5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽的不同晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了不同晶型的5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽及其制備方法，屬藥物化學領域。所述的5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽不同晶型包括：無定型5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽、5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽晶型A、5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽晶型B。本發(fā)明得到的5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽不同晶型在穩(wěn)定性及水溶性上均優(yōu)于混合型5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽，有利于藥物應用。同時，5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽不同晶型的治療效果明顯優(yōu)于5-溴-2-（α-羥基戊基）苯甲酸鉀鹽。
【專利說明】5-溴-2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鈉鹽的不同晶型及其制備 方法 【技術(shù)領域】
[〇〇〇1] 本發(fā)明涉及不同晶型的5-溴-2- (α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽（ΒΖΡ)及其制備方 法，屬藥物化學領域。 【背景技術(shù)】
[0002] 目前近一半的藥物分子都是以鹽的形式存在和給藥的。通過成鹽，可以改善藥物 理化性質(zhì)，如溶解度、溶出速度、生物利用度、吸濕性、流動性、堆密度、穩(wěn)定性、熔點、研磨性 能、便于制備純化等。同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩(wěn)定 性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質(zhì)對藥物的應用產(chǎn)生一定的影響。
[0003] 6-鹵-3- 丁基-1 C2/7)-異苯并呋喃酮化合物對缺血性腦血管病有一定的治療作 用，可促進患者受損的神經(jīng)功能恢復。6-鹵-3-丁基-1 異苯并呋喃酮在水中基本不 溶解，一般將其制成鹵代-2- (α-羥基戊基）苯甲酸，以提高溶解度。但鹵代-2- (α-羥 基戊基）苯甲酸在室溫下存放極不穩(wěn)定，很容易轉(zhuǎn)變?yōu)?-鹵-3- 丁基-1 異苯并呋喃 酮，從而不利于用藥，低溫下（4°C )下尚有有限的保存時間。
[0004] 中國專利01109795. 7首次公開了 2-( α -羥基戊基)苯甲酸鹽及其制法和用途，涉 及一價金屬離子、二價金屬離子和有機堿基的鹽，具體公開了鉀、鈉、鈣、鎂、鋅、苯胺、芐胺、 嗎啉、二乙胺基的鹽。其說明書中還公開了鉀鹽對局部腦缺血大鼠腦梗塞面積的影響，對大 鼠血小板聚集的影響，以及大鼠離體心臟缺血，再灌注心率失常的保護作用，證明鉀鹽在上 述實驗中發(fā)揮了有益作用。中國專利200410048268. 9和中國專利200610073077. 7分別公 開了相應的手性2-( α -羥基戊基)苯甲酸鹽的制備和活性測試。中國專利200710054215. 1 首次公開了鹵代6-鹵-3- 丁基-1 異苯并呋喃酮化合物的合成以及活性測試，其鹵 代6-鹵-3- 丁基-1 異苯并呋喃酮化合物的活性要明顯好于丁基苯酞。中國專利 200810230890. X首次公開了鹵素取代2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鹽類化合物的制備方法及 其在藥物方面的應用，涉及一價金屬離子、二價金屬離子、三價金屬離子或有機堿基的鹽， 具體公開了鈉、鉀、鈣、芐胺的鹽。其說明書中還公開了鹵素取代的2- ( α -羥基戊基)苯甲 酸鉀鹽在預防和治療心腦缺血性疾病及改善心腦循環(huán)障礙、抗血栓等方面的活性。其鹵素 取代2_( α -羥基戊基)苯甲酸鉀鹽的活性要好于丁基苯酞、6-鹵-3- 丁基-1 C2/7)-異苯并 呋喃酮、2- (α-羥基戊基)苯甲酸鹽。但上述專利中均未涉及到5-鹵代-2- (α-羥基戊 基)苯甲酸鹽的晶型研究。