一水肌酸的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一水肌酸的制備方法。本發(fā)明提供了一水肌酸的制備方法，包括以下步驟：步驟1：羥基乙腈水溶液與甲胺水溶液進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成甲氨基乙腈，親核取代反應(yīng)的溫度為10℃～40℃，親核取代反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)～6小時(shí)；步驟2：將步驟1的甲氨基乙腈反應(yīng)液，在氫氧化鈉存在的條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到肌氨酸鈉水溶液，水解反應(yīng)的溫度為60℃～80℃，水解反應(yīng)的時(shí)間為2小時(shí)～6小時(shí)；步驟3：調(diào)節(jié)pH至9～12，與氰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到一水肌酸，縮合反應(yīng)的溫度為50℃～90℃，縮合反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)～6小時(shí)。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少、收率高適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-水肌酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一水肌酸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 肌酸是脊椎動(dòng)物體內(nèi)自然產(chǎn)生的一種氨基酸。人體中的肌酸是由精氨酸、甘氨酸 及甲硫氨酸在肝臟中合成，經(jīng)由血液輸送到肌肉組織，并以磷酸肌酸鹽的形式貯存于肌肉 組織。肌酸是當(dāng)前使用最廣的運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑，可以非常有效地提高肌肉力量和肌體的耐久 力，具有抗疲勞，促恢復(fù)的功效，是運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑中的常青樹(shù)。
[0003] 現(xiàn)有的肌酸制備技術(shù)主要有以下幾類(lèi)1)氨基氰與肌氨酸反應(yīng)來(lái)制備肌酸（參 見(jiàn)：烏爾曼化工大百科全書(shū)，第五版，卷A12, 552頁(yè)，VCH-Verlagsgesellschaft, Weinhei m(1987))2)氨基氰與肌氨酸鈉或肌氨酸鉀水溶液反應(yīng)來(lái)制備肌酸（參見(jiàn)：EP0754679A1 ; CN1140707A ;CN1253945A和CN101434563A) 3) S-甲基異硫脲與肌氨酸鈉或肌氨酸鉀水溶液 反應(yīng)來(lái)制備肌酸（參見(jiàn)：US6326513B1 ;CN1287118A)4)以氯乙酸為原料，依次與甲胺水溶 液和氰胺水溶液反應(yīng)來(lái)制備肌酸（CN1240207A)5)N-甲基胍基乙醇與脫氫反應(yīng)來(lái)制備肌酸 (CN102584636A ;CN101415672A)。
[0004] N-甲基胍基乙醇與二氧化錳反應(yīng)制備肌酸過(guò)程使用的N-甲基胍基乙醇與二氧化 錳的摩爾比為1:4?1:7,產(chǎn)生大量的重金屬污染。
[0005] 以氯乙酸，甲胺和氰胺制備肌酸過(guò)程使用氯乙酸和甲胺的摩爾比為1:8?1:12， 反應(yīng)中產(chǎn)生了大量的甲胺鹽酸鹽，給后續(xù)的產(chǎn)品提純帶來(lái)了困難。且該方法生產(chǎn)的產(chǎn)品具 有苦味，需用硫代硫酸鈉等脫苦味劑來(lái)處理，后處理工藝復(fù)雜，收率僅為50 %左右。
[0006] S-甲基異硫脲與肌氨酸鈉或肌氨酸鉀水溶液反應(yīng)來(lái)制備肌酸，該工藝會(huì)產(chǎn)生甲硫 醇副產(chǎn)物，具有難聞的怪味，并且具有神經(jīng)毒性，尾氣用堿液難以完全吸收，容易造成大氣 污染。也影響了肌酸的口感。
[0007] 氨基氰與肌氨酸鈉或肌氨酸鉀水溶液反應(yīng)來(lái)制備肌酸是目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)肌酸的主 要方法，現(xiàn)有工藝都是采用無(wú)機(jī)酸如鹽酸或有機(jī)酸如醋酸來(lái)調(diào)節(jié)氨基氰與肌氨酸鈉反應(yīng)液 的PH值，加熱反應(yīng)一定時(shí)間后，冷卻，結(jié)晶，過(guò)濾得到晶體。晶體用去離子水多次洗滌，干燥 后得到一水肌酸產(chǎn)品。該工藝在調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH值的過(guò)程中引入了大量的無(wú)機(jī)鹽，反應(yīng)結(jié)束 后需用大量去離子水反復(fù)洗滌，致使產(chǎn)率普遍偏低，最佳收率僅為80%左右。