Hdac抑制劑的制作方法
【專利摘要】抑制HDAC活性的式(I)的化合物：式中，A、B和D獨立代表＝C-或＝N-；W是二價基團-CH＝CH-或CH2CH2-；R1是羧酸基(-COOH)，或可被一種或多種胞內(nèi)羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；R2是天然或非天然α氨基酸的側鏈；z是0或1；Y、L1和X1如權利要求中所定義。
【專利說明】HDAC抑制劑
[0001] 本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/GB2007/003504,國際申請日為2007年9月 14日，進入中國國家階段的申請?zhí)枮?00780037335. 9,名稱為"HDAC抑制劑"的發(fā)明專利申 請的分案申請。

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及抑制組蛋白脫乙酰酶家族成員的化合物以及該化合物在治療包括癌 癥在內(nèi)的細胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病如亨廷頓病、神經(jīng)變性疾病如阿耳茨海默病、自身免 疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎和器官移植排斥、糖尿病、血液學疾病、炎性疾病、心血管疾病、 動脈粥樣硬化以及感染的炎性后遺癥中的應用。

【背景技術】
[0003] 在真核細胞中，DNA被組蛋白包裹以形成染色質。大約150個DNA堿基對在組蛋 白八聚體（組蛋白2A、2B、3和4各兩個）周圍被包裹兩次從而形成染色質的基本單位一核 小體。染色質的有序結構需要被修飾以轉錄相關基因。轉錄調(diào)節(jié)是分化、增殖和凋亡的關 鍵，因此被密切控制。對染色質結構改變的控制（以及因此對轉錄的控制）受組蛋白的共價 修飾調(diào)節(jié)，最顯著的是N-末端尾巴。對氨基酸側鏈的共價修飾（例如甲基化、乙?；?、磷酸 化和泛素化）是由酶介導的（有關組蛋白的修飾以及它們在轉錄調(diào)節(jié)中的作用的綜述可在 S.L Berger，Oncogene，2001，20, 3007-3013中找到。對于組蛋白的乙?；娃D錄的綜述， 參見 M. Grunstein，Nature, 1997, 389, 349-352 ;Α· P. Wolffe，Science, 1996, 272, 371-372 ; 以及 P. A. Wade 等，Trends Biochem Sci，1997, 22,128-132)。
[0004] 組蛋白的乙?；c具有轉錄活性的染色質區(qū)域有關，而具有低乙酰化水平的核小 體通常是轉錄沉默的。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)受兩類活性相對的酶控制：組蛋白乙酰轉移酶 (HAT)和組蛋白脫乙酰酶（HDAC)。在轉化的細胞中，據(jù)信HDAC的不適當?shù)谋磉_導致腫瘤 抑制因子沉默（關于HDAC在腫瘤發(fā)生中的作用的綜述，可參見S. G. Gray和B. T. The，Curr Mol Med，2001，1,401-429)。該文獻中已經(jīng)描述了 HDAC酶抑制劑并顯示它可誘導某些基因 的轉錄再激活，從而導致抑制癌細胞增殖、誘導凋亡和抑制腫瘤在動物中生長（相關綜述， 可參見W.K. Kelly 等，Expert Opin Investig Drugs，2002,11，1695-1713)。這種發(fā)現(xiàn)提不， HDAC抑制劑有治療癌癥等增殖性疾病的治療潛能（0. H. Kramer等，Trends Endocrinol, 2001,12, 294-300, D. M. Vigushin 和 R. C. Coombes, Anticancer Drugs,2002,13,1-13)。
[0005] 此外，其他人還提到異常的HDAC活性或組蛋白乙?；c以下疾病和紊亂有關： 聚谷氨酰胺病如亨廷頓病（R.E. Hughes，Curr Biol，2002,12, R141-R143 ;A.McCampbell 等，Proc Soc Natl Acad 3。;[，2001，98，15179-15184 出.！10。1^17等，？1'0。300似1:1六。&(1 Sci，2003,100, 2041-2046)，其它神經(jīng)變性疾病如阿耳茨海默?。˙. Hempen和J. P. fcion， J Neuropathol Exp Neurol，1996,55,964-972)，自身免疫性疾病和器官移植排斥（S.Skov 等，Blood，2003,101，1430-1438 ;N.Mishra 等，J Clin Invest，2003,111，539-552)，糖 尿?。ˋ. L. Mosley 和 S.Ozcan，J Biol Chem，2003, 278,19660-19666)和糖尿病并發(fā)癥， 感染（包括原生動物感染（S. J.Darkin-Rattray 等，Proc Soc Natl Acad Sci，1996,93， 13143-13147))和血液學疾病包括地中海貧血（0. Witt 等，Blood，2003,101,2001-2007)。 這些文獻中的觀察結果提示，抑制HDAC對于這些疾病以及其它相關疾病應具有治療益處。
[0006] 已經(jīng)提出過許多類型的HDAC抑制劑化合物，這些化合物中的一些目前正在接受 關于治療癌癥的臨床評價。例如，以下專利公開揭示了這種化合物：
