右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的方法，其通過(guò)控制雷貝拉唑硫醚反應(yīng)生成右旋雷貝拉唑中間產(chǎn)物中的關(guān)鍵物料水的添加量，控制右旋雷貝拉唑一次成鹽時(shí)酸調(diào)pH值過(guò)程中的pH值，以及控制重結(jié)晶過(guò)程中的極性溶劑例如乙醇和非極性溶劑例如正己烷、正庚烷或乙醚的用量，可以大幅提高右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的純度和收率。
【專(zhuān)利說(shuō)明】右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 雷貝拉唑鈉是一類(lèi)用于治療十二指腸潰瘍和胃潰瘍的抑制胃酸分泌的藥物，其可 附著在胃壁細(xì)胞表面通過(guò)抑制H+/K+-ATP酶來(lái)抑制胃酸的分泌。目前關(guān)于右旋雷貝拉唑鈉 成鹽的文獻(xiàn)不多，大多是消旋的雷貝拉唑的成鹽，例如劉勝高等人齊魯藥事2008第27卷第 10號(hào)）公開(kāi)了一種消旋雷貝拉唑鈉的成鹽、結(jié)晶的方法，其包括雷貝拉唑與醇鹽在醇中成 鹽，成鹽后的溶液經(jīng)濃縮后，加入足量的抗溶劑結(jié)晶。該方法用乙醇作為成鹽溶劑成鹽后旋 蒸出乙醇，還有用水直接成鹽再直接凍干，能耗巨大。另外，中國(guó)專(zhuān)利CN103113350A公開(kāi)了 一種R-雷貝拉唑鈉水合物的新晶型的制備方法，包括向R-雷貝拉唑鈉的乙腈溶液中，加入 等當(dāng)量的氫氧化鈉飽和水溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后得到R-雷貝拉唑鈉固體；將所得 R-雷貝拉唑鈉固體溶解于乙腈中，加熱至60?70°C，過(guò)濾得到濾液，所得濾液在室溫下攪 拌結(jié)晶，得到所述R-雷貝拉唑鈉水合物的新晶型。
[0003] 中國(guó)專(zhuān)利CN102924434A公開(kāi)了一種右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶型及其制備方 法。所述方法是將右旋雷貝拉唑和活性炭加入到氫氧化鈉溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將 所得混合溶液抽濾，用乙醇洗滌，合并所得濾液，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，得到白色固體；再 將白色固體真空干燥，加入乙酸乙酯中攪拌溶清，然后加入甲基叔丁基醚，室溫?cái)嚢?6小 時(shí)，得到的白色固體用甲基叔丁基醚漂洗，再真空干燥，獲得右旋雷貝拉唑單水合物晶型。
[0004] 中國(guó)專(zhuān)利CN104031030A公開(kāi)了一種右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶型及其制備方 法，該方法包括將右旋雷貝拉唑加入氫氧化鈉的溶液中溶解，過(guò)濾，濃縮干燥，將濃縮物加 入溶劑中，攪拌溶清，過(guò)濾，減壓濃縮干燥，所得濃縮物加入乙酸乙酯中，室溫?cái)嚢栉鼍?2 小時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下過(guò)濾，洗滌，真空干燥，獲得白色右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶型。
[0005] 中國(guó)專(zhuān)利CN102924434A、中國(guó)專(zhuān)利CN104031030A中主要存在的問(wèn)題是純度低，根 據(jù)發(fā)明人按照同樣的條件試驗(yàn)，其純度一般低于99.0%，另外收率較低，一般不足55%。
