使用il-17拮抗劑治療強(qiáng)直性脊柱炎的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的新穎個(gè)人化療法及方法。具體地，本發(fā)明涉及治療患有AS的患者的方法，其通過(guò)基于該患者傾向于對(duì)接受IL-17拮抗劑治療具有有利反應(yīng)而向該AS患者選擇性施用該IL-17拮抗劑，例如IL-17抗體，諸如蘇金單抗(secukinumab)。本文中也公開了可用于預(yù)測(cè)患有AS的患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑(例如IL-17抗體，諸如蘇金單抗)治療有反應(yīng)的可能性的診斷方法及可傳送信息形式。
【專利說(shuō)明】使用IL-17拮抗劑治療強(qiáng)直性脊柱炎的方法
[0001] 本申請(qǐng)主張2012年4月20日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/636062號(hào)的優(yōu)先權(quán)， 該臨時(shí)專利申請(qǐng)中公開的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本申請(qǐng)針對(duì)用于治療患有強(qiáng)直性脊柱炎（AS)的患者的新穎的個(gè)人化療法、試劑 盒、信息可傳送形式及方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 強(qiáng)直性脊柱炎（AS)為慢性發(fā)炎性疾病，其主要特征在于涉及軸關(guān)節(jié)及雙側(cè)骶髂 關(guān)節(jié)炎。AS也可牽涉外周關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外器官。相關(guān)的關(guān)節(jié)外表達(dá)包括心血管及肺異常、神 經(jīng)后遺癥及臨床與亞臨床胃腸道觀察到的現(xiàn)象。降低的骨礦物質(zhì)密度（BMD)為典型關(guān)節(jié)外 癥狀，且許多AS患者盡管其年齡輕且性別為男性，仍具有骨質(zhì)疏松癥及隨之而來(lái)的非創(chuàng)傷 性骨折。全身性骨質(zhì)疏松癥以及局部骨質(zhì)減少在AS中較為常見，在脊椎（41-62% )及股骨 (46-86% )中骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)減少發(fā)病率高。HLA-B27抗原的存在與AS高度相關(guān)：具有 歐洲血統(tǒng)的AS患者中90-95%攜帶此標(biāo)記物。AS影響高達(dá)0. 9%的群體，且與顯著發(fā)病率 及失能相關(guān)，因此成為主要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0004] 輕度AS的一線藥物療法為非甾體類抗炎藥（NSAID)。NSAID難治性AS的治 療受阻，其原因在于事實(shí)上所有的標(biāo)準(zhǔn)改善疾病抗風(fēng)濕病藥（DMARD)(包括甲氨蝶呤 (methotrexate,MTX))對(duì)其缺乏功效。作為例外，與AS相關(guān)的外周關(guān)節(jié)炎對(duì)柳氮磺胺批陡 (sulfasalazine)反應(yīng)相當(dāng)好。腫瘤壞死因子（TNF)阻斷劑已成功地用來(lái)治療AS(Braun J等人（2002)Lancet 359:1187-93)且在長(zhǎng)達(dá)三年的隨訪中顯示延長(zhǎng)的功效（Braun等人 (2005)Rheumatology 44:670-6)。然而，在中斷TNF阻斷劑后，AS快速?gòu)?fù)發(fā)，表明發(fā)炎過(guò) 程僅可通過(guò) TNF 阻斷來(lái)抑制（Baraliakos 等人（2005)Arthritis Rheum 53:856-63)。此 夕卜，在整體上對(duì)長(zhǎng)期TNF-a拮抗的短期及長(zhǎng)期的耐受性及安全性存在擔(dān)憂，最顯著的是因 TNF-a拮抗所引起的嚴(yán)重感染（例如肺結(jié)核感染）的再活化、肝毒性、心血管疾病增加、 誘發(fā)（或加?。┟撍枨什罴皭盒阅[瘤發(fā)病率升高（MKhraishi (2009) J. Rheumatol增刊 82:25-32 ;Salliot 等人（2009)Ann. Rheum. Dis. 68:25-32)。
[0005]蘇金單抗（Secukinumab) (AIN457)為抑制介白素（Interleukin)-I7A (IL-177)活 性的高親和力全人單克隆抗人抗體。在最近的AS概念驗(yàn)證（PoC)研究（AIN457A2209)中， 蘇金單抗已顯現(xiàn)為用于AS患者的潛在治療。然而，因?yàn)榛颊邔?duì)生物治療的反應(yīng)不同且期望 避免將藥物提供給將對(duì)其具有抗藥性的患者，所以需要開發(fā)出首先鑒別最可能得益于所選 生物治療的此類患者的AS治療方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 盡管若干單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象（SNP)與AS疾病病況有關(guān)（Wellcome Trust等人 (2007) Nat Genet. 39(11) : 1329-37)，但迄今尚無(wú)生物標(biāo)記物被鑒別為可預(yù)測(cè)AS患者是否 將對(duì)特定藥物（例如IL-17拮抗劑）有反應(yīng)。本文中提供用于治療AS的新穎個(gè)人化療法 及方法，其通過(guò)首先鑒別在AS治療期間最可能對(duì)IL-17的拮抗有利地有反應(yīng)的此類患者， 來(lái)將IL-17拮抗在AS群體中的益處最大化且風(fēng)險(xiǎn)最小化。此發(fā)現(xiàn)部分地基于以下確定：
[0007] DERAPl (內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶l)rs30187 "T"等位基因及ERAPl rs27434 "A"等位基 因（兩者在本文中均稱為"AS無(wú)反應(yīng)等位基因"）與蘇金單抗治療期間減少的ASAS(脊柱 關(guān)節(jié)炎評(píng)估（Assessment in SpondyloArthritis))40 反應(yīng)相關(guān)；
[0008] 2)在蘇金單抗治療之后，具有至少一個(gè)IL23R(介白素-23受體）rsll209032"G" 等位基因（在本文中稱為"AS反應(yīng)等位基因"）的患者顯示相對(duì)于僅具有rsll209032"A"等 位基因的患者，巴氏強(qiáng)直性脊柱炎疾病活性指數(shù)（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index，BASDAI)記分隨時(shí)間而改善，且具有至少一個(gè)rs2201841 "T"等位基因 (在本文中也稱為"AS反應(yīng)等位基因"）的患者顯示相對(duì)于僅具有rs2201841 "C"等位基因 的患者，其BASDAI記分隨時(shí)間而改善；
[0009] 3)S100A8、S100A9及S100A8/S100A9(在本文中稱為"AS反應(yīng)蛋白質(zhì)"）的基線血 清水平升高與在蘇金單抗治療期間ASAS20及ASAS40反應(yīng)增加相關(guān)；及
[0010] 4)攜帶ERAPl風(fēng)險(xiǎn)等位基因rs30187( "T"）或rs27434( "A"）的AS患者典型地 顯示更高的ERAPl表達(dá)水平，而純合的非攜帶者大多顯示較低ERAPl轉(zhuǎn)錄物水平。
[0011] 我們因此預(yù)見，測(cè)試個(gè)體中這些AS無(wú)反應(yīng)等位基因、AS反應(yīng)等位基因及/或AS反 應(yīng)蛋白質(zhì)中的一或多者的存在或ERAPl表達(dá)水平、ERAPl蛋白質(zhì)水平或ERAPl活性水平將 可用于涉及鑒別更可能對(duì)IL-17拮抗有反應(yīng)的個(gè)體的多種診斷性產(chǎn)品及方法中，且?guī)椭t(yī) 師判斷是否給患有AS的患者開IL-17拮抗劑（例如蘇金單抗）處方。因此，本發(fā)明的一個(gè) 目標(biāo)為提供通過(guò)基于患者的生化狀況（biochemical profile)的某些方面向患者選擇性施 用治療有效量的IL-17拮抗劑（例如IL-17抗體，諸如蘇金單抗）來(lái)治療AS的方法。本發(fā) 明的另一目標(biāo)為提供基于患者的生化狀況的某些方面鑒別更可能對(duì)接受IL-17拮抗劑（例 如IL-17抗體，諸如AINI457抗體（蘇金單抗））治療AS有反應(yīng)的患者的方法。本發(fā)明的 另一目標(biāo)為提供基于患者的生化狀況的某些方面確定AS患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑（例 如IL-17抗體，諸如蘇金單抗）治療有反應(yīng)的可能性的方法。
