì)量為1.2g，最終制得的(R)-3_(2_(節(jié)基疏基)-2_氧乙基)_5_甲基己酸為3.0g,收率為98%。
[0049]實(shí)施例3
[0050]本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處在于:步驟(2)中，添加的1-萘胺的質(zhì)量為1.7g，最終制得的(R)-3_(2_(節(jié)基疏基)-2_氧乙基)_5_甲基己酸為2.5g,收率為96%。
[0051]以上內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在【具體實(shí)施方式】及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
【權(quán)利要求】
1.一種普瑞巴林的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)以氰乙酰胺為原料，通過縮合乙?；磻?yīng)合成3-異丁基戊二酸酐； (2)在酰胺類有機(jī)胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機(jī)溶劑A中進(jìn)行不對稱開環(huán)反應(yīng)，制得(R) -3- (2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸； (3)由(R)-3-(2-(節(jié)基疏基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸制得普瑞巴林。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，縮合乙酰化反應(yīng)所用的溶劑為甲基叔丁基醚、石油醚、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，3-異丁基戊二酸酐的制備包括如下步驟: (Ia)制備3-異丁基戊二酸，將質(zhì)量比為1:0.1?0.5的氰乙酰胺與異戊醛溶于溶劑中，氰乙酰胺與溶劑的比例為40?60g: 150?250ml,回流,減壓濃縮至干,剩余物溶于鹽酸并回流，冷卻至室溫，用溶劑提取，所得提取液濃縮、冷卻結(jié)晶，制得3-異丁基戊二酸； (Ib)將3-異丁基戍二酸與酸酐以30?40g: 50?10ml的比例混合，回流,減壓蒸懼后冷卻，加入甲基叔丁基醚，所述甲基叔丁基醚與酸酐的體積比為1:0.5?1.5，減壓蒸除甲基叔丁基醚，制得3-異丁基戊二酸酐。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述酰胺類有機(jī)胺為丙烯酰胺、己內(nèi)酰胺、二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酰胺中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述酰胺類有機(jī)胺與3-異丁基戊二酸酐的質(zhì)量比為0.5?1.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑A為甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚或苯甲醚中的一種或兩種以上； 步驟(2)中，進(jìn)行不對稱開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10?20°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，通過如下步驟制得普瑞巴林: (3a)在堿A催化下，(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸與疊氮試劑在有機(jī)溶劑B中發(fā)生Curtius重排反應(yīng)，然后經(jīng)一鍋法與醇通過有機(jī)溶劑B發(fā)生加成反應(yīng)，制得(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯； (3b)在堿B催化下，(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有機(jī)溶劑C和雙氧水混合溶液中，經(jīng)水解制得(S)-S-苯基-3-((節(jié)氧擬基氨基)甲基)-5_甲基己酸； (3c)在鈀碳催化劑催化下，(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有機(jī)溶劑D中進(jìn)行氫化反應(yīng)，制得普瑞巴林。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟(3a)中，所述疊氮試劑為疊氮磷酸二苯酯、疊氮磷酸二甲酯或疊氮磷酸二乙酯； 步驟(3a)中，催化所用的堿A為三乙胺、三丁胺或碳酸鈉； 步驟(3a)中，所述有機(jī)溶劑B是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氫呋喃中的一種或兩種以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟(3b)中，所述堿B為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的水溶液； 步驟(3b)中，所述機(jī)溶劑C是甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氧六環(huán)中的一種或兩種以上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(3c)中，所述鈀碳催化劑中，鈕!所占的重量份數(shù)為6.0?8.0% ； 步驟(3c)中，進(jìn)行氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10?50°C，反應(yīng)壓力為2?4MPa ； 步驟(3c)中，所述有機(jī)溶劑D是甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃。
【文檔編號】C07C229/08GK104402743SQ201410682152
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】張衛(wèi)東 申請人:太倉運(yùn)通生物化工有限公司