1，4-萘醌衍生物及其治療用途
【專利摘要】式(I)的1，4萘醌衍生物其中A選自下列環(huán)：它們的制備和它們作為抗瘧劑的應(yīng)用。
【專利說明】1，4-萘醌衍生物及其治療用途
[0001] 本申請是申請日為2009年3月25日、申請?zhí)枮?00980115036. 1、發(fā)明名稱為"1， 4_萘醌衍生物及其治療用途"的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及1，4_萘醌衍生物、它們的制備和它們在治療中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0003] 由于傳播抗性，在貧窮的國家中持續(xù)需要新的抗瘧疾藥物，在這些國家中，嚴重的 瘧疾每年殺死數(shù)百萬兒童。合乎規(guī)格的藥物必須是廉價的，因此如果它們不能作為市售的 化學制品容易地得到，則它們必須容易合成。
[0004] 瘧原蟲屬寄生蟲在人宿主中的生命周期期間暴露于高通量的活性氧，因此 需要高活性的細胞內(nèi)抗氧化劑系統(tǒng)。最重要的抗氧化系統(tǒng)由硫醇（thiols)組成，所 述硫醇由二硫化物還原酶再生；它們包括3種經(jīng)驗證的藥物靶物，瘧原蟲惡性瘧原蟲 (Plasmodium falciparum)的谷胱甘肽還原酶（GR)和人紅細胞的谷胱甘肽還原酶以及 惡性痕原蟲的硫氧還蛋白還原酶（Schirmer等人，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34， 141-54 ;Krauth-Siegel 等人,Angewandte Chemie International Edition (2005), 44 (5), 690-715)。一種經(jīng)驗證的抗瘧原蟲惡性瘧原蟲的靶物是酶谷胱甘肽還原酶，其消耗NADPH， 將谷胱甘肽二硫化物還原成它的硫醇形式谷胱甘肽。谷胱甘肽參與氯喹抗性的發(fā)展：惡性 瘧原蟲中谷胱甘肽含量的升高，導(dǎo)致增加的對氯喹的抗性，而抗性菌株中的谷胱甘肽耗竭 會恢復(fù)對氯喹的敏感性（Meierjohan等人，Biochem.J. 2002,368,761-768)。除了別的以 夕卜，高細胞內(nèi)谷胱甘肽水平依賴于GR和還原的硫氧還蛋白對谷胱甘肽二硫化物的有效還 原（Kanzok等人，Science2001，291，643-646)。目前對臨床試驗中的常用抗瘧藥氯喹研究 了 GR抑制劑對抗藥性的反轉(zhuǎn)的貢獻（Sarma等人，J. Mol. Biol. 2003, 328,893-907)。證實了 甲萘醌的衍生物是人和惡性瘧原蟲谷胱甘肽還原酶的有效抑制劑，其在低微摩爾范圍起作 用（Davioud-Charvet 等人，J. Med. Chem. 2001，44,4268-4276 ;Biot 等人，J. Med. Chem. 47， 5972-5983 ;Bauer 等人，J. Am. Chem. Soc. 2006,128,10784-10794)。
[0005] 瘧原蟲惡性瘧原蟲在它的紅細胞周期中消化它的宿主細胞的大量血紅蛋白，作為 必需營養(yǎng)素的來源（Zarchin 等人，Biochem. Pharmacol. 1986, 35, 2435-2442)。消化是一 個復(fù)雜的過程，其包含幾種蛋白酶，且發(fā)生在寄生蟲的食物泡中，導(dǎo)致形成鐵III亞鐵原卟 啉（FPIX) (Goldberg 等人，Parasitol. Today，1992,8, 280-283)，后者是對寄生蟲有毒的 副產(chǎn)物。由于FPIX的毒性，寄生蟲已經(jīng)形成了解毒過程，其中FPIX(Fe3+)(高鐵血紅素） 被聚合，形成瘧原蟲色素或瘧色素的惰性晶體（Dorn等人，Naturel995, 374, 269-271)。 FPIX (Fe2+)是高鐵血紅素聚合的抑制劑（Monti 等人，Biochemistryl999, 38,8858-8863)。 早期的觀察表明，游離的FPIX(Fe3+)能與攜帶氮的芳族化合物例如吡啶、4-氨基喹啉形成 復(fù)合物（Cohen 等人，Naturel964, 202,805-806 ;Egan 等人，J. Inorg. Biochem. 2006,100， 916-926)，且現(xiàn)在公認，4-氨基喹啉可以與FPIX形成μ-氧化二聚體（μ-oxodimer)， 從而阻止瘧原蟲色素的形成。結(jié)果，游離的血紅素在食物泡中的積累，導(dǎo)致殺死寄生蟲 (Vippagunta 等人，Biomed. Biochim. Acta2000,1475,133-140)。在有活性氧存在下，鐵-口卜 啉復(fù)合物（例如游離血紅素）是氧化反應(yīng)的催化劑。它們在寄生蟲的食物泡中大量釋放， 認為它們在瘧疾食物泡的特定酸性條件下會強烈地影響藥物的活性。藥物代謝物可以比 它的前體更有活性（前藥效應(yīng)）或毒性（Bernadou等人，Adv. Synth. Catal. 2004, 346， 171-184)。
