一種4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法。該方法是將4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于有機(jī)溶劑中，將L-脯氨醇溶于相同的有機(jī)溶劑中，分別控制流速將料液通入微反應(yīng)器中；在微反應(yīng)器內(nèi)，經(jīng)預(yù)熱、混合、反應(yīng)、冷卻后得反應(yīng)料液，然后出微反應(yīng)器；在反應(yīng)料液中滴加水進(jìn)行析晶，再經(jīng)抽濾、洗滌及干燥即得。采用微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)每個(gè)反應(yīng)單元反應(yīng)物料的瞬間充分混合和對(duì)反應(yīng)溫度的精確控制，從而獲得更高的反應(yīng)收率和選擇性，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程的連續(xù)性和自動(dòng)化，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好。
【專利說(shuō)明】-種4- [ (3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2- [2-(羥甲 基）-1_吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及阿伐那非中間體4-[(3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-(羥甲 基）-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿伐那非（Avanafil)，化學(xué)名稱為：4-[(3_氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-(羥 甲基）-1_吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基）-5_嘧啶甲磺酰胺，分子式：C23H26C1N703 ;分子量： 483. 95,結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種4- [ (3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2- [2-(羥甲基）-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧 酸乙酯的制備方法，其特征是， (1) 將4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基）-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于有機(jī)溶劑中，將 L-脯氨醇溶于相同的有機(jī)溶劑中，分別控制流速將兩種料液通入微反應(yīng)器中； (2) 在微反應(yīng)器內(nèi)，經(jīng)預(yù)熱、混合、反應(yīng)、冷卻后得反應(yīng)料液，然后出微反應(yīng)器； (3) 在反應(yīng)料液中滴加水進(jìn)行析晶，再經(jīng)抽濾、洗滌及干燥得到4-[(3_氯-4-甲氧基芐 基）氨基]-2-[2-(羥甲基）-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種4- [ (3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2- [2-(羥甲基）-1-吡 咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征是，所述微反應(yīng)器包括預(yù)加熱單元、混合 單元、反應(yīng)單元及冷卻單元依次連接；所述4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基）-2-甲硫基嘧 啶-5-羧酸乙酯溶液及L-脯氨醇的溶液先分別進(jìn)入微反應(yīng)器的預(yù)加熱單元，分別加熱至 100-130°C，然后兩種溶液在混合單位進(jìn)行混合后，再進(jìn)入反應(yīng)單元于100-13(TC下保溫反 應(yīng)15-20分鐘；反應(yīng)完畢后進(jìn)入冷卻單元降至30°C以下，然后出微反應(yīng)器進(jìn)行下一步操作。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的一種4-[ (3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-(羥甲 基）-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征是，所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基 甲酰胺或者二甲基亞砜。
4. 如權(quán)利要求3所述的一種4- [ (3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2- [2-(羥甲基）-1-吡 咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征是，以4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基）-2-甲 硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的用量計(jì)，所述溶劑的用量是8-20ml/g。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的一種4-[ (3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-(羥甲 基）-1_吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征是，以4-(3-氯-4-甲氧基芐胺 基）-2_甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的用量計(jì)，所述析晶時(shí)用的水的量為10-20ml/g。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的一種4-[(3_氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-(羥 甲基）-1_吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征是，所述L-脯氨醇與 4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基）-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的摩爾比為2. 0-2. 5 :1。
7. 如權(quán)利要求1或2所述的一種4-[(3_氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-(羥 甲基）-1_吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法，其特征是，所述步驟（1)中控制 4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基）-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的溶液進(jìn)入微反應(yīng)器的流速為 2-10ml/min ;控制L-脯氨醇的溶液進(jìn)入微反應(yīng)器的流速為l-5ml/min。
【文檔編號(hào)】C07D403/04GK104356115SQ201410674889
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】高大龍, 楊慶坤, 李亞鵬, 李保勇, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 周先國(guó), 張雷雷, 周學(xué)文 申請(qǐng)人:齊魯天和惠世制藥有限公司