新磷酸酯化合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新磷酸酯化合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物，尤其涉及式(I)化合物：其中X、Y、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、T和R5如說明書中所定義。
【專利說明】新磷酸酯化合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及新磷酸酯化合物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
[0002] 本發(fā)明化合物是新的，且對于在細胞凋亡和癌學領域應用而言，其具有非常有價 值的藥理學和藥代動力學特性。

【背景技術】
[0003] 細胞凋亡或程序性細胞死亡是對于胚胎發(fā)育和維持組織動態(tài)平衡非常關鍵的生 理過程。
[0004] 凋亡型細胞死亡涉及形態(tài)學變化例如核的凝聚（condensation)、DNA斷裂，并還 涉及生物化學現(xiàn)象例如胱天蛋白酶（caspases)的活化，這引起對細胞關鍵結構組件的損 害，由此誘導其分解和死亡。細胞凋亡過程的調(diào)控是復雜的，并涉及幾條細胞內(nèi)信號通路的 活化或抑制（CoryS.等人，NatureReviewCancer，2002,2,647_656)。
[0005] 細胞凋亡的異常與一些病癥相關。增加的細胞凋亡與神經(jīng)退行性疾病例如帕金森 氏病、阿爾茨海默氏病和缺血相關。相反，細胞凋亡執(zhí)行的缺乏在癌癥的形成及其化學抵 抗、自身免疫疾病、炎癥疾病和病毒感染中起重要作用。因此，缺乏細胞凋亡是癌癥的表型 標記之一（HanahanD.等人，Cell2000,100, 57-70)。
[0006]Bcl-2家族的抗細胞凋亡蛋白質(zhì)與多種病癥相關。已描述了Bcl-2家族蛋白質(zhì)涉 及許多類型的癌癥，例如結直腸癌、乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前 列腺癌、慢性淋巴性白血病、濾泡淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族的抗細胞凋亡蛋白質(zhì)的過表 達與腫瘤發(fā)生、化療抵抗和患有癌癥的患者的臨床預后相關。因此，存在對抑制Bcl-2家族 蛋白質(zhì)的抗細胞凋亡活性的化合物的治療需求。
[0007] 除了是新的，本發(fā)明的化合物具有使得將它們用于與細胞凋亡缺陷相關的病癥例 如用于治療癌癥、自身免疫疾病和免疫系統(tǒng)疾病中成為可能的藥理學和藥代動力學性質(zhì)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明更尤其涉及式（I)的磷酸酯化合物、其對映異構體和非對映異構體、以及 其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽：
[0009]

【權利要求】
1.式（I)的磷酸酯化合物、其對映異構體和非對映異構體、以及其與藥學上可接受的 酸或堿的加成鹽：
其中： ? X和Y表示碳原子或氮原子，應當理解它們可以不同時代表兩個碳原子或者兩個氮 原子， ? A1和A2與載有它們的原子一起形成任選取代的由5、6或7個環(huán)成員構成的芳香 或者非芳香雜環(huán)Het，除X或Y表示的氮原子之外，其可含有獨立選自氧、硫和氮的1-3 個雜原子，應該理解：所討論的氮可被代表氫原子、直鏈或支鏈（C1-C6)烷基基團或者基 團-C (O)-O-Alk的基團取代，其中Alk是直鏈或支鏈（C1-C6)烷基基團，或者AjP A2各自獨 立地表示氫原子、直鏈或支鏈（C1-C6)多齒代烷基、直鏈或支鏈（C1-C 6)烷基基團或環(huán)烷基， ? T表示氫原子、任選地被1-3個鹵素原子取代的直鏈或支鏈（C1-C6)烷基基團、基團 (C1-C4)燒基-NR1R2 或基團（C1-C4)燒基-OR6, ? R1和R2各自獨立地表示氫原子或者直鏈或支鏈的（C1-C6)烷基基團，或者R 1和R2與 載有它們的氮原子一起形成雜環(huán)烷基， ? R3表示直鏈或支鏈（C1-C6)烷基基團、直鏈或支鏈（C2-C 6)烯基基團、直鏈或支鏈 (C2-C6)炔基基團、環(huán)烷基基團、（C3-Cltl)環(huán)烷基-(C 1-C6)烷基基團，其中烷基部分是直鏈或 支鏈的，雜環(huán)烷基基團、芳基基團或雜芳基基團，應該理解：上述基團或者其可能的取代基 的一個或多個碳原子可以是氘代的， ? R4表示芳基基團、雜芳基基團、環(huán)烷基基團或者直鏈或支鏈（C1-C6)烷基基團，應該 理解：上述基團或者其可能的取代基的一個或多個碳原子可以是氘代的， ? R5表示氫原子或鹵素原子、直鏈或支鏈（C1-C6)烷基基團或者直鏈或支鏈（C 1-C6)烷 氧基基團， ? R6表示氫原子或者直鏈或支鏈（C1-C6)烷基基團， ? Ra、Rb、R。