[0007] US 5, 369, 108 WO 01/70675 WO 02/30879 WO 01/18171 WO01/38322 WO 02/26703 US 4, 254, 220 WO 02/069947 WO 02/26696 WO 03/082288 WO 02/22577 WO 03/075929 WO 03/076395 WO 03/()76400 WO 03/076401 WO 03/076421 WO 03/076430 WO 03/076422 WO 03/082288 WO 03/()87057 WO 03/092686 WO 03/066579 WO 03/011851 WO 04/013130 WO 04/110989 WO 04/092115 WO 04/224991 WO 04/076386 WO 05/() 14588 WO 05/018578 WO 05/019174 WO 05/004861 WO 05/007091 WO 05/030704 WO 05/013958 WO 05/028447 WO 05/026907 WO 06/0166
[0008] 本領域已知的HDAC抑制劑中有許多具有式（A)所示的結構模板：
[0009]

【權利要求】
1. 式α)的化合物或其鹽、N-氧化物，水合物或溶劑合物：
其中 A、B和D獨立代表=C-或=N-; W 是二價基團-CH = CH-或-CH2CH2-; 札是羧酸基（-COOH)，或可被一種或多種胞內(nèi)羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基； R2是天然或非天然α氨基酸的側鏈； Υ 是鍵、_C( = 0)-、_S( = 0)2-、-C( = 0)0-、-C( = 0)NR3-、-C( = S)-NR3、-C( = ΝΗ) NR3或-S ( = 0) 2NR3-，其中R3是氫或任選取代的CrC 6烷基； L1是式-(△讓1)111(〇)11仏11^ 2)1)-的二價基團，其中 m、η和p獨立為0或1， Q是：（i)具有5-13個環(huán)成員的任選取代的二價單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團，或（ii), 當m和p都是0時是式-Χ2-。1-或-Q1-^-的二價基團，其中X 2是-〇-、S_或NRA-，其中RA是 氫或任選取代的Ci-Q烷基，Q 1是具有5-13個環(huán)成員的任選取代的二價單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或 雜環(huán)基團， Aik1和Aik2獨立代表任選取代的二價C3-C7環(huán)烷基，或任選取代的直鏈或支鏈的Q-C； 亞烷基、C2-C6亞烯基或(：2-(：6亞炔基，所述基團可任選含有或終止于醚（-0-)、硫醚（-S-)或 氨基（-NR a_)連接，其中RA是氫或任選取代的烷基； X1 代表鍵；-c( = 0);或-s( = o)2- ;-nr4c( = 〇)-、-c( = o)nr4-、-nr4c( = 0) nr5-、-nr4s( = o)2-或-s( = 0)2nr4-，其中R4和R5獨立為氫或任選取代的Ci-C；烷基；和 Z是0或1 ; 前提是，當A、B和D各自為=C-，且W是-CH = CH-，Ri是羧酸基或其甲酯或叔丁酯時， R2不是色氨酸的側鏈，即不是吲哚-3-基甲基。
2. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B和D各自為=C-。
3. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B和D中的一個是=N-，而其他的各自 為=C-。
4. 如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，基團H0NHC( = 0)-W-連接到 含有A、B和C的環(huán)并位于基團R^CHNHYLl1 [CH2]Z-的間位或對位。
5. 如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，在基團RACHNHYLUoy z_中，z是0。
6. 如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，在基團RACHNHYLUoy z-中，Y是鍵。
7. 如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，在基團R^CHNHYLUoy z-中，X1是鍵。
8. 如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其特征在于，在基團R^CHNHYLUoy z-中，Y和X1中的一個不是鍵，而L1是鍵。
9. 如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其特征在于，在基團R^CHNHYLUoy z-中，z是0, Y和X1各自為鍵，而L1是式- (AlkOjQKAlk%-的二價基團，其中m和p中 的一個是〇而另一個是1，且η是1。
10. 如權利要求9所述的化合物，其特征在于，Q選自下組：
其中Ε和G獨立為CH或Ν。
11. 如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其特征在于，基團R^CHNHYLUoy,-選 自下組 A^CHNHSOf，R^CHNHCO-，R^CHNHC%-，R^CHMKCHlO-，和以下：
12. 如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其特征在于，基團-YLl1 [CH2] z-是-CH2-。