對5-溴-2-( α-羥基戊基)苯甲酸鈉鹽的不同晶型進行研究，提 高其藥物穩(wěn)定性及在水中的溶解度，滿足用藥需求，具有現(xiàn)實意義，同時，5-溴-2- ( α -羥 基戊基）苯甲酸鈉鹽不同晶型的治療效果明顯優(yōu)于5-溴-2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鉀鹽 (ZL200810230890. X);目前未見相關(guān)文獻報道。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為提高5-溴-2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鈉鹽穩(wěn)定性及在水中的溶解度，本發(fā)明 目的在于對5-溴-2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鈉鹽的不同晶型進行研究，提供不同晶型的 5-溴-2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鈉鹽；另一目的在于提供其制備方法。
[0006] 本發(fā)明所述的5-溴-2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鈉鹽結(jié)構(gòu)式如下，其具有對映體結(jié) 構(gòu)。
【權(quán)利要求】
1. 無定型5-溴-2-( α -羥基戊基)苯甲酸鈉鹽，其特征在于，通過如下方法制取：稱取 6_溴-3-丁基異苯并呋喃酮和氫氧化鈉置于結(jié)晶器中，向其中加入四氫呋喃和水， 在60°C水浴下溶解反應；反應完全后，減壓蒸餾除去全部溶劑得無定型的5-溴-2-( α -羥 基戊基）苯甲酸鈉鹽，其XRPD圖譜沒有明顯的衍射峰。 2. 5-溴-2- (α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽晶型Α，其特征在于，其XRPD圖譜2 Θ值在 5. 60、16. 46、16. 78、18. 77、21. 45、32. 28、33. 30、33. 49、34. 12、36. 14、36. 61、37. 87、40. 24、 41. 32、43· 76、44· 92、45· 18、47· 23、55· 12、56· 73、57· 12、62· 78 處有衍射峰，其中 2 Θ 值誤 差范圍為±0. 2。 3. 5-溴-2-( α -羥基戊基)苯甲酸鈉鹽晶型Β，其特征在于，其XRPD圖譜2 Θ值在5. 72、 6. 69、9. 93、11. 09、11. 84、14. 55、16. 42、17. 27、17. 80、18. 28、19. 86、20. 98、22. 21、23. 43、 23. 88處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為±0. 2。
4. 制備權(quán)利要求1所述的無定型5-溴-2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鈉鹽的方法，其特 征在于，稱取6-溴-3- 丁基-1 (J/7)-異苯并呋喃酮和氫氧化鈉置于結(jié)晶器中，向其中加入 四氫呋喃和水，在60°C水浴下溶解反應；反應完全后，減壓蒸餾除去全部溶劑得無定型的 5-溴-2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鈉鹽。
5. 制備權(quán)利要求2所述的5-溴-2- (α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽晶型Α的方法，其特 征在于，稱取無定型5-溴-2- ( α -羥基戊基）苯甲酸，加入NaOH的甲醇溶液，超聲溶解后 緩慢揮發(fā)，析出固體后，真空干燥。
6. 制備權(quán)利要求3所述的5-溴-2- (α-羥基戊基）苯甲酸鈉鹽晶型B的方法，其特 征在于，稱取無定型5-溴-2- ( α -羥基戊基）苯甲酸，加入四氫呋喃溶解，室溫下攪拌；緩 慢滴加氫氧化鈉的水溶液于上述溶液中，蒸發(fā)溶劑后得固體，真空干燥。
7. 制備權(quán)利要求3所述的5-溴-2-( α -羥基戊基)苯甲酸鈉鹽晶型Β的方法，其特征 在于，稱取6-溴-3- 丁基-1 (_ -異苯并呋喃酮和氫氧化鈉置于燒瓶中；向其中加入甲醇， 加熱回流反應，蒸除甲醇；加入乙酸乙酯，震蕩后濾掉不溶固體；蒸除乙酸乙酯得固體化合 物，加入無水乙醚溶解，靜置過夜，過濾。
【文檔編號】C07C51/41GK104086399SQ201410313214
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月17日
【發(fā)明者】?？? 宋傳君 申請人:鄭州大學