一種菧類化合物樹豆酮酸a的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種菧類化合物樹豆酮酸A的合成方法。該方法包括如下步驟：使式（I）化合物酯化生成式（II）化合物；使式（II）化合物還原生成式（III）化合物；使式（III）化合物取代生成式（IV）化合物；使式（IV）化合物取代生成式（V）化合物；使式（V）化合物烷基化生成式（VI）化合物；使式（VI）化合物酯水解生成式（VII）化合物；使式（VII）化合物脫羧生成式（VIII）化合物；使式（VIII）化合物脫水環(huán)合生成式（IX）化合物；使式（IX）化合物縮合生成式（X）化合物；使式（X）化合物環(huán)斷裂生成式（XI）化合物；使式（XI）化合物縮合生成式（XII）化合物；使式（XII）化合物脫甲基化生成式（XIII）化合物；使式（XIII）化合物偶聯(lián)生成式（XIV）化合物；使式（XIV）化合物酯水解生成式（XV）化合物樹豆酮酸A。
【專利說(shuō)明】一種蓆類化合物樹豆酮酸A的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種具有降血糖和降脂減肥作用的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]蔵類化合物樹豆酮酸A，其結(jié)構(gòu)式如式XI所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，包括如下步驟: 使式(I)化合物與無(wú)水乙醇酯化反應(yīng)生成式(II)化合物；使式(II)化合物發(fā)生還原反應(yīng)生成式(III)化合物；使式(III)化合物發(fā)生取代反應(yīng)生成式(IV)化合物；使式(IV)化合物發(fā)生取代反應(yīng)生成式(V)化合物；使式(V)化合物與丙二酸二乙酯發(fā)生烷基化反應(yīng)，生成式(VI)化合物；使式(VI)化合物發(fā)生酯水解反應(yīng)，生成式(VII)化合物；使式(VII)化合物發(fā)生脫羧反應(yīng)，生成式(VIII)化合物；使式(VIII)化合物發(fā)生脫水環(huán)合反應(yīng)，生成式(IX)化合物；使式(IX)化合物與甲醇鈉、草酸二乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，生成式(X)化合物；使式(X)化合物五元環(huán)氧化斷裂，生成式(XI)化合物；使式(XI)化合物與苯甲酰氯和五氧化二磷發(fā)生縮合反應(yīng)，生成式(XII)化合物；使式(XII)化合物發(fā)生脫甲基化反應(yīng)，生成式(XIII)化合物；使式(XIII)化合物與三丁基異戊烯基錫發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成式(XIV)化合物；使式(XIV)化合物發(fā)生酯水解反應(yīng),生成式(XV)化合物，即樹豆酮酸A ;
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，包括如下步驟: 步驟一，使式(I)化合物在濃硫酸催化下與過量無(wú)水乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，得到式(II)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(I)化合物:濃硫酸=1: (4-6)； 步驟二，使式(II)化合物在溶劑無(wú)水乙醚中與四氫鋁鋰發(fā)生還原反應(yīng)，得到式(III)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(II)化合物:四氫鋁鋰=1: (1.1-1.5)； 步驟三，使式(III)化合物在溶劑氯仿中與N-溴代丁二酰亞胺發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(IV)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(III)化合物:N-溴代丁二酰亞胺=1: I ；步驟四，使式(IV)化合物在溶劑無(wú)水乙醚中與二氯亞砜和三乙胺發(fā)生取代反應(yīng)，得到式(V)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(IV)化合物:二氯亞砜:三乙胺=1:(2.2-2.7): (1.8-2.2)； 步驟五，使式(V)化合物在溶劑DMSO中與強(qiáng)堿和丙二酸二乙酯發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到式(VI)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(V)化合物:強(qiáng)堿:丙二酸二乙酯=1:(2-2.5): (1-1.5)； 步驟六，使式(VI)化合物在強(qiáng)堿水溶液中發(fā)生酯水解反應(yīng)，得到式(VII)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(VI)化合物:強(qiáng)堿=1: (15-20)； 步驟七，使式(VII)化合物在二苯醚溶液中發(fā)生脫羧反應(yīng)，得到式(VIII)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(VII)化合物:二苯醚=1: (6.5-10); 