和Rd各自獨立地表示R7、鹵素原子、直鏈或支鏈（C「C 6)烷氧基基團、羥基 基團、直鏈或支鏈（C1-C6)多鹵代烷基基團、三氟甲氧基基團、-NR7R/、硝基、R 7-CO-(Ctl-C6) 燒基-、R7-CO-NH-(Cq-C6)燒基NR 7R/ -CO-(Cq-C6)燒基NR7R/ -CO-(Cq-C6)燒基-0-、 R7-SO2-NH-(C0-C6)燒基、R廠NH -CO-NH-(C0-C6)燒基、R廠O -CO-NH-(C0-C6)燒基、雜環(huán)燒 基基團，或者（Ra、Rb)、（Rb、R。）或（Rc^R d)中的取代基對之一與載有它們的碳原子一起形成 由5-7個環(huán)成員構成的環(huán)，其可含有1-2個選自氧和硫的雜原子，也應該理解：上面所定義 的環(huán)的一個或多個碳原子可以是氘代的或者被1-3個選自鹵素以及直鏈或支鏈（C1-C6)烷 基的基團取代， ? RjPR/各自獨立地表示氫、直鏈或支鏈（C1-C6)烷基、直鏈或支鏈（C2-C 6)烯基、直 鏈或支鏈（C2-C6)炔基、芳基或雜芳基，或者R7和R/與載有它們的氮原子一起形成由5-7 個環(huán)成員構成的雜環(huán)， 式（I)化合物是如下的：其中包含的至少一個碳原子被下述一種磷酸酯基團取 代：-0P0 (OM) (0M，）、-OPO(OM) (0!〇、-OPO (0!〇 ((TM2+)、-OPO(CT) (CT) M32+' -OPO(OM) (0[CH2CH20]nCH3)、或-OPO(OlV) (0[CH2CH20]nCH3)，其中 M 和 M' 各自獨立地表示氫原子、直 鏈或支鏈（C1-C6)烷基、直鏈或支鏈（C2-C6)烯基、直鏈或支鏈（C 2-C6)炔基、由5或6個環(huán)成 員構成的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且M1IPM2+各自獨立地表示藥學上可接受的一價陽離子，且 M32+表示藥學上可接受的二價陽離子，且n是1-5的整數(shù)， 應該理解： _ "芳基"意指苯基、萘基、聯(lián)苯基或茚基基團， _ "雜芳基"意指由5-10個環(huán)成員組成的任何單環(huán)或二環(huán)基團，其含有至少一個芳香基 團，并包含1-4個選自氧、硫和氮（包括季氮）的雜原子， -"環(huán)烷基"意指含有3-10個環(huán)成員的任何非芳香的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基團， -"雜環(huán)烷基"意指由3-10個環(huán)成員構成且包含選自氧、硫、S0、S02和氮的1-3個雜原 子的任何非芳香的單環(huán)或二環(huán)稠合或螺接的基團， 所定義的芳基、雜芳基、環(huán)燒基和雜環(huán)燒基基團以及基團燒基、稀基、塊基和燒氧基可 以被1-3個基團取代，所述基團選自任選取代的直鏈或支鏈（C1-C6)烷基、（C3-C 6)螺環(huán)、任 選取代的直鏈或支鏈（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基-S-、羥基、氧代（或者N-氧化物，適當 的話）、硝基、氰基、-C00R'、-0C0R'、NR' R"、直鏈或支鏈（C1-C6)多鹵代烷基、三氟甲氧基、 (C1-C6)燒基橫醜基、齒素、任選取代的芳基、雜芳基、芳基氧基、芳基硫基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒 基，其任選被一個或多個鹵素原子或烷基基團取代，應該理解：R'和R"各自獨立地表示氫 原子或者任選取代的直鏈或支鏈（C1-C6)烷基基團， 式⑴中定義的Het基團可以被1-3個選自直鏈或支鏈（C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支 鏈（C1-C6)烷氧基、NR/R1 〃和鹵素的基團取代，應該理解：如對上述基團R'和R"那樣定義 R/ 和 R1'
2. 根據(jù)權利要求1的式（I)化合物，其中R4表示在對位被下式基團取代的苯 基：-0P0 (OM) (0M，）、-OPO(OM) (0!〇、-OPO (0!〇 (CTM2+)、-OPO(CT) (CT) M32+、-OPO(OM) (0[CH2CH20]nCH3)或-0P0(01〇 (0[CH2CH20]nCH3)，其中M和M'各自獨立地表示氫原子、直鏈 或支鏈（C1-C6)烷基、直鏈或支鏈（C2-C6)烯基、直鏈或支鏈（C 2-C6)炔基、由5或6個環(huán)成 員構成的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，并且M1IPM2+各自獨立地表示藥學上可接受的一價陽離子，且 M32+表示藥學上可接受的二價陽離子，且n是1-5的整數(shù)，應該理解：所述苯基基團可任選地 被一個或多個鹵素原子取代。
3. 根據(jù)權利要求1的式⑴化合物，其中R4表示在對位被式-OPO(CTNa+) (CTNa+)基團 取代的苯基。
4. 根據(jù)權利要求1-3之一的式（I)化合物，其中X表示碳原子，且Y表示氮原子。
5. 根據(jù)權利要求1-3之一的式（I)化合物，其中基團：
