含有五元雜環(huán)的苯并氮雜卓類衍生物、其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的一類含有五元雜環(huán)的苯并氮雜卓類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：n=1，2，3或4；X為N，O或S；R1，R2同時或分別為：氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，三氟甲基，甲基烷氧基，乙基烷氧基，苯基，被氟、氯、溴取代的苯基，烷氧基苯基，酯基，醛基，羧基，氰基。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法，并同時公開了以該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗腫瘤藥物，特別是在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的應(yīng)用。
【專利說明】含有五元雜環(huán)的苯并氮雜卓類衍生物、其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一類具有抗腫瘤作用的化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥目前已成為嚴(yán)重危害人類健康的一大頑癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)世界上每年罹患癌癥的人有900萬，死于癌癥的患者為600萬，幾乎每秒鐘就有一名癌癥患者死亡。我國癌癥年發(fā)病人數(shù)在120萬左右，死于癌癥的人數(shù)高達(dá)90萬以上，待治療的患者超過150萬，并有逐年上升的趨勢。因此癌癥現(xiàn)已成為僅次于心血管疾病的第二大殺手。臨床上治療腫瘤，一般采用手術(shù)、放療、化療三大療法?；煼椒m較為快捷，但治愈率很低。同時臨床發(fā)現(xiàn)許多抗癌藥物存在明顯的對正常機(jī)體的損傷和毒副作用，例如致突變和遺傳毒性。因此，尋找有效且具有較小機(jī)體損傷和毒副作用的抗癌藥物已成為新藥研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的一個目的在于，公開一類新型結(jié)構(gòu)的含有五元雜環(huán)的苯并氮雜卓類化合物其藥用鹽。
[0004]本發(fā)明的另一個目的在于，公開一類含有五元雜環(huán)的苯并氮雜卓類化合物及其藥用鹽的制備方法。
[0005]本發(fā)明的再一個目的在于，公開以一類含有五元雜環(huán)的苯并氮雜卓類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。
[0006]本發(fā)明還有一個目的在于，公開一類含有五元雜環(huán)的苯并氮雜卓類化合物及其藥用鹽作為抗惡性腫瘤藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的用途。
[0007]現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0008]本發(fā)明具體涉及式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0009]
[0010]
【權(quán)利要求】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物
3.如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為:式I化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。
5.權(quán)利要求1中具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于:N，N-二甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-5-胺(II)，在甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮溶劑中，與溴代的脂肪醇類化合物在縛酸劑的催化下，O~130°C反應(yīng)制得中間體III ;中間體III與對甲苯磺酰氯在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、丙酮、苯或甲苯中-20~30°C反應(yīng)，`生成中間體IV ;中間體IV在甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、吡唆、苯或甲苯溶劑中，與取代的五元雜環(huán)化合物(V)在縛酸劑的催化下，O~130°C反應(yīng)制得終產(chǎn)物化合物I，
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，所述的縛酸劑選自三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔丁醇鉀。
7.一種抗腫瘤的藥物組合物,它包含治療有效量的權(quán)利要求1~2任一項(xiàng)所述具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
8.權(quán)利要求1~2任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的用途。
【文檔編號】C07D403/12GK103864765SQ201410078487
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月5日
【發(fā)明者】劉登科, 祁浩飛, 劉穎, 穆帥, 田軍, 張力婉, 王景陽 申請人:天津藥物研究院