[0012] 基于以上目標(biāo)及發(fā)現(xiàn)，本文中公開了各種選擇性治療患有AS的患者的方法。在一 些實(shí)施方案中，這些方法包含分析來(lái)自患者的生物樣品中AS無(wú)反應(yīng)等位基因、AS反應(yīng)等位 基因的存在（或不存在）及/或AS反應(yīng)蛋白質(zhì)水平的增加；且在此之后，若患者不具有AS 無(wú)反應(yīng)等位基因或若患者具有AS反應(yīng)等位基因或若患者具有增加的AS反應(yīng)蛋白質(zhì)水平， 則向患者選擇性施用治療有效量的IL-17拮抗劑（例如蘇金單抗）。在其他實(shí)施方案中， 這些方法包含分析來(lái)自患者的生物樣品中ERAPl表達(dá)水平（例如mRNA、cDNA等）、ERAPl 蛋白質(zhì)水平及/或ERAPl活性水平；且在此之后，若患者相對(duì)于對(duì)照，ERAPl表達(dá)水平降 低、ERAPl蛋白質(zhì)水平降低及/或ERAPl活性水平降低，則向患者選擇性施用治療有效量的 IL-17拮抗劑（例如蘇金單抗）。
[0013] 本文中也公開了各種預(yù)測(cè)患有AS的患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑（例如蘇金單抗） 治療有反應(yīng)的可能性的方法。在一些實(shí)施方案中，這些方法包含檢測(cè)來(lái)自患者的生物樣品 中AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在，其中AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在指示患者將對(duì)接受IL-17拮 抗劑治療有反應(yīng)的可能性降低。在一些實(shí)施方案中，這些方法包含檢測(cè)來(lái)自患者的生物樣 品中AS反應(yīng)等位基因的存在，其中AS反應(yīng)等位基因的存在指不患者將對(duì)接受：IL-17詰抗 劑治療有反應(yīng)的可能性增加。在一些實(shí)施方案中，這些方法包含檢測(cè)來(lái)自患者的生物樣品 中的AS反應(yīng)蛋白質(zhì)水平，其中患者中AS反應(yīng)蛋白質(zhì)水平相對(duì)于對(duì)照AS反應(yīng)蛋白質(zhì)水平增 加指示患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性增加。在其他實(shí)施方案中，這些方 法包含檢測(cè)來(lái)自患者的生物樣品中的ERAP1表達(dá)水平（例如mRNA、cDNA等）、ERAP1蛋白質(zhì) 水平及/或ERAPl活性水平；其中相對(duì)于對(duì)照，ERAPl表達(dá)水平降低、ERAPl蛋白質(zhì)水平降 低及/或ERAPl程度降低指示患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性增力卩。在一 些這些實(shí)施方案中，檢測(cè)步驟是通過(guò)分析來(lái)自患者的生物樣品中所關(guān)注的物質(zhì)來(lái)進(jìn)行。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，IL-17拮抗劑為IL-17結(jié)合分子、優(yōu)選人類抗體、最優(yōu)選蘇金 單抗。
[0015] 在以下描述及所附權(quán)利要求中提供其他方法、用途及試劑盒。根據(jù)以下描述及所 附權(quán)利要求，本發(fā)明的其他特征、優(yōu)勢(shì)及方面對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
[0016] 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0017] 圖1顯示CAIN457A2209臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)?；颊咴诘?天及第22天接受兩次IOmg/ kg蘇金單抗或安慰劑的輸注。
[0018] 圖2顯示ERAPl SNP rs30187無(wú)反應(yīng)等位基因的攜帶者及非攜帶者的ASAS反應(yīng) 率的變化。
[0019] 圖3顯示具有不同IL23R SNP rsll209032基因型的患者的A BASDAI記分（相對(duì) 于基線）的變化。
[0020] 圖4顯示具有不同IL23R SNP rs2201841基因型的患者的A BASDAI記分（相對(duì) 于基線）的變化。
[0021] 圖5顯示SlOO蛋白質(zhì)治療反應(yīng)者及無(wú)反應(yīng)者的水平。對(duì)于上部圖（圖A-C)，使用 ASAS20反應(yīng)定義，而對(duì)于下部圖（圖D-F)，應(yīng)用ASAS40。蛋白質(zhì)水平針對(duì)S100A8(左）或 S100A9(中間）單獨(dú)地或以S100A8+S100A9總和形式（右）顯示。
[0022] 圖6顯示對(duì)于AS患者，ERAPl風(fēng)險(xiǎn)等位基因rs30187或rs27434任一者的攜帶者 典型地顯示更高的ERAPl基因表達(dá)水平，而純合的非攜帶者大多顯示較低轉(zhuǎn)錄水平。
[0023] 發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明
[0024] 術(shù)語(yǔ)"分析"用于指鑒別、篩選、探測(cè)、測(cè)試、測(cè)量或測(cè)定的行為，該行為可通過(guò)任何 常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行。例如，可通過(guò)使用ELISA分析、Northern印跡法、成像、血清分型、細(xì)胞分 型、基因測(cè)序、表型分析、單倍型分析、免疫組織化學(xué)、Western印跡法、質(zhì)譜分析等分析樣品 中特定遺傳或蛋白質(zhì)標(biāo)記物的存在。術(shù)語(yǔ)"檢測(cè)"（及其類似術(shù)語(yǔ)）指自給定來(lái)源提取特定 信息的行為，其可為直接或間接的。在本文中所公開的預(yù)測(cè)方法的一些實(shí)施方案中，在生物 樣品中例如通過(guò)查詢數(shù)據(jù)庫(kù)間接檢測(cè)給定事物（例如等位基因、蛋白質(zhì)水平等）的存在或 不存在。術(shù)語(yǔ)"分析"及"測(cè)定"涵蓋物質(zhì)變換，例如通過(guò)使生物樣品（例如血液樣品或其 他組織樣品）經(jīng)受物理測(cè)試，例如使該樣品自一種狀態(tài)變換成另一狀態(tài)。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"獲得"指以任何方式、例如通過(guò)物理介入（例如活檢、抽血）或非物理介入 (例如經(jīng)由服務(wù)器傳送信息）等取得（例如擁有）。
[0026] 短語(yǔ)"分析生物樣品"及其類似短語(yǔ)用以指可針對(duì)給定因子的存在或不存在（在 AS無(wú)反應(yīng)等位基因及AS反應(yīng)等位基因的情況下）或特定因子的水平（在AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的 情況下）測(cè)試（直接或間接）樣品。應(yīng)了解，在其中物質(zhì)的存在表示一種機(jī)率且物質(zhì)的不存 在表示不同機(jī)率的情況下，抑或該物質(zhì)的存在或該物質(zhì)的不存在可用于引導(dǎo)治療決策。例 如，可通過(guò)確定患者基因組中AS無(wú)反應(yīng)等位基因的實(shí)際存在或通過(guò)確定患者基因組中AS 無(wú)反應(yīng)等位基因的不存在來(lái)確定患者是否具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因。在該兩種情況下，均確 定患者是否存在AS無(wú)反應(yīng)等位基因。
[0027] 所公開的方法尤其涉及確定特定個(gè)體是否具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因、AS反應(yīng)等位 基因及/或AS反應(yīng)蛋白質(zhì)。在AS無(wú)反應(yīng)等位基因或AS反應(yīng)等位基因的情況下，此確定是 通過(guò)鑒別患者是否存在rs30187無(wú)反應(yīng)等位基因、rs27434無(wú)反應(yīng)等位基因、rsll209032反 應(yīng)等位基因或rs2201841反應(yīng)等位基因來(lái)進(jìn)行。這些確定（即存在或不存在）中的每一者 獨(dú)立地提供患者的等位基因狀態(tài)，且因此這些確定中的每一者同等地提供特定個(gè)體將或不 將對(duì)IL-17拮抗更有利地有反應(yīng)的指示。在AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的情況下，此確定是通過(guò)測(cè)量個(gè) 體中S100A8、S100A9或S100A8+S100A9蛋白質(zhì)的基線水平來(lái)進(jìn)行。
