2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法。本發(fā)明的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法包括：在水中，在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，乙酰基金剛烷與臭氧進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸。本發(fā)明以乙?；饎偼闉樵?，臭氧為氧化劑，例如四丁基溴化銨、氯化N-甲基吡啶等為相轉(zhuǎn)移催化劑，氫氧化鈉等作為所使用的堿，水為溶劑，來(lái)制備2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸，具有反應(yīng)條件溫和、無(wú)污染和產(chǎn)率高的特點(diǎn);該技術(shù)路線具有路線短、操作簡(jiǎn)便、無(wú)污染和易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，是一種非常經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便的制備2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】2- (3-羥基-1 -金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體而言，涉及一種2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2-(3-羥基-1-金剛烷)-2_氧代乙酸(又稱(chēng)為3-羥基金剛烷酮酸)是一種重要的醫(yī)藥中間體，是合成治療糖尿病藥物沙格列汀(商品名為Onglyza)的重要原料，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)需求量大，具有良好的市場(chǎng)前景。[0003]目前已報(bào)道的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的合成路線較少，主要采用以下三條合成路線來(lái)合成:
[0004](I)以金剛烷甲醇為原料，經(jīng)對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)羥基、氰基取代、氰基水解、酯化、酯基α位羥基取代、羥基氧化成酮羰基、金剛烷骨架上氧化引入羥基和酯基水解共8步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物，但需用劇毒原料氰化鉀和非常不穩(wěn)定的試劑異丙基氨基鋰，且步驟較長(zhǎng)，總收率低于 10% (Cao K, Samuel J, Bonacorsi JR, et al.Carbon_141abeling ofSaxaglipin(BMS-477118)[J].Journal of Labelled Compounds and RadiopharmaceuticaIs, 2007，50(13): 1224-1229)。
[0005](2)以溴代金剛烷為原料，先制得金剛烷酮酸酯后，再經(jīng)混酸氧化在金剛烷骨架引入羥基，最后酯基水解即可目標(biāo)產(chǎn)物。此法步驟簡(jiǎn)化，但總收率仍不到10% (MatthewM., Process for preparing dipeptidyl IV inhibitors and intermediates therefor:W0，2005106011[P].2005-11-10)。
[0006](3)以金剛烷甲酮為原料，經(jīng)高錳酸鉀一步氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。雖然方法簡(jiǎn)便，報(bào)道收率為37%,但重復(fù)該方法時(shí)收率僅約20% (Berner M, Partanen R.Process for thepreparation of admantane derivatives: W0, 2006128952 [P].2006-12-07),大量產(chǎn)物停留在中間體金剛烷酮酸鉀鹽階段。
[0007](4)以金剛烷甲酮為原料，利用高錳酸鉀分步氧化制備目標(biāo)產(chǎn)物。雖然收率可以達(dá)到74.7%，但高錳酸鉀氧化后會(huì)產(chǎn)生大量的固體廢棄物二氧化錳，且二氧化錳會(huì)吸附產(chǎn)物，降低收率(李先喆，宗乾收，吳建一等，2- (3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的合成，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志(J)，2013，44 (3):233-234)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、成本低、產(chǎn)品得率高的2- (3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷。
[0009]根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2_氧代乙酸的制備方法包括:在水中，在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，乙?；饎偼榕c臭氧進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到2- (3-羥基-1-金剛燒)-2-氧代乙酸。[0010]下面具體地描述本發(fā)明的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法。
[0011]在本發(fā)明中，所述乙酰基金剛烷與臭氧進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)式如下:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，該方法包括: 在水中，在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，乙?；饎偼榕c臭氧進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到2- (3-羥基-1-金剛燒)-2-氧代乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，在氧化反應(yīng)中，所述臭氧與乙?；饎偼榈哪柋葹?:1~15:1，優(yōu)選為5:1~8:1，更優(yōu)選為6:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，在氧化反應(yīng)中，所述堿為氫氧化鈉和氫氧化鉀；所述堿與乙?；饎偼榈哪柋葹?:1~10:1，優(yōu)選為2:1~5:1，更優(yōu)選為3:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，在氧化反應(yīng)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為選自季銨鹽和離子液化合物中一種或兩種；所述相轉(zhuǎn)移催化劑的用量，按摩爾計(jì)，為乙酰基金剛烷用量的0.02%~5%，優(yōu)選為1%~3%，更優(yōu)選為2% ο
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，所述的季銨鹽包括四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨(TBAB)、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨和三乙基芐基氯化胺；所述的離子液化合物為結(jié)構(gòu)式如下的化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化N-甲基吡啶、溴化N-甲基吡啶、氯化1-甲基-3-乙基咪唑鹽和溴化1-甲基-3-乙基咪唑鹽中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，在氧化反應(yīng)中，反應(yīng)介質(zhì)水的用量為乙?；饎偼橹亓康?~30倍，優(yōu)選5~15倍，更優(yōu)選10倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，在氧化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度控制在25~80°C，優(yōu)選為30~70°C，最優(yōu)選為40~60°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，在反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液用濃鹽酸酸化至pH值為I左右,用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥之后，過(guò)濾，蒸餾除去溶劑后，得到純白色產(chǎn)品2- (3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-氧代乙酸的制備方法，其特征是，在氧化反應(yīng)中，所述臭氧與乙?；饎偼榈哪柋葹?:1~8:1 ; 所述堿為氫氧化鈉和氫氧化鉀；所述堿與乙?；饎偀哪柋葹?:1~5:1 ; 所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化N-甲基吡啶、溴化N-甲基吡啶、氯化1-甲基-3-乙基咪唑鹽和溴化1-甲基-3-乙基咪唑鹽中；所述相轉(zhuǎn)移催化劑的用量，按摩爾計(jì)，為乙?；饎偼橛昧康?%~3%; 反應(yīng)介質(zhì)水的用量為乙?；饎偼橹亓康?~30倍； 反應(yīng)溫度控制在30~70°C。
【文檔編號(hào)】C07C51/34GK103880652SQ201410145641
【公開(kāi)日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月11日
【發(fā)明者】宗乾收, 張洋, 繆程平, 吳建一, 包琳 申請(qǐng)人:嘉興學(xué)院