13. 如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，&是式-(C = 0) 0R9的酯基， 其中馬是'1?211?22(：，其中 (i) R2。是氫或任選取代的（Ci-C3)燒基燒基]b-或（C2_C 3)烯基-(Z1) a_[ (CfC3)燒基]b-，其中a和b獨立為0或1，Z1是-〇-、_S-或-NR C_，其中Rc是氫或（CfC3) 烷基；且R21和R 22獨立為氫或（C「C3)烷基-; (ii) R2Q是氫或任選取代的R12R13N-(CrC 3)烷基-，其中R12是氫或（CrC3)烷基和R 13是 氫或（Q-Cj燒基；或R12和R13與它們所結合的氮一起形成任選取代的5-或6-個環(huán)原子 的單環(huán)雜環(huán)或8-10個環(huán)原子的二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，且R 21和R22獨立為氫或沁-(：3)烷基-;或 (iii) R2CI和R21與它們所結合的碳一起形成任選取代的3-7個環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)或 8-10個環(huán)原子的二環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，且R 22是氫。
14. 如權利要求13所述的化合物，其特征在于，馬是甲基，乙基，正丙基或異丙基，正 丁基、仲丁基或叔丁基，環(huán)己基，烯丙基，苯基，芐基，2_，3-或4-吡啶基甲基，N-甲基哌 啶-4-基，四氫呋喃-3-基或甲氧基乙基。
15. 如權利要求13所述的化合物，其特征在于，R9是環(huán)戊基。
16. 如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，R2是環(huán)己基甲基、環(huán)己基、批 陡_3 -基甲基、仲丁基、叔丁基、I-節(jié)硫基甲基乙基、I-甲硫基甲基乙基或I-疏 基甲基乙基。
17. 如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其特征在于，R2是苯基、芐基、苯乙基、叔 丁氧基甲基或異丁基。
18. 如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其特征在于，馬是-01(013)2、環(huán)己 基、-CH 20 (t-Bu)、-CH2S (t-Bu)或苯基。
19. 如權利要求1所述的化合物，其選自下組： (2S)-環(huán)己基（{4-[(1Ε)-3-(羥氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]芐基}氨基）乙酸環(huán) 戊酯， N- {4- [ (1E) -3-(羥氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]芐基} -L-亮氨酸環(huán)戊酯， (2S)-環(huán)己基（{4-[3-(羥氨基）-3-氧代丙基]芐基}氨基）乙酸環(huán)戊酯， N- {4- [3-(羥氨基）-3-氧代丙基]芐基} -L-亮氨酸環(huán)戊酯， N- {4- [3-(羥氨基）-3-氧代丙基]芐基} -L-亮氨酸叔丁酯， (2S)-環(huán)己基[({6- [ (1E) -3-(羥氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-3-基}甲基） 氨基]乙酸環(huán)戊酯， N-({6-[(IE)-3-(羥氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-3-基}甲基）-L-亮氨酸 環(huán)戊酯， (2S)-環(huán)己基[({6-[3-(羥氨基）-3-氧代丙基]吡啶-3-基}甲基）氨基]乙酸環(huán)戊 酯， N-({6-[3-(羥氨基）-3-氧代丙基]吡啶-3-基}甲基）-L-亮氨酸叔丁酯， (2S)-環(huán)己基[({5- [ (1E) -3-(羥氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-2-基}甲基） 氨基]乙酸環(huán)戊酯， N-({5-[(IE)-3-(羥氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-2-基}甲基）-L-亮氨酸 叔丁酯， (2S)-環(huán)己基[({5-[3-(羥氨基）-3-氧代丙基]吡啶_2_基}甲基）氨基]乙酸環(huán)戊 酯， N-({5-[3-(羥氨基）-3-氧代丙基]吡啶-2-基}甲基）-L-亮氨酸叔丁酯， 以及其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑合物。
20. -種包含上述權利要求中任一項所述化合物以及藥學上可接受的載體的藥物組合 物。
21. 如權利要求1-19中任一項所述的化合物在制備用于治療細胞增殖疾病、聚谷氨酰 胺病、神經(jīng)變性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥、糖尿病、血液學疾病或感 染的藥物中的應用。
22. -種治療細胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病、神經(jīng)變性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾 病、器官移植排斥、糖尿病、血液學疾病或感染的方法，該方法包括給患有這種疾病的對象 施用有效量的如權利要求1-19中任一項所述的化合物。
23. 如權利要求21所述的應用或如權利要求22所述的方法，其特征在于，用于治療癌 細胞增殖、亨廷頓病或阿耳茨海默病。
24. 如權利要求21所述的應用或如權利要求22所述的方法，其特征在于，用于治療類 風濕性關節(jié)炎。
25. 如權利要求20所述的藥物組合物，所述藥物組合物適合局部給藥，且在化合物中， R2通過亞甲基-ch2-連接到與其連接的碳原子上。
【文檔編號】C07D213/56GK104151200SQ201410312767
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2007年9月14日 優(yōu)先權日:2006年10月6日
【發(fā)明者】A·H·戴維森, D·F·C·莫法特, F·A·戴, A·D·G·唐納德 申請人:葛蘭素史克知識產(chǎn)權發(fā)展有限公司