[0028] 應(yīng)了解，本文中所公開的AS無(wú)反應(yīng)等位基因（rs30187無(wú)反應(yīng)等位基因及rs27434 無(wú)反應(yīng)等位基因）雜合或純合的患者不太可能對(duì)IL-17拮抗有利地有反應(yīng)。因此，為提供反 應(yīng)減少的指示，僅需要對(duì)生物樣品分析一種AS無(wú)反應(yīng)等位基因，但顯然，可分析兩種AS無(wú) 反應(yīng)等位基因。類似地，應(yīng)了解，本文中所公開的AS反應(yīng)等位基因（rsll209032反應(yīng)等位 基因及rs2201841反應(yīng)等位基因）雜合或純合的患者更可能對(duì)IL-17拮抗有利地有反應(yīng)。 因此，為提供反應(yīng)增加的指示，僅需要對(duì)生物樣品分析一種AS反應(yīng)等位基因，但顯然，可分 析兩種AS反應(yīng)等位基因。
[0029]除非上下文另外指示，否則關(guān)于數(shù)值X的術(shù)語(yǔ)"約"指+/-10%。詞語(yǔ)"實(shí)質(zhì)上"不 排除"完全"，例如"實(shí)質(zhì)上不含"Y的組合物可完全不含Y。需要時(shí)，可在本發(fā)明的定義中忽 略詞語(yǔ)"實(shí)質(zhì)上"。
[0030] 如本文中所用的"IL-17拮抗劑"是指能夠拮抗（例如減少、抑制、降低、延遲） IL-17功能、表達(dá)及/或信號(hào)傳導(dǎo)（例如通過(guò)阻斷IL-17與IL-17受體的結(jié)合）的分子。 IL-17拮抗劑的非限制性實(shí)施例包括IL-17結(jié)合分子及IL-17受體結(jié)合分子。在所公開的 方法、方案、試劑盒、工藝、用途及組合物的一些實(shí)施方案中，使用IL-17拮抗劑。
[0031] "IL-17結(jié)合分子"指能夠單獨(dú)或與其他分子聯(lián)合而結(jié)合于人類IL-17抗原的任何 分子。結(jié)合反應(yīng)可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法（定性分析）（包括例如結(jié)合分析、競(jìng)爭(zhēng)分析或用于測(cè)定對(duì) IL-17結(jié)合于其受體的抑制的生物分析或任何種類的結(jié)合分析）、參考陰性對(duì)照測(cè)試（其中 使用具有無(wú)關(guān)特異性但理想地為同一同型的抗體（例如抗-⑶25抗體））來(lái)顯示。IL-17結(jié) 合分子的非限制性實(shí)施例包括小分子、IL-17受體誘餌及由例如B細(xì)胞或雜交瘤所產(chǎn)生的 抗體，及嵌合、CDR嫁接或人類抗體或其任何片段（例如F (ab'）2及Fab片段），以及單鏈或 單域抗體。優(yōu)選地，IL-17結(jié)合分子拮抗（例如減少、抑制、降低、延遲）IL-17功能、表達(dá)及 /或信號(hào)傳導(dǎo)。在所公開的方法、方案、試劑盒、工藝、用途及組合物的一些實(shí)施方案中，使用 IL-17結(jié)合分子。
[0032] "IL-17受體結(jié)合分子"指能夠單獨(dú)或與其他分子聯(lián)合而結(jié)合于人類IL-17受體的 任何分子。結(jié)合反應(yīng)可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法（定性分析）（包括例如結(jié)合分析、競(jìng)爭(zhēng)分析或用于測(cè) 定對(duì)IL-17受體結(jié)合于IL-17的抑制的生物分析或任何種類的結(jié)合分析），參考其中使用具 有無(wú)關(guān)特異性但理想地為同一同型的抗體（例如抗-CD25抗體）的陰性對(duì)照測(cè)試來(lái)顯示。 IL-17受體結(jié)合分子的非限制性實(shí)施例包括如由B細(xì)胞或雜交瘤所產(chǎn)生的小分子、IL-17誘 餌及針對(duì)IL-17受體的抗體，及嵌合、CDR嫁接或人類抗體或其任何片段（例如F (ab'）2及 Fab片段），以及單鏈或單域抗體。優(yōu)選地，IL-17受體結(jié)合分子拮抗（例如減少、抑制、降 低、延遲）IL-17功能、表達(dá)及/或信號(hào)傳導(dǎo)。在所公開的方法、方案、試劑盒、工藝、用途及 組合物的一些實(shí)施方案中，使用IL-17受體結(jié)合分子。
[0033] 如本文中所提及的術(shù)語(yǔ)"抗體"包括全抗體及其任何抗原結(jié)合部分或單鏈。天然存 在的"抗體"為包含經(jīng)二硫鍵相互連接的至少兩條重（H)鏈及兩條輕（L)鏈的糖蛋白。每 一重鏈包含重鏈可變區(qū)（本文中縮寫SVh)及重鏈恒定區(qū)。重鏈恒定區(qū)包含三個(gè)結(jié)構(gòu)域，即 CH1、CH2及CH3。每一輕鏈包含輕鏈可變區(qū)（本文中縮寫為')及輕鏈恒定區(qū)。輕鏈恒定 區(qū)包含一個(gè)結(jié)構(gòu)域，即CL。Vh及'區(qū)可進(jìn)一步再分為高變性區(qū)，稱為高變區(qū)或互補(bǔ)決定區(qū) (CDR)，其穿插有稱為框架區(qū)（FR)的更保守的區(qū)。每一 VH&'由自氨基端至羧基端按以下 順序排列的3個(gè)CDR及4個(gè)FR構(gòu)成：FRl、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈的 可變區(qū)含有與抗原相互作用的結(jié)合域。抗體的恒定區(qū)可介導(dǎo)免疫球蛋白與宿主組織或因子 (包括免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞（例如效應(yīng)細(xì)胞）及經(jīng)典補(bǔ)體系統(tǒng)的第一組分（Clq))的結(jié)合。 在所公開的方法、方案、試劑盒、工藝、用途及組合物的一些實(shí)施方案中，使用針對(duì)IL-17或 IL-17受體的抗體、優(yōu)選針對(duì)IL-17的抗體，例如蘇金單抗。
[0034] 如本文中所用的術(shù)語(yǔ)抗體的"抗原結(jié)合部分"是指保留特異性結(jié)合于抗原（例如 IL-17)的能力的抗體片段。已顯示抗體的抗原結(jié)合功能可由全長(zhǎng)抗體的片段實(shí)現(xiàn)。涵蓋 在術(shù)語(yǔ)抗體的"抗原結(jié)合部分"內(nèi)的結(jié)合片段的實(shí)施例包括Fab片段，由'、VH、CL及CHl域 組成的單價(jià)片段；F (ab) 2片段，包含在鉸鏈區(qū)由二硫橋鍵連接的兩個(gè)Fab片段的二價(jià)片段； 由Vh及CHl域組成的Fd片段；由抗體單臂的 '及Vh域組成的Fv片段；由Vh域組成的dAb 片段（Ward等人，1989Nature 341:544-546);及經(jīng)分離的CDR。示例性抗原結(jié)合位點(diǎn)包括 如SEQ ID NO: 1-6及11-13(表3)中所示的蘇金單抗⑶R，優(yōu)選為重鏈⑶R3。此外，盡管 Fv片段的兩個(gè)域（'及Vh)由不同基因編碼，但其可使用重組法由合成連接子連接，該連接 子使其能夠形成其中\(zhòng)及V Hg配對(duì)以形成單價(jià)分子的單蛋白質(zhì)鏈（稱為單鏈Fv(ScFv); 參見例如 Bird 等人，1988Science 242:423-426 ;及 Huston 等人，1988Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883)。術(shù)語(yǔ)"抗體"也意欲涵蓋該類單鏈抗體。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的 常規(guī)技術(shù)獲得單鏈抗體及抗原結(jié)合部分。在所公開的方法、方案、試劑盒、工藝、用途及組合 物的一些實(shí)施方案中，使用針對(duì)IL-17的抗體（例如蘇金單抗）或針對(duì)IL-17受體的抗體 的單鏈抗體或抗原結(jié)合部分。
[0035] 如本文中所用，"分離抗體"是指實(shí)質(zhì)上不含其他具有不同抗原特異性的抗體的抗 體（例如特異性結(jié)合IL-17的分離抗體實(shí)質(zhì)上不含特異性結(jié)合除IL-17以外的抗原的抗 體）。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"單克隆抗體"或"單克隆抗體組合物"是指具有單一分子組成 的抗體分子制劑。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"人類抗體"意欲包括具有其中框架區(qū)與CDR區(qū)均源 自人類來(lái)源的序列的可變區(qū)的抗體。"人類抗體"無(wú)需由人類、人類組織或人類細(xì)胞產(chǎn)生。 本發(fā)明的人類抗體可包括并非由人類序列編碼的氨基酸殘基（例如通過(guò)體外隨機(jī)或位點(diǎn) 特異性誘變、通過(guò)在抗體基因重組期間體內(nèi)接合處的N-核苷酸添加或通過(guò)體內(nèi)體細(xì)胞突 變而引入的突變）。在所公開的方法、方案、試劑盒、工藝、用途及組合物的一些實(shí)施方案中， IL-17拮抗劑為人類抗體、分離抗體及/或單克隆抗體。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"IL-17"是指IL-17A(此前稱為CTLA8)，且包括來(lái)自各種物種（例如人類、小 鼠及猴）的野生型IL-17A、IL-17A的多態(tài)變體及IL-17A的功能等同物。本發(fā)明的IL-17A 的功能等同物優(yōu)選與野生型IL-17A (例如人類IL-17A)具有至少約65 %、75 %、85 %、95 %、 96 %、97 %、98 %或甚至99 %總體序列一致性，且實(shí)質(zhì)上保留誘導(dǎo)人類真皮纖維母細(xì)胞產(chǎn)生 IL-6的能力。