[0006] 高鐵血紅蛋白（Fe3+)向血紅蛋白（Fe2+)的還原，在瘧疾的治療中非常重要。因為 瘧原蟲非常能夠使用高鐵血紅蛋白作為營養(yǎng)素，并比血紅蛋白更快地消化高鐵血紅蛋白， 高鐵血紅蛋白的還原可以用于減慢寄生蟲的高鐵血紅蛋白消化，這通過降低它的濃度來實 現(xiàn)。靶向高鐵血紅蛋白的還原的第二個原因是，高鐵血紅蛋白（血紅蛋白的三價鐵形式） 不能運輸氧。在間日痕原蟲（Plasmodium vivax)感染期間會發(fā)現(xiàn)高水平的高鐵血紅蛋白 (Anstey 等人，Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1996,90,147-151)。由于貧血導(dǎo)致的血液的減 少的氧攜帶能力，被來自甚至最適濃度的高鐵血紅蛋白的氧攜帶能力的減少進一步惡化， 導(dǎo)致受損的對組織的氧供應(yīng)；這是在腦型瘧疾中觀察到的特定情況。
[0007] 由于瘧原蟲惡性瘧原蟲在人紅細胞中繁殖，大多數(shù)藥物針對該寄生蟲的生命周期 的該階段。由于逐漸增加的寄生蟲對標準藥物例如氯喹的抗性，迫切需要新的藥物。
[0008] 因此，仍然需要具有抗瘧疾效能的化合物，且沒有它們的常見缺點。此外，需要可 以容易地配制成藥物組合物的抗瘧疾藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 相應(yīng)地，本發(fā)明提供了新的有效的抗瘧劑和使用新的有效的抗瘧劑治療瘧疾的方 法。本發(fā)明也提供了有效的抗瘧劑，它們是惡性瘧原蟲谷胱甘肽還原酶的抑制劑，且對氯喹 敏感的和抗性的瘧疾菌株有活性。
[0010] 本發(fā)明涉及式⑴的化合物
[0011]

【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
其中 -A選自下列環(huán)： 其中每個R6,可以在萘醌的苯環(huán)的5、6、7或8位，其獨立地代表氫原子、鹵素原子、羥 基、線性的或分支的（(；-(；)烷基、二或三氟甲基、三氟甲氧基、五氟硫烷基，η是0-4之間的 整數(shù)，且R7代表甲基， -X代表CH2， -Rl、R2、R3、R4和R5彼此獨立地代表： .氫原子， .齒素原子， .羥基， .線性的或分支的（(：「(；）烷基， ?三氟甲基， ?二氟甲基， .線性的或分支的（Ci-C；)烷氧基， .三氟甲氧基， .二氟甲氧基， .五氟硫烷基 ? -COOH, ? -COCKCfC；)烷基， .-C0NR8(CH2)mCN，其中R8是氫原子或線性的或分支的（C「C4)烷基，且m = 1、2或3， ? -CSNR8(CH2)mCN，其中R8是氫原子或線性的或分支的（C「C 4)烷基，且m = 1、2或3， .-C0NR8Het，其中R8是氫原子或線性的或分支的（Q-C；)烷基，Het代表吡啶-2-基， 或在-6被氨基取代或在_5被-C0NH2基團取代的吡啶-2-基， ? -no2, ? -CN, .-NR9R10,其中R9和R10彼此獨立地代表氫原子，選自Boc基團和（Q-C；)烷基的氨基 保護基，或R9和R10與攜帶它們的氮原子一起形成選自嗎啉和哌嗪基團的環(huán)基，或被取代 的所述環(huán)基， .芳基或被一個或幾個取代基取代的芳基，所述取代基選自：(&-(；)烷基、_腸2基 團、-C00R11、-NR12R13,其中R11選自氫原子和線性的或分支的（Q-C；)烷基，其中R12和 R13獨立地選自氫原子和線性的或分支的（Q-C；)烷基， .選自嗎啉基或哌嗪基的基團的雜環(huán)基，或每個所述基團被一個或幾個選自下述的取 代基取代：線性的或分支的（C「C4)烷基，-C00CH2CH3，或基團
和其藥學可接受的鹽， 條件是，式（I)的化合物不是選自
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A選自下列環(huán)：
其中R7代表甲基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的化合物，其中： -Rl、R2、R3、R4、R5彼此獨立地代表： .氫原子， .鹵素原子，其選自Br、Cl和F， .輕基， .線性的或分支的（c「c4)烷基，其選自甲基和叔丁基， ?二或三氟甲基， .甲氧基， .三氟甲氧基， .五氟硫烷基 .-N02, ? -CN, .-C00R14,其中R14代表氫原子或甲基， ? -CONH(CH2)2CN， .-NHBoc, .選自下述的基團
.在對位被叔丁基、-N02、-N (CH3) 2或-NHC (CH3) 3取代的苯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中： -R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自：氫原子、羥基、甲氧基、二或三氟甲基和三氟甲氧 基、五氣硫燒基或氣基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5代表氟原子、二或三 氟甲基、或三氟甲氧基、五氟硫烷基。