[0006] 因此，在本領(lǐng)域中對(duì)于高純度、高收率制備右旋雷貝拉唑鈉晶體的方法存在著強(qiáng) 烈的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，考察了制備右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的各項(xiàng)工藝條 件，結(jié)果令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)控制雷貝拉唑硫醚反應(yīng)生成右旋雷貝拉唑中間產(chǎn)物中的關(guān) 鍵物料水的添加量，控制右旋雷貝拉唑成鹽結(jié)晶過(guò)程中的一次成鹽中的酸調(diào)PH值過(guò)程中 的PH值，以及控制重結(jié)晶過(guò)程中的極性溶劑例如乙醇和非極性溶劑例如正庚烷或正己烷 的用量，可以大幅提高右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的純度和收率，由此完成了本發(fā)明。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明，提供一種制備右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的方法，其包括以下步 驟：
[0009]㈧讓雷貝拉唑硫醚（即2-[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫 基]-IH-苯并咪唑（分子量266. 1642))與L-(+)_酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯在有機(jī) 堿類(lèi)催化劑、氧化劑、任選的水的存在下在有機(jī)溶劑（例如甲苯或甲基異丁基酮，更優(yōu)選甲 苯）中反應(yīng)，獲得右旋雷貝拉唑中間產(chǎn)物（所述有機(jī)溶劑例如甲苯或甲基異丁基酮的量?jī)?yōu) 選為雷貝拉唑硫醚重量的15?30倍，優(yōu)選18?22倍）；
[0010] (B)在所得右旋雷貝拉唑產(chǎn)物中加入氫氧化鈉水溶液，然后分液，除去有機(jī)相，水 相用與水不互溶的有機(jī)溶劑（例如甲苯或甲基異丁基酮，更優(yōu)選甲苯）洗滌，分液，分液后 所得水相中再加入有機(jī)溶劑（例如甲苯或甲基異丁基酮，更優(yōu)選甲苯），降溫至KTC以下 (例如O-KTC，優(yōu)選5-10°C)，用酸調(diào)節(jié)pH至8. 5?9. 5,繼續(xù)攪拌后分層，保留有機(jī)層，有機(jī) 層用水洗（優(yōu)選2次），加入氫氧化鈉成鹽，過(guò)濾出所得白色固體，濾餅干燥后加入極性溶劑 乙醇（優(yōu)選90%以上高純度乙醇（最優(yōu)選無(wú)水乙醇））、丙酮或乙腈和活性炭（活性炭的量 優(yōu)選為足以吸附雜質(zhì)的量），攪拌后過(guò)濾，再加入非極性溶劑（例如正已烷、正庚烷或乙醚， 更優(yōu)選正庚烷）攪拌至少20小時(shí)以上（例如24小時(shí)，例如24?36小時(shí)），過(guò)濾出所形成 的白色固體，再干燥，獲得右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體，其中，在右旋雷貝拉唑鈉重結(jié)晶 中，極性溶劑例如乙醇的添加量?jī)?yōu)選為右旋雷貝拉唑鈉干重的0. 5?1. 8倍，更優(yōu)選0. 8? 1. 5倍，更優(yōu)選0. 8?1. 2倍，非極性溶劑（例如正已烷、正庚烷或乙醚，優(yōu)選正庚烷）的添 加量為右旋雷貝拉唑鈉干重的5?12倍，更優(yōu)選8-10倍，更優(yōu)選8. 5?9. 5倍。所述與水 不互溶的有機(jī)溶劑優(yōu)選是甲苯或甲基異丁基酮，更優(yōu)選甲苯，因?yàn)楫a(chǎn)物在甲苯中分散性好， 容易過(guò)濾。
[0011] 其中步驟A的反應(yīng)路線如下所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種制備右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的方法，其包括以下步驟： (A) 讓雷貝拉唑硫醚（即2-[4-(3_甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫 基]-1H-苯并咪唑）與L-(+)_酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯在有機(jī)堿類(lèi)催化劑、氧化劑、 任選的水的存在下在有機(jī)溶劑（例如甲苯或甲基異丁基酮）中反應(yīng)，獲得右旋雷貝拉唑中 間產(chǎn)物； (B) 在所得右旋雷貝拉唑產(chǎn)物中加入氫氧化鈉水溶液，然后分液，除去有機(jī)相，水相用 與水不互溶的有機(jī)溶劑（例如甲苯、甲基異丁基酮等的一種或多種）洗滌，分液，分液后 水相中再加入有機(jī)溶劑（例如甲苯或甲基異丁基酮），降溫至l〇°C以下（例如0-KTC，優(yōu) 選5-KTC )，用酸調(diào)節(jié)pH至8. 