[0037] 術(shù)語(yǔ)"Kd"意欲指特定抗體-抗原相互作用的解離速率。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"K d" 意欲指解離常數(shù)，其是自&與1(3的比率（也即Kd/K a)獲得且以摩爾濃度（M)表示。抗體 的Kd值可使用本領(lǐng)域充分確立的方法測(cè)定。一種用于測(cè)定抗體K d的方法是通過(guò)使用表面 等離子共振或使用生物傳感器系統(tǒng)（諸如Biacore?系統(tǒng)）。在一些實(shí)施方案中，IL-17拮 抗劑，例如IL-17結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗）或IL-17 受體結(jié)合分子（例如IL-17受體抗體或其抗原結(jié)合片段）以約100-250pM的K d結(jié)合人類 IL-17。
[0038] 術(shù)語(yǔ)"親和力"是指抗體與抗原之間在單一抗原位點(diǎn)處相互作用的強(qiáng)度。在各抗 原位點(diǎn)內(nèi)，抗體"臂"的可變區(qū)經(jīng)由弱的非共價(jià)力與抗原在多個(gè)位點(diǎn)處相互作用；相互作用 愈大，親和力愈強(qiáng)。評(píng)估抗體對(duì)各種物種的IL-17的結(jié)合親和力的標(biāo)準(zhǔn)分析在本領(lǐng)域?yàn)橐?知的，包括例如ELISA、Western印跡法及RIA?？贵w的結(jié)合動(dòng)力學(xué)（例如結(jié)合親和力）也 可通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)分析（諸如通過(guò)Biacore分析）來(lái)評(píng)估。
[0039] 如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"及"患者"包括任何人類或非人類動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)"非人類 動(dòng)物"包括所有脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物及非哺乳動(dòng)物，諸如非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物、羊、狗、貓、 馬、牛、雞、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物等。
[0040] 如根據(jù)本領(lǐng)域已知且本文中所述的方法所確定抗體"抑制"這些IL-17功能特性 (例如生物化學(xué)、免疫化學(xué)、細(xì)胞、生理學(xué)或其他生物活性或其類似特性）中的一或多者應(yīng) 理解為特定活性相對(duì)于在不存在抗體的情況下（或在存在具有無(wú)關(guān)特異性的對(duì)照抗體時(shí)） 所觀察到的特定活性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。抑制IL-17活性的抗體在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低所 測(cè)量參數(shù)例如至少10%、至少50%、80%或90%，且在所公開的方法、用途、工藝、試劑盒及 組合物的某些實(shí)施方案中，所用IL-17抗體可抑制大于95%、98%或99%的IL-17功能活 性。
[0041] 如本文中所用的"抑制IL-6"是指IL-17拮抗劑（例如蘇金單抗）減少初級(jí)人類 真皮纖維母細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的能力。初級(jí)人類（真皮）纖維母細(xì)胞中的IL-6產(chǎn)生視IL-17 而定（Hwang等人，（2004)Arthritis Res Ther ;6:R120_128)。簡(jiǎn)言之，在各種濃度的具有 Fc部分的IL-17結(jié)合分子或人類IL-17受體存在下以重組IL-17刺激人類真皮纖維母細(xì) 胞。宜使用嵌合抗-⑶25抗體Simulect kI (巴利昔單抗（basiliximab))作為陰性對(duì)照。在 刺激16小時(shí)后取得上清液且通過(guò)ELISA針對(duì)IL-6進(jìn)行分析。當(dāng)如上文測(cè)試（也即針對(duì)人 類真皮纖維母細(xì)胞中由hu-IL-17所誘導(dǎo)的IL-6產(chǎn)生來(lái)測(cè)量該抑制活性）時(shí)，如本文中所 公開的IL-17拮抗劑，例如IL-17結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金 單抗）或IL-17受體結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段）抑制IL-6產(chǎn)生（在 InM人類IL-17存在下）的IC 5tl典型地為約50nM或50nM以下（例如約0? OlnM至約50nM)。 在所公開的方法、方案、試劑盒、工藝、用途及組合物的一些實(shí)施方案中，IL-17拮抗劑，例如 IL-17結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗）或IL-17受體結(jié)合分 子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段）及其功能衍生物如上文所定義抑制IL-6產(chǎn)生的 IC5tl為約20nM或20nM以下、約IOnM或IOnM以下、約5nM或5nM以下、約2nM或2nM以下、 或約InM或InM以下。
[0042] 除非另有指示，術(shù)語(yǔ)"衍生物"用以定義本發(fā)明的IL-17拮抗劑，例如IL-17結(jié)合 分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗）或IL-17受體結(jié)合分子（例如 IL-17受體抗體或其抗原結(jié)合片段）的例如具有特定序列（例如可變域）的氨基酸序列變 體及共價(jià)修飾（例如聚乙二醇化、脫酰氨化、羥基化、磷酸化、甲基化等）。"功能衍生物"包 括具有與所公開的IL-17拮抗劑（例如IL-17結(jié)合分子）相同的定性生物活性的分子。功 能衍生物包括如本文中所公開的IL-17拮抗劑的片段及肽類似物。片段包含本發(fā)明多肽的 序列內(nèi)（例如具有特定序列）的區(qū)域。本文中所公開的IL-17拮抗劑的功能衍生物（例如 蘇金單抗的功能衍生物）優(yōu)選包含與本文中所公開的IL-17結(jié)合分子的Vh及/或 '序列 (例如表3的Vh及/或Vl序列）具有至少約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%或甚 至99 (%總體序列一致性的￥11及/或'域，且實(shí)質(zhì)上保留結(jié)合人類11-17或例如抑制11-17 誘導(dǎo)人類真皮纖維母細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的能力。
[0043] 短語(yǔ)"實(shí)質(zhì)上一致"指相關(guān)氨基酸或核苷酸序列（例如Vh或 '域）相比于特定參 考序列一致或具有非實(shí)質(zhì)差異（例如經(jīng)由保守氨基酸取代）。非實(shí)質(zhì)差異包括微小的氨基 酸變化，諸如特定區(qū)（例如Vh或 '域）的5個(gè)氨基酸組成的序列中的1或2個(gè)氨基酸的 取代。在抗體的情況下，第二抗體具有與其相同特異性且具有其親和力的至少50%。與本 文中所公開的序列實(shí)質(zhì)上一致（例如至少約85%序列一致性）的序列也為本申請(qǐng)的一部 分。在一些實(shí)施方案中，衍生IL-17抗體（例如蘇金單抗的衍生物，例如蘇金單抗生物類似 抗體）相對(duì)于所公開的序列的序列一致性可為約90 %或90 %以上，例如90 %、91 %、92 %、 93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或 99% 以上。
[0044] 關(guān)于天然多肽及其功能性衍生物的"一致性"在本文中定義為在比對(duì)序列且必要 時(shí)引入空隙以達(dá)成最大一致性百分比，且不將任何保守取代視作序列一致性的一部分后， 候選序列中與相應(yīng)天然多肽的殘基一致的氨基酸殘基的百分比。N端或C端延伸及插入均 不應(yīng)視作會(huì)降低一致性。用于比對(duì)的方法及計(jì)算機(jī)程序?yàn)槭熘?。一致性百分比可通過(guò)標(biāo) 準(zhǔn)比對(duì)算法來(lái)測(cè)定，例如Altshul等人（（1990) J. Mol. Biol. ,215:403410)所述的基礎(chǔ)局 部比對(duì)搜索工具（Basic Local Alignment Search Tool ,BLAST) ;Needleman 等人（（1970) J. Mol. Biol.，48:444453)的算法；或 Meyers 等人（（1988) Comput. Appl. Biosci.，4:1117) 的算法。一組參數(shù)可為Blosum62計(jì)分矩陣，其中空隙罰分為12分，空隙擴(kuò)展罰分為4分， 且讀框轉(zhuǎn)移空隙罰分為5分。也可使用E. Meyers及W. Miller ((1989) CABI0S，4:11-17)的 算法（其已并入ALIGN程序（2.0版）中），使用PAM120權(quán)重殘基表、12分的空隙長(zhǎng)度罰分 及4分的空隙罰分來(lái)測(cè)定兩個(gè)氨基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。