表示5, 6, 7, 8-四氫中氮茚、中氮茚或二甲基化的吡咯。
6. 根據(jù)權利要求1-5之一的式（I)化合物，其中T表不甲基、（嗎啉-4-基）甲基或 3-(嗎啉-4-基）丙基基團。
7. 根據(jù)權利要求1_6之一的式⑴化合物，其中Ra和Rd各自表不氫原子，且（R b、Rc) 與載有它們的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)基團或1，4-二氧雜環(huán)己烷基團；或者Ra、R。和 Rd各自表不氫原子，且Rb表不氫原子或齒素。
8. 根據(jù)權利要求1-6之一的式（I)化合物，其中Ra和Rd各自表不氫原子，Rb表不齒素 原子，且R。表示甲氧基基團。
9. 根據(jù)權利要求1-6之一的式⑴化合物，其中Ra、Rb和Rd各自有利地表不氫原子，且 Rc 表不基團 NR7R/ _C0_ (CQ_C6)燒基 _0_。
10. 根據(jù)權利要求1-9之一的式（I)化合物，其中R3有利地表示選自苯基、IH-吲哚、 IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶、吡啶、IH-吡唑、IH-吡咯和2, 3-二氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 的基團，這些基團任選地含有一個或多個選自直鏈或支鏈（C1-C6)烷基、氰基和三氘代甲基 的取代基。
11. 根據(jù)權利要求1的式（I)化合物，其選自下列化合物： -磷酸4-[{[3- (6- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]羰 基} _1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯_5_基）-5, 6, 7, 8-四氫中氮諱-1-基]撰基}(苯基）氨 基]苯基酯二鈉鹽， -磷酸 4- [{[5- (5-氯-2- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (IH)-基] 羰基}苯基）-1，2-二甲基-IH-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基）氨基]苯基酯二鈉鹽， -磷酸 4- ({[5- (5-氯-2- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (IH)-基] 羰基}苯基）-1，2-二甲基-IH-吡咯-3-基]羰基} [1-(三氘代甲基）-IH-吡唑-4-基] 氨基）苯基酯二鈉鹽， -磷酸 4- [{[5- (5-氯-2- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (IH)-基] 羰基}苯基）-1，2-二甲基-IH-吡咯-3-基]羰基} (5-氰基-1，2-二甲基-IH-吡咯-3-基） 氨基]苯基酯二鈉鹽， -磷酸 4- [{[5- (5-氯-2- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (IH)-基] 羰基}苯基）-1，2-二甲基-IH-吡咯-3-基]羰基} (5-氰基-1-甲基-IH-吡咯-3-基） 氨基]苯基酯二鈉鹽， -磷酸 4- [{[5- (5-氯-2- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (IH)-基] 羰基}苯基）-1，2-二甲基-IH-吡咯-3-基]羰基} (1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基]苯 基醋-納鹽， -磷酸 4- [ (5-氰基-1，2-二甲基-IH-吡咯-3-基）{[5- (5-氟-2- {[ (3S) -3-(嗎 啉-4-基甲基）-3,4-二氫異喹啉-2 (IH)-基]羰基}苯基）-1,2-二甲基-IH-吡咯-3-基] 撰基}氣基]苯基醋-納鹽， -磷酸 4- [{[5- (5-氟-2- {[ (3S) -3-(嗎啉-4-基甲基）-3, 4-二氫異喹啉-2 (IH)-基] 羰基}苯基）-1，2-二甲基-IH-吡咯-3-基]羰基} (1-甲基-IH-吡唑-4-基）氨基]苯 基醋-納鹽， 它們的對映異構體和非對映異構體，以及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽。
12.制備根據(jù)權利要求1的式（I)化合物的方法，其特征在于使用式（II)化合物作為 原料：
其中，Ra、Rb、R。和Rd同權利要求1中所定義， 在鈀催化劑、堿、膦和式（III)化合物存在下，使式（II)化合物在水性或有機介質(zhì)中進 行Heck反應：
其中，Ap A2、X和Y同權利要求1中所定義，且Alk表示直鏈或支鏈（C「C6)烷基， 得到式（IV)化合物：
其中，Ap A2、X、Y、Ra、Rb、R。和Rd同權利要求1中所定義，且Alk同上面所定義， 將式（IV)化合物的醛官能團氧化成羧酸，形成式（V)化合物：
其中，A2、X、Y、Ra、Rb、R。和Rd同權利要求1中所定義，且Alk同上文所定義， 然后，使式（V)化合物與式（VI)化合物進行肽偶聯(lián)：