6. 制備與根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物相對應(yīng)的式（Ial、Ie)化合物的方法，其中A 代表 且X代表-ch2-，
該方法包括， a)通過還原對應(yīng)的醌，隨后將二氫萘醌中間體甲基化成對應(yīng)的式（lie)的二甲氧基 萘，制備式（lie)的化合物
其中 -R6,可以在1，4-二甲氧基萘的苯環(huán)的5、6、7或8位，其代表氫原子、鹵素原子、羥基、 線性的或分支的（Q-C；)烷基、二或三氟甲基、三氟甲氧基、五氟硫烷基，且η是0-4之間的 整數(shù)， -R7代表甲基，且 -Hal代表氯、溴或碘原子， b) 在有鈀催化劑和適當?shù)拟Z配體存在下，使式（lie)的一種化合物與式HNR9R10的氨 基化合物反應(yīng)，其中R9和R10彼此獨立地代表氫原子或（Q-Q)烷基，條件是R9和R10不 同時是氫原子，或R9和R10與攜帶它們的氮原子一起形成選自嗎啉和哌嗪基團的環(huán)基，或 被取代的所述環(huán)基， 以得到式（Ie)的化合物
其中R6、R7、R9和R10如在上面所定義， c) 再氧化式（Ie)的化合物，生成式（Ial)的最終化合物
7.制備式I的化合物的方法 其中
-A選自下列環(huán)： 其中每個R6,可以在萘醌的苯環(huán)的5、6、7或8位，其獨立地代表氫原子、鹵素原子、羥 基、線性的或分支的（(；-(；)烷基、二或三氟甲基、三氟甲氧基、五氟硫烷基，η是0-4之間的 整數(shù)，且R7代表甲基， -Rl、R2、R3、R4、R5之一代表在對位攜帶叔丁基、-N02、-COOR11或NMe2基團的苯環(huán)，其 中R11是氫原子或線性的或分支的（CfC4)烷基， 該方法包括，在有鈀催化劑和堿存在下，從式（la)的對應(yīng)化合物開始，
其中 -Rl、R2、R3、R4和R5之一代表鹵素原子，其它是氫原子， -X代表CH2， 與式（IV)的硼酸衍生物反應(yīng)
其中R15代表叔丁基、-N02、-COOR11或匪e2基團，其中R11是氫原子或線性的或分支 的（C「C4)烷基。
8. 用作藥物的式（I)的化合物
其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5如在權(quán)利要求1中所定義。
9. 式（I)的化合物在制備用于治療或預(yù)防瘧疾的藥物中的應(yīng)用，
其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5如在權(quán)利要求1中所定義。
10. 用作抗瘧劑的式（I)的化合物，
其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5如在權(quán)利要求1中所定義。
11. 藥物組合物，其包含作為活性成分的一種或多種式（I)的化合物，
其中A、X、Rl、R2、R3、R4、R5如在權(quán)利要求1中所定義，與賦形劑和/或藥學可接受的 稀釋劑或載體的組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其包含作為活性成分的下述化合物：
ο
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12的藥物組合物，其另外包含作為活性成分的1-3種其它的抗 瘧劑，該抗瘧劑選自阿托伐醌、氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、青蒿素和來自藥物市場的選自下述 的有關(guān)的peroxans :青蒿琥酯、蒿乙醚和蒿甲醚、甲萘醌、亞甲藍、環(huán)氯胍、氯丙胍、伯氨喹、 哌喹、斬乏群、氨苯砜、甲氧芐陡、磺胺甲T惡唑、磺胺多辛，用于同時、分開或相繼給藥。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中作為活性成分的1-3種其它的抗瘧劑選自青 蒿素和來自藥物市場的選自下述的有關(guān)的peroxans :青蒿琥酯、蒿乙醚和蒿甲醚。
15. 用于預(yù)防和/或治療瘧疾的方法中的式（I)的化合物，包括選自下述的式（I)的化 合物

其中R6,可以在1，4_二甲氧基萘的苯環(huán)的5、6、7或8位，其代表氫原子、鹵素原子、羥
16. 與式（I)的化合物相對應(yīng)的式（II)的化合物 其中 -(A)代表 基、線性的或分支的（Ci-C；)烷基、二或三氟甲基、三氟甲氧基、五氟硫烷基，η是0-4之間的 整數(shù)，且R7代表甲基，且 -X = CH2, -Rl、R2、R3、R4和R5如在權(quán)利要求1中所定義。
17. 用作合成式（I)的化合物的中間體的根據(jù)權(quán)利要求16的化合物。
18. 式⑴化合物，選自：


【文檔編號】C07C255/29GK104193609SQ201410321080
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2008年3月26日
【發(fā)明者】E·戴沃德-查韋特, T·穆勒, H·鮑爾, R·H·施勒莫 申請人:國家科研中心