[0045] "氨基酸"是指例如所有天然存在的L- a-氨基酸，且包括D-氨基酸。短語(yǔ)"氨基 酸序列變體"是指與本發(fā)明的序列相比在氨基酸序列中具有一些差異的分子。本發(fā)明多肽 的例如具有特定序列的氨基酸序列變體仍能夠結(jié)合人類IL-17或例如抑制IL-17誘導(dǎo)人類 真皮纖維母細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。氨基酸序列變體包括取代型變體（在本發(fā)明的多肽中移除至少 一個(gè)氨基酸殘基且在其相同位置處插入不同氨基酸的變體）、插入型變體（在本發(fā)明的多 肽中與特定位置處的氨基酸直接相鄰地插入一或多個(gè)氨基酸的變體）及缺失型變體（在本 發(fā)明的多肽中移除一或多個(gè)氨基酸的變體）。
[0046] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"指不會(huì)干擾活性成分的生物活性的有效性的無(wú)毒物質(zhì)。
[0047] 關(guān)于化合物（例如IL-17結(jié)合分子或另一試劑）的術(shù)語(yǔ)"施用"用于指通過(guò)任何 途徑向患者遞送該化合物。
[0048] 如本文中所用，"治療有效量"是指IL-17拮抗劑，例如IL-17結(jié)合分子（例如 IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗）或IL-17受體結(jié)合分子（例如IL-17抗體 或其抗原結(jié)合片段）在向患者（諸如人類）施用單次或多次劑量后有效治療、預(yù)防、預(yù)防發(fā) 作、治愈、延遲病癥或復(fù)發(fā)病癥、降低其嚴(yán)重程度、改善其至少一種癥狀，或延長(zhǎng)患者存活超 過(guò)在不存在該治療下所預(yù)期的存活的量。當(dāng)應(yīng)用于單獨(dú)施用的個(gè)別活性成分（例如IL-17 拮抗劑，例如蘇金單抗）時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指單獨(dú)該成分。當(dāng)應(yīng)用于組合時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指無(wú)論連 續(xù)還是同時(shí)以組合方式施用，產(chǎn)生治療作用的活性成分的組合量。
[0049] 術(shù)語(yǔ)"治療（名詞）"或"治療（動(dòng)詞）"是指預(yù)防性（prophylactic)或防治性 (preventative)治療以及治愈性或疾病改善性治療，包括治療有感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)或疑似 已感染疾病的患者以及患病或已經(jīng)診斷為患有疾病或醫(yī)學(xué)病況的患者，且包括抑制臨床復(fù) 發(fā)?？上蚧加嗅t(yī)學(xué)病癥或最終會(huì)患上該病癥的患者施用該治療，以便預(yù)防、治愈、延遲發(fā)作 病癥或復(fù)發(fā)病癥、降低其嚴(yán)重程度或改善其一或多種癥狀，或以便延長(zhǎng)患者存活超過(guò)在不 存在該治療下所預(yù)期的存活。
[0050] 短語(yǔ)"對(duì)治療有反應(yīng)"用以指在遞送特定治療（例如IL-17結(jié)合分子（例如蘇金單 抗））后，患者顯示來(lái)自該治療的臨床上有意義的益處。在AS的情況下，該益處可通過(guò)多種 標(biāo)準(zhǔn)來(lái)測(cè)量,例如 ASAS20、ASAS40、ASAS 5/6、BASDAI 等。（參見例如 Zoching 等人（2007) Curr. Opin. Rheumatol. 19:346-50及實(shí)施例1)。所有該類標(biāo)準(zhǔn)均為AS患者是否對(duì)給定治療 有反應(yīng)的可接受量度。短語(yǔ)"對(duì)治療有反應(yīng)"意欲理解為比較地，而非絕對(duì)地反應(yīng)。例如，預(yù) 測(cè)具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因的患者自用IL-17拮抗劑治療獲得的益處比不具有AS無(wú)反應(yīng)等 位基因的患者少。類似地，預(yù)測(cè)具有AS反應(yīng)等位基因的患者自用IL-17拮抗劑治療獲得的 益處比不具有AS反應(yīng)等位基因的患者多。這些AS無(wú)反應(yīng)等位基因的非攜帶者及AS反應(yīng) 等位基因的攜帶者對(duì)接受IL-17拮抗劑治療更有利地有反應(yīng)，且可簡(jiǎn)單稱為"對(duì)"用IL-17 拮抗劑"治療有反應(yīng)"。
[0051] 如本文中所用，短語(yǔ)"強(qiáng)直性脊柱炎"及其縮寫"AS"是指特征為慢性關(guān)節(jié)（其可 包括脊椎及骨盆中的骶髂）發(fā)炎且可導(dǎo)致最終脊椎融合的發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎?？梢允褂媒?jīng)修改 的紐約AS標(biāo)準(zhǔn)或ASAS軸SPA標(biāo)準(zhǔn)（2009)將患者診斷為患有AS。
[0052] 如本文中所用，關(guān)于患者的"選擇"用以指特定患者是基于（由于）特定患者具有 預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)（例如患者不具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因或患者具有AS反應(yīng)等位基因）而自較大患 者群體中特定地選出。類似地，"選擇性治療患有AS的患者"是指向基于（由于）特定患 者具有預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)（例如患者不具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因或患者具有AS反應(yīng)等位基因）而自 較大患者群體特定地選出的AS患者提用于治療。類似地，"選擇性施用"是指向基于（由 于）特定患者具有預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)（例如患者不具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因或患者具有AS反應(yīng)等位 基因）而自較大患者群體特定地選出的AS患者施用藥物。選擇、選擇性治療及選擇性施用 指基于患者的生物學(xué)向患者遞送針對(duì)AS的個(gè)人化療法，而非僅僅基于患有AS疾病來(lái)遞送 標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
[0053] 如本文中所用，"預(yù)測(cè)"指示本文中所述的方法提供信息以使醫(yī)療提供者能夠確定 患有AS的個(gè)體將對(duì)接受IL-17結(jié)合分子治療有反應(yīng)或?qū)?duì)接受IL-17結(jié)合分子治療更有 利地有反應(yīng)的可能性。其并非指能夠以100%精確度預(yù)測(cè)反應(yīng)。實(shí)際上，本領(lǐng)域技術(shù)人員將 了解其指增加的機(jī)率。
[0054] 如本文中所用，"可能性"及"可能的"為事件發(fā)生的機(jī)率的量度。其可與"機(jī)率" 互換使用?？赡苄允侵复笥诓聹y(cè)但小于必然的機(jī)率。因此，若一理性的人員使用常識(shí)、訓(xùn)練 或經(jīng)驗(yàn)得出在給定情況下事件有可能發(fā)生的結(jié)論，則事件為可能的。在一些實(shí)施方案中，一 旦確定可能性，則患者可用IL-17結(jié)合分子治療（或繼續(xù)治療，或在增加劑量下進(jìn)行治療）， 或患者不可用IL-17結(jié)合分子治療（或中斷治療，或在降低劑量下進(jìn)行治療）。
[0055] 短語(yǔ)"可能性增加"是指事件發(fā)生的機(jī)率增加。例如，本文中的一些方法允許預(yù)測(cè) 相比于具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因的AS患者或不具有AS反應(yīng)等位基因的AS患者，患者是否 將顯示對(duì)接受IL-17結(jié)合分子治療有反應(yīng)的可能性增加或?qū)邮躀L-17結(jié)合分子治療更好 地有反應(yīng)的可能性增加。
