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一種阿哌沙班及其中間體的合成方法

文檔序號(hào):3497637閱讀:805來(lái)源:國(guó)知局
一種阿哌沙班及其中間體的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種阿哌沙班的合成方法,由化合物8在堿性條件下與雙氧水發(fā)生水解反應(yīng)得到:本發(fā)明還提供了化合物8的制備方法,如下述方案所示:本發(fā)明還提供了阿哌沙班的中間體,如結(jié)構(gòu)式11、12、13所示。本發(fā)明可有效避免合成阿哌沙班的工藝過(guò)程中諸如酯交換、水解等副反應(yīng),有利于產(chǎn)品質(zhì)量的控制;反應(yīng)條件更為簡(jiǎn)便,溫和,環(huán)保,對(duì)設(shè)備要求不高,輔助試劑用量較少且避免了氨源的使用,各步反應(yīng)收率較高,輔料較少,總體成本較低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種阿脈沙班及其中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及一種新的抗血栓藥物阿哌沙班的合成方法, 以及相關(guān)中間體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿哌沙班,英文名稱(chēng)為Apixaban(商品名:Eliquis),中文化學(xué)名為1-(4-甲氧基 苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c] 吡啶-3-甲酰胺,CAS號(hào)為503612-47-3,具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種阿哌沙班的合成方法,其特征在于,所述阿哌沙班的結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式式(1)所 示,由化合物(8)在堿性條件下與雙氧水發(fā)生水解反應(yīng)得到 :
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于,由化合物(8)合成阿哌沙班的反應(yīng) 中:所用的堿為無(wú)機(jī)堿,選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 化鉀中的一種或多種; 所用的溶劑選自Cl?C4的低級(jí)醇類(lèi)質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子溶劑中的一種或多種; 所述雙氧水中H2O2的濃度為5 %?60% ; 化合物(8)、堿和雙氧水中H2O2的摩爾比為1 : (0. 1?2. 0) : (I. 0?10. 0),反應(yīng)溫度 為0?80°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述Cl?C4的低級(jí)醇類(lèi)質(zhì)子性溶劑 包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、1,2-丙二醇,所述非質(zhì)子性溶劑包 括丙酮、二氯甲烷、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于,化合物(8)按照下面方案制備而成:
其中, 化合物(9)與化合物(10)在縛酸劑存在下發(fā)生1,3_偶極環(huán)加成環(huán)合得到化合物 (11); 化合物(11)經(jīng)硝基還原反應(yīng)得到化合物(12); 化合物(12)與5-鹵代戊酰氯在縛酸劑存在下經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到化合物(13); 化合物(13)在縛酸劑存在下分子內(nèi)發(fā)生N-烷基化關(guān)環(huán)得到化合物(8)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法,其特征在于,由化合物(9)與化合物(10)合成化 合物(11)的反應(yīng)中:所述縛酸劑選自有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿或有機(jī)酸的鈉鹽中的一種或多種,所 述有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶,所述無(wú)機(jī)堿包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀,所述有機(jī)酸的鈉鹽包括甲酸鈉、乙酸鈉、特戊酸鈉 和苯甲酸鈉;所用的反應(yīng)溶劑選用甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、DMF、乙二醇二甲醚中的一種或多 種;反應(yīng)溫度為50?100°C ; 由化合物(11)合成化合物(12)的反應(yīng)中采用非催化加氫還原體系或催化加氫還原 體系:其中,非催化加氫還原體系采用鐵粉/鹽酸、或硫化鈉還原劑,所用的反應(yīng)溶劑選用 Cl?C4的低級(jí)醇類(lèi)溶劑中的一種或多種;催化加氫還原體系中使用的催化劑為雷尼鎳、鈀 /碳、氫氧化鈀/碳、鉬/碳或銠/碳,氫氣的壓力范圍在〇. 1?I. OmPa,催化劑的用量為 0. 