步驟八，使式(VIII)化合物與多聚磷酸發(fā)生脫水環(huán)合反應(yīng)，得到式(IX)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(VIII)化合物:多聚磷酸=1: (5-10)； 步驟九，使式(IX)化合物在溶劑無(wú)水甲醇中，與甲醇鈉、草酸二乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到式(X)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(IX)化合物:甲醇鈉:草酸二乙酯=1: (3-5): (1.2-1.8)； 步驟十，使式(X)化合物在溶劑THF溶液中，與KOH水溶液和過量雙氧水反應(yīng)，五元環(huán)氧化斷裂，得到式(XI)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(X)化合物:KOH=I:(5-9)； 步驟十一，使式(XI)化合物與苯甲酰氯和五氧化二磷在無(wú)氧條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到式(XII)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(XI)化合物:苯甲酰氯:五氧化二磷=1: (5-6.5): (1.8-2.8)； 步驟十二，使式(XII)化合物在溶劑二氯甲烷中與三溴化硼在低溫?zé)o氧條件下發(fā)生脫甲基化反應(yīng)，得到式(XIII)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(XII)化合物:三溴化硼=1: (0.2-0.8)； 步驟十三，使式(XIII)化合物在溶劑DMF中、在二氯1，I’-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀催化下和三丁基異戊烯基錫發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(XIV)化合物，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(XIII)化合物:二氯1，1‘-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀:三丁基異戊烯基錫=1:(0.03-0.08): (3.2-4.2)； 步驟十四，使式(XIV)化合物與強(qiáng)堿溶液發(fā)生酯水解反應(yīng)，得到式(XV)化合物，即樹豆酮酸A，其中化合物用量以物質(zhì)的量計(jì)，式(XIV)化合物:強(qiáng)堿=1: (1.2-1.8)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步驟五中，強(qiáng)堿為氫化鈉，烷基化反應(yīng)溫度為70°C _90°C,反應(yīng)時(shí)間為lh-4h。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步驟六中，強(qiáng)堿溶液為NaOH溶液，其濃度為8%-12%，酯水解反應(yīng)溫度為60°C _90°C，反應(yīng)時(shí)間為12h-20h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步驟七中，式(VII)化合物脫羧反應(yīng)的溫度為160°C -180°C，反應(yīng)時(shí)間為20min-60min。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步驟八中，式(VIII)化合物與多聚磷酸發(fā)生脫水環(huán)合反應(yīng)時(shí)，包括如下步驟:步驟一，在50°C -80°c溫度條件下，將式(VIII)化合物分批加入到液態(tài)的多聚磷酸中，攪拌混勻；步驟二，在800C _90°C反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1.5h-2.5h。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步驟十一縮合反應(yīng)的溫度為190°C _200°C，反應(yīng)時(shí)間為10min-30min。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步驟十三偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為115°C _135°C，反應(yīng)時(shí)間為12h-20h。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步驟十四中，式(XIV)化合物先懸浮于乙醇溶液，再與強(qiáng)堿溶液發(fā)生酯水解反應(yīng)，反應(yīng)溫度為600C _90°C，反應(yīng)時(shí)間為5h-8h，所述強(qiáng)堿溶液為濃度為5%-10%的KOH溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蔵類化合物樹豆酮酸A的合成方法，其特征在于:該方法的各個(gè)步驟中還包 括分離純化的步驟。
【文檔編號(hào)】C07C51/00GK103804187SQ201410033051
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月23日
【發(fā)明者】王亞農(nóng), 戈平, 胡英杰, 盧媛媛 申請(qǐng)人:蘇州美諾醫(yī)藥科技有限公司