[0056] 短語(yǔ)"可能性降低"是指事件發(fā)生的機(jī)率降低。例如，本文中的方法允許預(yù)測(cè)相比 于不具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因的AS患者或不具有AS反應(yīng)等位基因的AS患者,患者是否將 顯示對(duì)接受IL-17結(jié)合分子治療有反應(yīng)的可能性降低或?qū)邮躀L-17結(jié)合分子治療更好地 有反應(yīng)的可能性降低。
[0057] 如本文中所用，"SNP"是指"單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象"。單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象為當(dāng)基因組中 的單核苷酸（或其他共享序列）在生物物種的成員或個(gè)體的成對(duì)染色體之間不同時(shí)出現(xiàn)的 DNA序列變異。大部分SNP僅具有兩個(gè)等位基因，且一個(gè)在該群體中通常更為常見。SNP可 存在于基因的外顯子或內(nèi)含子、基因的上游或下游非翻譯區(qū)中，或在純粹基因組位置（也 即非轉(zhuǎn)錄）處。當(dāng)SNP出現(xiàn)于基因的編碼區(qū)中時(shí)，SNP可由于遺傳密碼的冗余而為沉默的 (也即同義多態(tài)現(xiàn)象），或SNP可引起所編碼的多肽的序列變化（也即非同義多態(tài)現(xiàn)象）。在 本發(fā)明中，SNP是通過(guò)其單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象數(shù)據(jù)庫(kù)（dbSNP)rs編號(hào)（例如rs30187)來(lái)鑒別。 dbSNP 為由國(guó)家生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information, NCBI)與國(guó)家人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute，NHGRI)合 作開發(fā)且主辦的關(guān)于不同物種內(nèi)及之間的遺傳變異的免費(fèi)公共文件文件。
[0058] 通常在多態(tài)位點(diǎn)（諸如SNP)前面與后面均是所關(guān)注的群體的基因組中的保守序 列，且因此多態(tài)位點(diǎn)通?？蓞⒖及鼕A多態(tài)位點(diǎn)的共同核酸序列（例如三十至六十個(gè)核苷 酸）定位，該共同核酸序列在SNP的情況下通常稱為"SNP背景序列"。關(guān)于本文中所公開的 SNP的背景序列可見于在 www.ncbi.nlm.nih.gov/snp上可獲得的NCBI SNP數(shù)據(jù)庫(kù)中。或 者，多態(tài)位點(diǎn)的位置可通過(guò)其在參考序列（例如GeneBank登記）中相對(duì)于基因起始、mRNA 轉(zhuǎn)錄物、BAC克隆或甚至相對(duì)于蛋白質(zhì)翻譯的起始密碼子（ATG)的位置來(lái)鑒別。本領(lǐng)域技 術(shù)人員了解，特定多態(tài)位點(diǎn)的位置可不出現(xiàn)于所關(guān)注的群體中每一個(gè)體中的參考或背景序 列的準(zhǔn)確相同位置處，這是因?yàn)榕c共同或參考序列相比在該個(gè)體中存在一或多個(gè)插入或缺 失。本領(lǐng)域技術(shù)人員的慣常做法為，當(dāng)本領(lǐng)域技術(shù)人員提供有待檢測(cè)的多態(tài)位點(diǎn)處的替代 性等位基因的身份及其中出現(xiàn)多態(tài)位點(diǎn)的參考序列或背景序列中的一或兩者時(shí)，設(shè)計(jì)用于 檢測(cè)任何給定個(gè)體中的多態(tài)位點(diǎn)處的替代性等位基因的強(qiáng)力的、特定的且精確的分析。因 此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，參照參考或情形序列中的特定位置（或相對(duì)于此類序列中的 起始密碼子）說(shuō)明本文中所述的任何多態(tài)位點(diǎn)的位置僅為方便起見，且任何特定列舉的核 苷酸位置字面上包括在使用本文中所述的任何基因分型方法或本領(lǐng)域熟知的其他基因分 型方法測(cè)試本發(fā)明的遺傳標(biāo)記物存在或不存在的任何個(gè)體中相同基因座中的相同多態(tài)位 點(diǎn)實(shí)際上定位的任何核苷酸位置。
[0059] 除了 SNP的外，遺傳多態(tài)現(xiàn)象包括出現(xiàn)于基因增強(qiáng)子、外顯子、內(nèi)含子、啟動(dòng)子、 5' UTR、3' UTR等中的轉(zhuǎn)位、插入、取代、缺失等。
[0060] 如實(shí)施例中所示，已確定，ERAPl (內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶l)rs30187 "T"等位基因及 ERAPl rs27434 "A"等位基因與蘇金單抗治療期間ASAS40反應(yīng)減少相關(guān)。"ERAP1"（也 稱為ARTS1)是指人類ERAPl基因，其編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶，一種與MHC 1類分子上的抗原 呈遞之前的肽抗原前體修整有關(guān)的酶。ERAPl也已證實(shí)促進(jìn)TNFR1、ILRII (誘捕受體）及 IL-6Ra的胞外域排出，從而影響發(fā)炎性信號(hào)傳導(dǎo)。ERAPl基因定位于染色體5上，且某些 ERAPl SNP 已顯示與 AS 相關(guān)（Wellcome Trust 等人（2007)Nat Genet. 39(11):1329-37)。
[0061] 如本文中所用，"rs30187"是指定位于染色體5上的人類ERAPl基因中的 T/C SNP，其與AS及多發(fā)性硬化癥（MS)兩者相關(guān)（Wellcome Trust等人（2007)Nat Genet. 39(11) :1329-37 ;M. Brown (2008) Rheumatology 47(2) :132-7 ;Guerini 等人（2012) PLoS One 7(l)e29931)。rs30187多態(tài)位點(diǎn)定位于以下各處：染色體位置96, 150,086(NCBI 基因組構(gòu)筑36. 3);示于GeneBank登記編號(hào)NG_027839. 1的人類ERAPl基因的位置30, 519; 示于GeneBank登記編號(hào)NM_001198541的人類ERAPl轉(zhuǎn)錄物變體3mRNA的位置1，688;示于 GeneBank登記編號(hào)NM_001040458的人類ERAPl轉(zhuǎn)錄物變體2 mRNA的位置1，930;編碼示 于GeneBank登記編號(hào)NP_057526. 3的人類ERAPl蛋白質(zhì)的氨基酸528的密碼子。rs30187C 等位基因編碼具有降低的催化性質(zhì)的ERAPl的Lys528Arg變體，且與AS發(fā)病率降低相關(guān)。 (Kochan 等人（2011)Proc Natl Acad Sci U S A. 108(19) :7745-50)。rs30187 SNP 為 ERAPl基因中已經(jīng)顯示與AS相關(guān)的若干SNP之一。（參見Wellcome Trust等人（2007)Nat Genet. 39 (II) : 1329-37 ;M. Brown (2008) Rheumatology 47 (2) : 132-7)。與 AS 相關(guān)的其他 ￡?duì)睿?5咿包括^27044、^27434、^17482078、^10050860 及^2287987。^30187 的各 "T"疾病等位基因使患有AS的幾率增加約1. 4倍（表la)。
[0062] 如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"rs27434"是指人類ERAPl基因中的A/G SNP。（Lin等人 (2011) J Rheumatol. 38(2) :317-21)。rs27434 多態(tài)位點(diǎn)定位于以下各處：示于 GeneBank 登記編號(hào)NG_027839. 1的人類ERAPl基因的位置25, 337 (示于GeneBank登記編號(hào) NM_016442. 3 的人類 ERAPlmRNA 的位置 1，415;編碼示于 GeneBank 登記編號(hào) NP_057526. 3 的人類ERAPl蛋白質(zhì)的氨基酸356的密碼子）。rs27434 SNP為ERAPl蛋白質(zhì)的Ala356的 密碼子中出現(xiàn)的同義多態(tài)現(xiàn)象。（Harvey 等人（2009)Hum. Mol. Genet. 18(21) :4204-4212)。 rs27434的各"A"疾病等位基因使患有AS的幾率增加約1. 19倍（表la)。
[0063] 如本文中所用的短語(yǔ)"AS無(wú)反應(yīng)等位基因"是指rs30187多態(tài)位點(diǎn)處的T等位基 因（在非編碼鏈的情況下為A等位基因）（"rs30187無(wú)反應(yīng)等位基因"）；及rs27434多態(tài) 位點(diǎn)處的A等位基因（在非編碼鏈的情況下為T等位基因）（"rs27434無(wú)反應(yīng)等位基因")。 這些等位基因顯示于表Ia中。在所公開的方法、用途及試劑盒的一些實(shí)施方案中，患者具 有至少一個(gè)AS無(wú)反應(yīng)等位基因。