其中，T和R5同權利要求1中所定義， 得到式（VII)化合物：
其中4、43、￥、1^、1^、1?。為、1'和1?5同權利要求1中所定義，且411^同上文所定義， 將式（VII)化合物的酯官能團水解，得到相應的羧酸或羧酸鹽，可將其轉化成酸衍生 物例如相應的酰氯或酸酐，然后與其中R3和R4具有與權利要求1中的相同含義的胺NHR 3R4偶聯(lián)，然后在堿性條件下，置于焦磷酸鹽/酯、膦酸鹽/酯或磷酰基化合物的作用下，可以將 由此得到的化合物任選水解或氫解，得到式（I)化合物， 可根據(jù)常規(guī)分離技術，將式（I)化合物純化，如果需要，可將其轉化成其與藥學上可接 受的酸或堿的加成鹽，并且根據(jù)常規(guī)分離技術，任選地將其分離為它的異構體， 應該理解：在上述方法中的認為適當?shù)娜魏螘r間，可根據(jù)合成需要，將試劑或合成中間 體的一些基團（羥基、氨基……）保護，然后脫保護。
13. 藥物組合物，其含有根據(jù)權利要求1-11中任何一項的式（I)化合物或其與藥學上 可接受的酸或堿的加成鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
14. 根據(jù)權利要求13的藥物組合物，其用作促凋亡劑的前藥。
15. 根據(jù)權利要求13的藥物組合物，其用于治療癌癥、自身免疫疾病和免疫系統(tǒng)疾病。
16. 根據(jù)權利要求15的藥物組合物，其用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌和子宮癌、慢性 淋巴性白血病、結直腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、 惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和小細胞肺癌。
17. 根據(jù)權利要求13的藥物組合物在制備用作促凋亡劑的藥物中的用途。
18. 根據(jù)權利要求13的藥物組合物在制備用于治療癌癥、自身免疫疾病和免疫系統(tǒng)疾 病的藥物中的用途。
19. 根據(jù)權利要求18的藥物組合物在制備用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌和子宮癌、 慢性淋巴性白血病、結直腸癌、食道癌和肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素 瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌和小細胞肺癌的藥物中的用途。
20. 根據(jù)權利要求1-11之一的式（I)化合物或其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽， 其用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌和子宮癌、慢性淋巴性白血病、結直腸癌、食道癌和肝癌、 淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺 癌、前列腺癌和小細胞肺癌。
21. 根據(jù)權利要求1-11之一的式（I)化合物或其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽 在制備用于治療膀胱癌、腦癌、乳腺癌和子宮癌、慢性淋巴性白血病、結直腸癌、食道癌和肝 癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞 肺癌、前列腺癌和小細胞肺癌的藥物中的用途。
22. 根據(jù)權利要求1-11中任何一項的式（I)化合物與抗癌劑的組合產(chǎn)品，所述抗癌劑 選自遺傳毒性物質(zhì)、有絲分裂毒性劑、抗代謝藥、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑和抗體。
23. 藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求22的組合產(chǎn)品，以及一種或多種藥學上可接受 的賦形劑。
24. 根據(jù)權利要求22的組合產(chǎn)品，其用于癌癥的治療。
25. 根據(jù)權利要求22的組合產(chǎn)品在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
26. 根據(jù)權利要求1-11中任何一項的式（I)化合物，其用于與放療聯(lián)合治療癌癥。
【文檔編號】C07F9/6561GK104341451SQ201410354089
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年7月23日 優(yōu)先權日:2013年7月23日
【發(fā)明者】A·勒蒂朗, T·勒迪加爾, J-B·斯塔克, J-M·賀琳, A-F·吉尤齊克, G·德南特伊, O·熱內(nèi)斯特, J·E·P·戴維森, J·B·穆雷, I-J·陳 申請人:瑟維爾實驗室, 弗納里斯研發(fā)有限公司