并且，市售的 肌氨酸鈉或肌氨酸鉀都是質(zhì)量含量為25% -35%的水溶液，價(jià)格都比較昂貴。因此，尋找低 成本，高收率，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的一水肌酸的制備方法是目前急需解決的技術(shù)問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中一水肌酸的制備方法反應(yīng)條 件苛刻、副產(chǎn)物多、環(huán)境污染嚴(yán)重、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低、后處理步驟繁瑣、收率低、原料價(jià)格高、生 產(chǎn)成本高、不適合于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷而提供了一水肌酸的制備方法。本發(fā)明廉價(jià)的羥基 乙腈為原料，采用強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹(shù)脂調(diào)節(jié)pH值，省去了【背景技術(shù)】中肌氨酸或肌氨酸鹽的提 純，濃縮過(guò)程，該方法可高收率地制得一水肌酸，且該方法得到的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品不含肌 酐，雙氰胺，雙氫三嗪等有害物質(zhì)。減少了存放和運(yùn)輸環(huán)節(jié)，降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效 率。
[0009] 本發(fā)明提供了一種一水肌酸的制備方法，其包括以下步驟：
[0010] 步驟1 :將羥基乙腈水溶液與甲胺水溶液進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成甲氨基乙腈，所 述的親核取代反應(yīng)的溫度為10°c?40°C，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)?6小時(shí)；
[0011] hoch3cn+ch3nh2 - ch3nhch2cn
[0012] 步驟2 :將步驟1得到的甲氨基乙腈反應(yīng)液，在氫氧化鈉存在的條件下進(jìn)行水解反 應(yīng)，得到肌氨酸鈉水溶液，所述的水解反應(yīng)的溫度為60°C?80°C，所述的水解反應(yīng)的時(shí)間 為2小時(shí)?6小時(shí)；
[0013] 步驟3 :調(diào)節(jié)步驟2制得的肌氨酸鈉水溶液的pH至9?12,與氰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)， 得到一水肌酸，所述的縮合反應(yīng)的溫度為50°C?90°C，所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)? 6小時(shí)；
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 一水肌酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 步驟1 :將羥基乙腈水溶液與甲胺水溶液進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成甲氨基乙腈，所述的 親核取代反應(yīng)的溫度為10°c?40°C，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)?6小時(shí)； hoch3cn+ch3nh2 - ch3nhch2cn 步驟2 :將步驟1得到的甲氨基乙腈反應(yīng)液，在氫氧化鈉存在的條件下進(jìn)行水解反應(yīng)， 得到肌氨酸鈉水溶液，所述的水解反應(yīng)的溫度為60°c?80°C，所述的水解反應(yīng)的時(shí)間為2 小時(shí)?6小時(shí)； 步驟3 :調(diào)節(jié)步驟2制得的肌氨酸鈉水溶液的pH至9?12,與氰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到 一水肌酸即可，所述的縮合反應(yīng)的溫度為50°C?90°C，所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)? 6小時(shí)；