[0064]

【權(quán)利要求】
1?一種選擇性治療AS患者的方法，包括基于所述患者具有選自rs2201841反應(yīng)等位 基因或rsll2〇9〇32反應(yīng)等位基因的AS反應(yīng)等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的 IL-17拮抗劑。 2?-種選擇性治療AS患者的方法，包括基于所述患者不具有選自rs30187無(wú)反應(yīng)等位 基因或rs274：34無(wú)反應(yīng)等位基因的AS無(wú)反應(yīng)等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的 IL-17拮抗劑。 3?-種選擇性治療AS患者的方法，包括： a) 基于所述患者具有選自rs2201841反應(yīng)等位基因或rsll2〇9032反應(yīng)等位基因的AS 反應(yīng)等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的IL-17拮抗劑；或 b) 基于所述患者不具有AS反應(yīng)等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的其他AS 藥劑。 4?一種選擇性治療AS患者的方法，包括： a) 基于所述患者不具有選自rs3〇l87無(wú)反應(yīng)等位基因或rs27434無(wú)反應(yīng)等位基因的 AS無(wú)反應(yīng)等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的 IL-n拮抗劑；或 b) 基于所述患者具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的其他as 藥劑。 5?如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中該其他AS藥劑選自NSAID、TNF a拮抗劑、柳氮 磺胺吡啶、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇或其組合。 6?-種使用IL-17拮抗劑選擇性治療AS患者的方法,包括： a) 基于患者具有AS反應(yīng)等位基因，或基于患者不具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因，選擇該AS 患者接受IL-17拮抗劑治療；及 b) 其后，向該患者施用治療有效量的該IL-17拮抗劑。 7?-種使用IL-17拮抗劑選擇性治療AS患者的方法，包括： a) 分析來(lái)自AS患者的生物樣品AS反應(yīng)等位基因或者AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在或不 存在；及 b) 其后， i?基于來(lái)自該患者的生物樣品具有AS反應(yīng)等位基因或基于來(lái)自該患者的生物樣品不 具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的IL-17拮抗劑；或 ii.基于來(lái)自該患者的生物樣品不具有AS反應(yīng)等位基因或基于來(lái)自該患者的生物樣 品具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因，向該患者選擇性施用治療有效量的其他AS藥劑。 8?-種使用IL-17拮抗劑選擇性治療AS患者的方法，包括： a) 分析來(lái)自AS患者的生物樣品AS反應(yīng)等位基因或者AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在或不 存在； b) 其后，基于來(lái)自該患者的生物樣品具有AS反應(yīng)等位基因或基于來(lái)自該患者的生物 樣品不具有AS無(wú)反應(yīng)等位基因，選擇該AS患者接受IL-17拮抗劑治療；及 c) 其后，向該患者施用治療有效量的該IL-17拮抗劑。
9.如權(quán)利要求7-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)分析該生物樣品中該AS無(wú)反應(yīng)等位 基因或該AS反應(yīng)等位基因的基因組序列、該AS無(wú)反應(yīng)等位基因或該AS反應(yīng)等位基因的核 酸產(chǎn)物、該AS無(wú)反應(yīng)等位基因或該AS反應(yīng)等位基因的多肽產(chǎn)物、或者該AS無(wú)反應(yīng)等位基 因或該AS反應(yīng)等位基因的等同遺傳標(biāo)記物檢測(cè)該AS無(wú)反應(yīng)等位基因或該AS反應(yīng)等位基 因。 10?如權(quán)利要求7-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中 a) 分析該生物樣品中AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在，且進(jìn)一步地，其中該AS無(wú)反應(yīng)等位基 因?yàn)閞s30187無(wú)反應(yīng)等位基因； b) 分析該生物樣品中AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在，且進(jìn)一步地，其中該AS無(wú)反應(yīng)等位基 因?yàn)閞s27434無(wú)反應(yīng)等位基因； c) 分析該生物樣品中AS反應(yīng)等位基因的存在，且進(jìn)一步地，其中該AS反應(yīng)等位基因?yàn)?rs2201841反應(yīng)等位基因；或 d) 分析該生物樣品中AS反應(yīng)等位基因的存在，且進(jìn)一步地，其中該AS反應(yīng)等位基因?yàn)?rsl 1209032反應(yīng)等位基因。
11. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中該患者此前尚未接受AS治療，未接受 TNFa拮抗劑，是TNF-IR或是TNF無(wú)反應(yīng)者。
12. 如權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括分析自該患者獲得該生物樣品 中至少一種AS反應(yīng)蛋白的測(cè)試水平的步驟，該步驟在施用步驟之前進(jìn)行。
13. 如權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中該生物樣品選自滑液、血液、血清、糞 便、血漿、尿液、眼淚、唾液、腦脊液、白血球樣品及組織樣品。
14. 如權(quán)利要求7-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)選自以下的技術(shù)檢測(cè)該至少一個(gè) AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在或該AS反應(yīng)等位基因的存在：Northern印跡分析、聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR)、基于TaqMan的分析、直接測(cè)序、動(dòng)態(tài)等位基因特異 性雜交、高密度寡核苷酸SNP陣列、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)現(xiàn)象（RFLP)分析、引物延伸分析、 寡核苷酸連接酶分析、單鏈構(gòu)象多態(tài)現(xiàn)象分析、溫度梯度凝膠電泳（TGGE)、變性高效液相層 析、高分辨率溶融分析、DNA錯(cuò)配結(jié)合蛋白質(zhì)分析毛細(xì)電泳法、Southern印跡 法、免疫分析、免疫組織化學(xué)、ELISA、流式細(xì)胞測(cè)量術(shù)、Western印跡法、HPLC及質(zhì)譜。
15. 如權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用步驟包括向所述患者靜脈內(nèi)施 用兩或三劑約10mg/kg劑量的IL-17措抗劑，所述劑量中的每一劑每隔一周遞送。
16. 如權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用步驟包括每周一次、每月兩次 (每隔一周）、每月一次、每?jī)蓚€(gè)月一次或每三個(gè)月一次向所述患者皮下施用約75mg至約 300mg的劑量的IL-17拮抗劑。
17. -種選擇性治療AS患者的方法,包括： a) 分析來(lái)自AS患者的生物樣品中的ERAPl表達(dá)水平、ERAPl蛋白質(zhì)水平或ERAPl活性 水平；及 b) 其后，若該ERAPl表達(dá)水平、ERAPl蛋白質(zhì)水平或ERAPl活性水平相對(duì)于對(duì)照降低， 則向該患者選擇性施用治療有效量的IL-17拮抗劑。 I8?如權(quán)利要求17所述的方法，其中通過(guò)分析來(lái)自該患者的生物樣品中導(dǎo)致ERAPl表 達(dá)水平、ERAPl蛋白質(zhì)水平和/或ERAPl活性水平相對(duì)于對(duì)照降低的ERAPl多態(tài)現(xiàn)象來(lái)測(cè) 量該ERAPl表達(dá)水平、該ERAPl蛋白質(zhì)水平或該ERAPl活性水平。
