一種拆分法制備d-絲氨酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種拆分法制備D-絲氨酸的方法。本方法是以左旋環(huán)磷酸為拆分劑采用半量拆分法拆分混旋絲氨酸，具體是將混旋絲氨酸和一半當量的左旋環(huán)磷酸拆分劑在無機質(zhì)子酸的醇水溶液中加熱回流，降溫析晶，經(jīng)分離解離分別得到D-絲氨酸和L-絲氨酸。L-絲氨酸經(jīng)消旋后循環(huán)使用。本發(fā)明提供的方法操作簡單，提高了手性拆分劑的有效利用率，減少了手性拆分劑的用量，成本較低，收率高，產(chǎn)品純度好，屬于消旋化合物拆分領(lǐng)域。
【專利說明】—種拆分法制備D-絲氨酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種消旋化合物的拆分方法，具體涉及一種拆分消旋絲氨酸制備D-絲氨酸的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]D-絲氨酸是一種重要的手性中間體，在有機合成、新藥研究和多肽合成領(lǐng)域有著廣泛的應用。D-絲氨酸不僅是一種重要的膠質(zhì)細胞遞質(zhì)，還可作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體用于治療精神分裂癥。此外，D-絲氨酸也是一些手性藥物如環(huán)絲氨酸、拉科酰胺等的重要中間體。
[0003]D-絲氨酸很難從自然界獲得，目前D-絲氨酸制備方法主要有不對稱合成法、生物法和化學拆分法。
[0004]不對稱合成法例如Saghyan 等(Tetrahedron:Asymmetry 2010, 21, 2956-2965)米用含氟手性配體和甘氨酸或丙氨酸希夫堿Ni II的復合物與聚甲醛反應，不對稱合成D-絲氨酸，收率為65%，97%e.e.。由于配體成本高，收率較低，該方法適合實驗室研究制備D-絲氨酸。
[0005]生物法例如Ramezani 等(Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22,1473-1478)米用厭氧的具核梭桿菌制備D-絲氨酸；Ikeda等(EP20010980931)以混旋絲氨酸為原料，在L-絲氨酸脫氨酶作用下將L-絲氨酸分解，從而制備D-絲氨酸；夏仕文等(CN102321695)以酶法制備D-絲氨酸，將混旋絲氨酸?；癁镈L-N-苯乙酰絲氨酸，在生物催化劑作用下水解得D-N-苯乙酰絲氨酸，純化后，經(jīng)酸解、濃縮、結(jié)晶得D-絲氨酸。生物發(fā)酵法收率很低，條件不易控制；生物酶催化方法濃度很低，有大量廢水產(chǎn)生，給環(huán)保工作帶來很大壓力。
[0006]化學拆分法例如吳劉洋等(氨基酸與生物資源，2007，29(2) 40-41)將混旋絲氨酸甲酯化后采用傳統(tǒng)化學拆分法以L-2，3- 二苯甲酰酒石酸為拆分劑得到D-絲氨酸甲酯，D-絲氨酸甲酯經(jīng)水解后得D-絲氨酸；廖本仁等(CN101735085)采用不對稱轉(zhuǎn)換法，先將混旋絲氨酸甲酯化，以L-2，3-二苯甲酰酒石酸為拆分劑，形成D-絲氨酸甲酯噸-2，3-二苯甲酰酒石酸二鹽和L-絲氨酸甲酯噸-2，3- 二苯甲酰酒石酸二鹽，在消旋催化劑作用下，L-絲氨酸甲酯.L-2，3-二苯甲酰酒石酸二鹽同時消旋化，再經(jīng)解離和水解制備D-絲氨酸。
[0007]由于成本低、操作簡單等原因，化學拆分法是工業(yè)化制備D-絲氨酸的首選方法。現(xiàn)有的化學拆分技術(shù)需要將DL-絲氨酸甲酯化后再進行拆分，工藝繁瑣，收率較低。而直接拆分DL-絲氨酸制備D-絲氨酸的化學拆分法至今沒有文獻報道。因此，開發(fā)一種能夠直接拆分DL-絲氨酸的拆分方法對D-絲氨酸的規(guī)?；a(chǎn)具有重要意義。
[0008]在Pasteur發(fā)現(xiàn)立體化學150年后的今天，拆分仍然是“反復試驗、不斷摸索”的一個過程。盡管有很多試驗和嘗試，但現(xiàn)在拆分過程既沒有計算機輔助模型，沒有非對映體鹽的晶體數(shù)據(jù)的詳細檢查，沒有非對映體鹽的能量差研究，也沒有經(jīng)驗相關(guān)形成的假設，更不用說形成理論去預測一個拆分技術(shù)?；瘜W拆分仍然是一個需要反復嘗試，不斷摸索的過程，相互之間沒有規(guī)律可以參考，有時分子結(jié)構(gòu)非常類似的消旋底物，仍然不能用同一個拆分劑或結(jié)構(gòu)相似的拆分劑拆分(Angew.Chem.1nt.Ed.1998，37(17): 2349-2354)。探索拆分某一消旋底物的拆分方法，需要篩選手性拆分劑，探索溶劑環(huán)境以及摸索具體的工藝條件等，都需要創(chuàng)造性思維和創(chuàng)作性探索。因此研究開發(fā)適合直接拆分DL-絲氨酸的方法，是一項耗時耗力的開創(chuàng)性工作。
[0009]1985 年，ten Hoeve 和 Wyhberg (J.0rg.Chem.1985, 50, 4508-4514)設計并合成出了環(huán)磷酸類拆分劑。孫鳳霞等(CN101792398)利用環(huán)磷酸對對羥基苯甘氨酸的拆分進行了大量探索研究，并取得較好的拆分效果。本課題組研究人員在上述工作的基礎(chǔ)上，通過大量辛苦的創(chuàng)造性探索和實驗，對溶劑環(huán)境和具體工藝條件進行進一步探索，去尋找一種拆分能力好并可以直接拆分DL-絲氨酸的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、光學純度高、拆分效率高、成本低、操作簡單的拆分法直接制備D-絲氨酸的方法。