5?9. 5,繼續(xù)攪拌后分層，保留有機(jī)層，有機(jī)層用水洗（優(yōu) 選2次），加入氫氧化鈉成鹽，過(guò)濾出所得白色固體，濾餅干燥后加入極性溶劑乙醇（優(yōu)選 90%以上高純度乙醇（最優(yōu)選無(wú)水乙醇））、丙酮或乙腈和活性炭，攪拌后過(guò)濾，再加入非極 性溶劑（例如正已烷、正庚烷或乙醚）攪拌至少20小時(shí)以上（例如24小時(shí)，例如24?36 小時(shí)），過(guò)濾出所形成的白色固體，再干燥，獲得右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體，其中，在右 旋雷貝拉唑鈉重結(jié)晶中，極性溶劑例如乙醇的添加量?jī)?yōu)選為右旋雷貝拉唑鈉干重的0. 5? 1. 8倍，更優(yōu)選0. 8?1. 5倍，更優(yōu)選0. 8?1. 2倍，非極性溶劑例如正已烷、正庚烷或乙醚 的添加量為右旋雷貝拉唑鈉干重的5?12倍，更優(yōu)選8-10倍，更優(yōu)選8. 5?9. 5倍。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟（A)的反應(yīng)中，雷貝拉唑硫醚 (2-[4-(3_甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫基]-1H-苯并咪唑）：L-(+)_酒石酸 二乙酯：鈦酸四異丙酯：有機(jī)堿類(lèi)催化劑（例如N，N-二異丙基乙胺）：氧化劑（例如過(guò)氧化 氫異丙苯）：水的摩爾比=1: 〇? 6?2: 0? 3?2: 0? 3?1: 0? 95?1. 2:0?2,更優(yōu)選，1:1. 0? 1. 5:0. 6 ?1. 5:0. 5 ?8:0. 95 ?1. 2:0. 35 ?1，更優(yōu)選 1:1. 4:0. 7:0. 7:1. 05:0. 35 ?1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，在步驟（B)中，在所得右旋雷貝拉唑產(chǎn)物 中加入氫氧化鈉水溶液，然后分液，除去有機(jī)相的工序中，所述氫氧化鈉水溶液使用5%? 35%的氫氧化鈉水溶液,更優(yōu)選8?15 %氫氧化鈉水溶液，更優(yōu)選約10 %氫氧化鈉水溶液， 右旋雷貝拉唑與氫氧化鈉的摩爾比優(yōu)選為1:7?12,更優(yōu)選1:9。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值時(shí)，調(diào)節(jié)pH值 至9。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在二次添加氫氧化鈉成鹽的過(guò)程中， 所使用的氫氧化鈉濃度優(yōu)選為30?50 %，優(yōu)選35?50 %，更優(yōu)選40?50 %，和/或，在 二次添加氫氧化鈉成鹽的過(guò)程中，氫氧化鈉的用量為氫氧化鈉：雷貝拉唑硫醚=〇. 8? 1. 2:0. 8 ?1. 2,更優(yōu)選 1. 2 ?1:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在極性溶劑例如乙醇和非極性溶劑 例如正庚烷或正己烷中的重結(jié)晶中，攪拌持續(xù)至少24小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104327049SQ201410502924
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月27日
【發(fā)明者】譚淑珍, 李浦江, 劉小艷 申請(qǐng)人:湖南五洲通藥業(yè)有限責(zé)任公司