2. 如權(quán)利要求1所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于： 步驟1中，所述的甲胺水溶液的質(zhì)量百分濃度為35%?40%，所述的質(zhì)量百分濃度是 指甲胺的質(zhì)量占甲胺水溶液總質(zhì)量的百分比； 和/或， 步驟1中，所述的羥基乙腈水溶液的質(zhì)量百分濃度為25%?45%，所述的質(zhì)量百分濃 度是指羥基乙腈的質(zhì)量占羥基乙腈水溶液總質(zhì)量的百分比； 和/或， 步驟1中，所述的羥基乙腈與所述的甲胺的摩爾比為1 :1?1 :9 ; 和/或， 步驟2中,所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀； 和/或， 步驟2中，所述的羥基乙腈與所述的無(wú)機(jī)堿的摩爾比為1 :1?1 :3 ; 和/或， 步驟3中，所述的調(diào)節(jié)步驟2制得的肌氨酸鈉水溶液的pH至9?10 ; 和/或， 步驟3中，采用強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂調(diào)節(jié)肌氨酸鈉水溶液的pH ; 和/或， 步驟3中，所述的氰胺以其水溶液的形式參與反應(yīng)； 和/或， 步驟3中，所述的羥基乙腈與所述的氰胺的摩爾比為1 :1?1 :2。
3. 如權(quán)利要求2所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于： 步驟1中，所述的羥基乙腈與所述的甲胺的摩爾比為1 :3?1 :5 ; 和/或， 步驟2中，所述的羥基乙腈與所述的無(wú)機(jī)堿的摩爾比為1 :1. 0?1 :1. 5 ; 和/或， 步驟3中，所述的強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂為732強(qiáng)酸性氫型陽(yáng)離子交換樹(shù) 脂； 和/或， 步驟3中，當(dāng)所述的氰胺以其水溶液的形式參與反應(yīng)時(shí)，所述的氰胺水溶液的質(zhì)量百 分濃度為30%?40%，所述的質(zhì)量百分濃度是指氰胺的質(zhì)量占氰胺水溶液總質(zhì)量的百分 比； 和/或， 步驟3中，當(dāng)所述的氰胺以其水溶液的形式參與反應(yīng)時(shí)，所述的氰胺的水溶液以滴加 的方式加入，所述的滴加的速度為5kg/min?10kg/min ; 和/或， 步驟3中，所述的羥基乙腈與所述的氰胺的摩爾比為1 :1?1 :1. 2。
4. 如權(quán)利要求1所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于： 所述的一水肌酸的制備方法包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下冷卻，離心甩干 后得到一水肌酸，所述的冷卻的溫度為5°C?15°C，所述的冷卻的時(shí)間為2小時(shí)?6小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求4所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于：所述的一水肌酸的制備方 法還包括以下純化步驟：將得到的一水肌酸，洗滌或重結(jié)晶，離心甩干，真空烘干，得到純化 后的一水肌酸。
6. 如權(quán)利要求5所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于：所述的洗滌采用去離子水 洗滌；和/或，所述的洗滌或重結(jié)晶的次數(shù)為1-2次。
7. 如權(quán)利要求6所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于：所述的洗滌或重結(jié)晶一水 肌酸，具體包括以下步驟：將一水肌酸與去離子水形成的懸濁液，加熱攪拌后冷卻，離心甩 干，制得純化后的一水肌酸，所述的冷卻的溫度為l〇°C?20°C，所述的冷卻的時(shí)間為1小 時(shí)?3小時(shí)。
8. 如權(quán)利要求7所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于：所述的重結(jié)晶一水肌酸的 步驟重復(fù)1?2次； 和/或， 所述的加熱的溫度為40°C?60°C ; 和/或， 所述的攪拌的速度為80r/min?300r/min ; 和/或， 所述的攪拌的時(shí)間為1小時(shí)?4小時(shí)； 和/或， 所述的一水肌酸與所述的去離子水的質(zhì)量比為1 :1?1 :2。
9. 如權(quán)利要求5所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于還包括以下步驟：所述的真 空烘干的溫度為40°C?80°C ;和/或，所述的真空烘干的壓強(qiáng)為10毫巴?100毫巴；和/ 或，所述的真空烘干的時(shí)間為2小時(shí)?6小時(shí)。
10. 如權(quán)利要求9所述的一水肌酸的制備方法，其特征在于： 所述的真空烘干的溫度為40°C?50°C ; 和/或， 所述的真空烘干的壓強(qiáng)為20毫巴?60毫巴； 和/或， 和/或， 所述的純化后的一水肌酸的含水量< 1%，所述的含水量是指水的質(zhì)量占純化后的一 水肌酸總質(zhì)量的百分比。
【文檔編號(hào)】C07C277/08GK104086461SQ201410321312
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月7日
【發(fā)明者】沈軍偉, 錢(qián)梁華 申請(qǐng)人:上海寶穗化工有限公司