[0011]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案具體如下:
一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其具體包括如下步驟:
(1)將混旋絲氨酸和一半當量的拆分劑左旋環(huán)磷酸在無機質(zhì)子酸的醇溶液或醇水溶液中加熱回流，降溫，分離，高選擇性得到D-絲氨酸.左旋環(huán)磷酸鹽；
(2)將步驟(1)得到的D-絲氨酸.左旋環(huán)磷酸鹽解離后得到高光學純度D-絲氨酸(>99%0.p.)。
[0012]所述的拆分劑左旋環(huán)磷酸與混旋絲氨酸的摩爾比為0.5:1，無機質(zhì)子酸與混旋絲氨酸的摩爾比為n:l，其中0.1≤η≤100。
[0013]所述左旋環(huán)磷酸選自下述三種的一種:
(-)-4-苯基-2-羥基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷((_)_P1)；(-)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-5，5-二甲基-2-氧代_1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷((_)_P2)；(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-5，5- 二甲基-2-氧代-1，3，2- 二氧磷雜環(huán)己烷(㈠-P3)。
【權(quán)利要求】
1.一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于其具體包括如下步驟: (1)將混旋絲氨酸和一半當量的拆分劑左旋環(huán)磷酸在無機質(zhì)子酸的醇溶液或醇水溶液中加熱回流，降溫，分離，高選擇性得到D-絲氨酸.左旋環(huán)磷酸鹽； (2)將步驟(1)得到的D-絲氨酸.左旋環(huán)磷酸鹽解離后得到高光學純度D-絲氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于:所述的拆分劑左旋環(huán)磷酸與混旋絲氨酸的摩爾比為0.5:1，無機質(zhì)子酸與混旋絲氨酸的摩爾比為η: 1，其中0.1≤η≤100。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于:所述左旋環(huán)磷酸選自下述三種的一種: (-)-4-苯基-2-羥基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷((_)_P1)；(-)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-5，5- 二甲基-2-氧代-1，3，2- 二氧磷雜環(huán)己烷((-)-P2)；(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷(㈠-P3)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于:所述的無機質(zhì)子酸選自鹽酸、硫酸或磷酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于:所述醇溶液和醇水混合溶液中的醇溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇中的一種或多種，所述醇水混合溶液中醇的含量m滿足以下體積百分數(shù):0.1% ^m< 100% (V/V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于:所述高選擇性得到的D-絲氨酸?左旋環(huán)磷酸鹽為無水物或水合物；所述水合物所含結(jié)晶水個數(shù)為1-3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于:所述的D-絲氨酸.左旋環(huán)磷酸鹽的解離方法為下述兩種方式中的任一種: (I)將復鹽溶解，加堿調(diào)ρΗ=5.(Te.0，攪拌析出固體，過濾，干燥，得D-絲氨酸；調(diào)濾液PH為強酸環(huán)境，濾出固體，干燥，回收左旋環(huán)磷酸拆分劑； (2)將復鹽溶解，調(diào)pH為強酸環(huán)境，濾出固體，干燥，回收左旋環(huán)磷酸拆分劑；將濾液調(diào)ρΗ=5.0-6.0，攪拌析出固體，過濾，干燥，得D-絲氨酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于:本發(fā)明的拆分法制備D-絲氨酸的方法還包括以下步驟: (3)將步驟⑴得到的濾液解離后得到L-絲氨酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種拆分法制備D-絲氨酸的方法，其特征在于:本發(fā)明的拆分法制備D-絲氨酸的方法還包括以下步驟: (4)對步驟(3)得到的L-絲氨酸進行熱消旋后循環(huán)套用。
【文檔編號】C07C229/22GK103755582SQ201410038358
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】孫鳳霞, 毛春麗, 王玉春, 賈琳茹, 孔飛飛 申請人:河北科技大學