一種小粒徑喹諾酮衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種粒徑D50小于50微米的阿立派唑的制備方法，其包括：阿立派唑與含乙醇體積份數(shù)不小于75％的乙醇水溶液混合，加熱至回流，攪拌至完全溶解后，將溶液降溫至大約60攝氏度至大約75攝氏度后，滴加一定量的反溶劑水，滴加完畢，降到室溫。這里所述的平均粒徑D50小于50微米的適合藥用的阿立哌唑的制備方法，所述方法通過加入反溶劑水的量來控制阿立哌唑粒徑的大小，加入反溶劑水的量越多，粒徑越小。所述的制備方法結(jié)晶工藝簡單，室溫下進(jìn)行結(jié)晶；設(shè)備要求簡單如攪拌器為普通攪拌器即可。
【專利說明】一種小粒徑喹諾酮衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備小粒徑阿立派唑的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿立哌唑，化學(xué)名為：7-[4-[4-(2,3_二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二 氫-2 (1H)-喹諾酮或7- [4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮， 其結(jié)構(gòu)如式（I)所示，阿立派唑?qū)汆Z酮衍生物，是一種用于治療精神分裂癥的非典型的 精神病藥。美國專利US4734416和US 5006528最早公開了阿立哌唑的結(jié)構(gòu)和治療精神分 裂癥的用途；
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種粒徑D5(l小于50微米的阿立派唑的制備方法，其包括：阿立派唑與含乙醇體積 份數(shù)不小于75%的乙醇水溶液混合，加熱至回流，攪拌至完全溶解后，將溶液降溫至大約 60攝氏度至大約75攝氏度后，滴加一定量的反溶劑水，滴加完畢，降到室溫。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述一定量的反溶劑水為反溶劑水滴加完畢后體系 中水的體積與阿立派唑的比值大于3ml/g。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，所述一定量的反溶劑水為反溶劑水滴加完畢后體系 中水的體積與阿立派唑的比值為大約9ml/g至大約23ml/g。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，所述一定量的反溶劑水為反溶劑水滴加完畢后體系 中水的體積與阿立派唑的比值為大約12ml/g或者為大約15ml/g。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述反溶劑水的溫度為大約10攝氏度至大約25攝 氏度。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，所述反溶劑水的溫度為大約20攝氏度。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述攪拌的攪拌速度為200rpm/min以下。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，所述攪拌的攪拌速度的線速度為500米/分鐘以下 或線速度300米/分鐘以下。
9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其包括：7_ (4-溴丁氧基）-3,4-二氫喹諾酮（10g)與 1-(2,3_二氯苯基）哌嗪鹽酸鹽（8. 95g)，碳酸鉀粉末（5. llg)，碘化鈉（l.Olg)投入80ml 丙酮和20ml水的混合溶劑中，回流反應(yīng)15小時，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液降至約10攝氏度，攪 拌1小時后，過濾，濾餅用80ml丙酮和20ml水的混合溶劑打漿，過濾，濾餅用水淋洗，得到 的阿立派唑粗品真空干燥24小時后計算收率85%。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其進(jìn)一步包括：將權(quán)利要求9制備得到的30g阿立 派唑粗品溶于450ml 95%乙醇，加熱至固體全部溶解，降溫至約69攝氏度，加入0. 3g阿立 派唑晶型B作為晶種，攪拌約2min后，90ml約20攝氏度的反溶劑水傾入上述溶液中，在空 氣中自然冷卻，降溫至室溫后繼續(xù)攪拌約2小時，過濾，所得產(chǎn)品在100攝氏度真空干燥14 小時。
【文檔編號】C07D215/22GK104151237SQ201410391179
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月8日
【發(fā)明者】劉立學(xué), 王天明, 杜有利 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司