1 %?10% w/w,反應(yīng)溫度為20?60°C,所用的反應(yīng)溶劑選用Cl?C4的低級(jí)醇類(lèi)溶劑中 的一種或多種; 由化合物(12)合成化合物(13)的反應(yīng)中:所用的縛酸劑選自有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿中的一種 或多種,所述有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶,所述無(wú)機(jī)堿包括碳酸氫鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀;所用的反應(yīng)溶劑選用二氯甲烷、氯仿、 四氫呋喃、甲苯中的一種或多種;反應(yīng)溫度為-5?30°C,5-鹵代戊酰氯中的鹵素為氯、溴或 碘; 由化合物(13)合成化合物(8)的反應(yīng)中:所用的縛酸劑選自無(wú)機(jī)強(qiáng)堿中的一種或多 種,所述無(wú)機(jī)強(qiáng)堿包括碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和氫 化鈉,所用的反應(yīng)溶劑選用乙腈、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或多種;反應(yīng)溫度為50? 120。。。
6. -種阿哌沙班中間體的制備方法,其特征在于,所述阿哌沙班中間體為1-(4-甲氧 基苯基)-7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c] 吡啶-3-腈,如結(jié)構(gòu)式(8)所示,按照下述方案制備而成:
化合物(9)與化合物(10)在縛酸劑存在下發(fā)生1,3_偶極環(huán)加成環(huán)合得到化合物 (11); 化合物(11)經(jīng)硝基還原反應(yīng)得到化合物(12); 化合物(12)與5-鹵代戊酰氯在縛酸劑存在下經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到化合物(13); 化合物(13)在縛酸劑存在下分子內(nèi)發(fā)生N-烷基化關(guān)環(huán)得到化合物(8)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法,其特征在于,由化合物(9)與化合物(10)合成化 合物(11)的反應(yīng)中:所述縛酸劑選自有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿或有機(jī)酸的鈉鹽中的一種或多種,所 述有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶,所述無(wú)機(jī)堿包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀,所述有機(jī)酸的鈉鹽包括甲酸鈉、乙酸鈉、特戊酸鈉 和苯甲酸鈉;所用的反應(yīng)溶劑選用甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、DMF、乙二醇二甲醚中的一種或多 種;反應(yīng)溫度為50?100°C ; 由化合物(11)合成化合物(12)的反應(yīng)中采用非催化加氫還原體系或催化加氫還原 體系:其中,非催化加氫還原體系采用鐵粉/鹽酸、或硫化鈉還原劑,所用的反應(yīng)溶劑選用 Cl?C4的低級(jí)醇類(lèi)溶劑中的一種或多種;催化加氫還原體系中使用的催化劑為雷尼鎳、鈀 /碳、氫氧化鈀/碳、鉬/碳或銠/碳,氫氣的壓力范圍在〇. 1?I. OmPa,催化劑的用量為 0. 1 %?10% w/w,反應(yīng)溫度為20?60°C,所用的反應(yīng)溶劑選用Cl?C4的低級(jí)醇類(lèi)溶劑中 的一種或多種; 由化合物(12)合成化合物(13)的反應(yīng)中:所用的縛酸劑選自有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿中的一種 或多種,所述有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶,所述無(wú)機(jī)堿包括碳酸氫鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀;所用的反應(yīng)溶劑選用二氯甲烷、氯仿、 四氫呋喃、甲苯中的一種或多種;反應(yīng)溫度為-5?30°C,5-鹵代戊酰氯中的鹵素為氯、溴或 碘; 由化合物(13)合成化合物(8)的反應(yīng)中:所用的縛酸劑選自無(wú)機(jī)強(qiáng)堿中的一種或多 種,所述無(wú)機(jī)強(qiáng)堿包括碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和氫 化鈉,所用的反應(yīng)溶劑選用乙腈、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或多種;反應(yīng)溫度為50? 120。。。
8. -種阿哌沙班中間體,其特征在于,所述阿哌沙班中間體如結(jié)構(gòu)式(11)所示:
9. 一種阿哌沙班中間體,其特征在于,所述阿哌沙班中間體如結(jié)構(gòu)式(12)所示:
10. -種阿哌沙班中間體,其特征在于,所述阿哌沙班中間體如結(jié)構(gòu)式(13)所示: 其中,X為Cl、Br或I。
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【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104262338SQ201410508729
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月28日
【發(fā)明者】王臻, 占付靈, 肖金華, 張毅, 屠勇軍 申請(qǐng)人:浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
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