19. 一種用于治療AS的IL-17拮抗劑，其特征在于：基于所述患者具有選自^2201841 反應(yīng)等位基因和rsll2〇9〇32反應(yīng)等位基因的AS反應(yīng)等位基因，向該患者施用治療有效量 的IL-17拮抗劑。
20. 一'種用于治療AS的IL-17措抗劑，其特征在于：基于所述患者不具有選自rs30187 無(wú)反應(yīng)等位基因和rs274；34無(wú)反應(yīng)等位基因的AS無(wú)反應(yīng)等位基因，向該患者施用治療有效 量的IL-17拮抗劑。 21?如權(quán)利要求19-20中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，該IL-17拮抗劑以三劑約 l〇mg/kg的劑量向有此需要的患者靜脈內(nèi)施用，該三個(gè)劑量中的每一劑每隔一周遞送。 22?如權(quán)利要求19-20中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，該IL-17拮抗劑以每周一次、 每月兩次（每隔一周）、每月一次、每?jī)蓚€(gè)月一次或每三個(gè)月一次約75mg至約300mg的劑量 向該患者皮下施用。 23?-種預(yù)測(cè)AS患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性的方法，該方法包含 檢測(cè)來(lái)自該患者的生物樣品中： a) 選自rs30187無(wú)反應(yīng)等位基因及rs27434無(wú)反應(yīng)等位基因的AS無(wú)反應(yīng)等位基因的 存在；或 b) 選自rs2201841反應(yīng)等位基因及rsl 1209032反應(yīng)等位基因的AS反應(yīng)等位基因的存 在， 其中該AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在指示該患者將對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的 可能性降低；且該AS反應(yīng)等位基因的存在指示該患者將對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng) 的可能性增加。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，進(jìn)一步包括從該患者獲取生物樣品的步驟，其中該獲 取步驟在檢測(cè)步驟之前進(jìn)行。
25. -種預(yù)測(cè)AS患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性的方法，該方法包含 檢測(cè)來(lái)自該患者的生物樣品中ERAPl表達(dá)水平、ERAPl蛋白質(zhì)水平或ERAPl活性水平；其中 相對(duì)于對(duì)照，ERAPl表達(dá)水平降低、ERAPl蛋白質(zhì)水平降低或ERAPl活性水平降低指示該患 者將對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性增加。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中通過(guò)分析來(lái)自該患者的生物樣品中導(dǎo)致ERAPl表 達(dá)水平、ERAPl蛋白質(zhì)水平和/或ERAPl活性水平相對(duì)于對(duì)照降低的ERAPl多態(tài)現(xiàn)象來(lái)測(cè) 量該ERAPl表達(dá)水平、該ERAPl蛋白質(zhì)水平或該ERAI 5I活性水平。
27. -種選擇性治療AS患者的方法，包括： a) 基于所述患者的至少一種選自S100A8、S100A9及S100A8+S100A9的AS反應(yīng)蛋白質(zhì) 的測(cè)試水平高于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的對(duì)照水平，向該患者選擇性施用治療有效量 的該IL-17拮抗劑；或 b) 基于所述患者的至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平低于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì) 的對(duì)照水平，向該患者選擇性施用治療有效量的其他AS藥劑。
28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中該其他AS藥劑選自NSAID、TNFa拮抗劑、柳氮磺 胺吡啶、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇或其組合。
29. -種使用IL-17拮抗劑選擇性治療AS患者的方法，包括： a)基于所述患者的至少一種選自S100A8、S100A9及S100A8+S100A9的AS反應(yīng)蛋白質(zhì) 的測(cè)試水平高于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的對(duì)照水平,選擇該患者接受IL-I7拮抗劑的治 療；且 b)其后，向該患者施用治療有效量的該IL-17拮抗劑。 30?-種選擇性治療AS患者的方法，包括： a) 分析來(lái)自AS患者的生物樣品中至少一種選自S100A8、S100A9及S100A8+S100A9的 AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平；及 b) 其后， i?基于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平高于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的對(duì)照水 平，向該患者選擇性施用治療有效量的IL-17拮抗劑；或 ii?基于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平低于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的對(duì)照 水平，向該患者選擇性施用治療有效量的其他AS藥劑。 31?-種使用IL-17拮抗劑選擇性治療AS患者的方法，包括： a) 分析來(lái)自AS患者的生物樣品中至少一種選自S100A8、S100A9及SIOOA8+SIOOA9的 AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平； b) 其后，基于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平高于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的 對(duì)照水平，選擇該患者接受IL-17拮抗劑治療；以及 c) 其后，向該患者選擇性施用治療有效量的IL-17拮抗劑。 32?如權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)所述的方法，其中該患者此前尚未接受AS治療，未接受 TNF a拮抗劑，是TNF_IR或是TNF無(wú)反應(yīng)者。 33?如權(quán)利要求27-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中進(jìn)一步分析該生物樣品中AS無(wú)反應(yīng) 等位基因、AS反應(yīng)等位基因、AS風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物或其組合的存在。
34.如權(quán)利要求27-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)選自免疫分析、免疫組織化學(xué)、 ELISA、Western印跡法、HPLC和質(zhì)譜的技術(shù)檢測(cè)該AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的存在。 35?如權(quán)利要求27-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用步驟包括向所述患者靜脈 內(nèi)施用兩或三劑約l〇mg/kg劑量的IL-17措抗劑，所述劑量中的每一劑每隔一周遞送。
36.如權(quán)利要求27-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用步驟包括每周一次、每月兩 次（每隔一周）、每月一次、每?jī)蓚€(gè)月一次或每三個(gè)月一次向所述患者皮下施用約75mg至約 300mg的劑量的IL-17拮抗劑。 37?用于治療AS的IL-17拮抗劑，其特征在于，基于所述患者的至少一種選自S100A8、 S100A9及S100A8+S100A9的AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平高于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的對(duì) 照水平，向該患者選擇性施用治療有效量的該IL-17拮抗劑。 38?如權(quán)利要求37所述的用途，其特征在于，該IL-17拮抗劑以三劑約10mg/kg的劑量 向有此需要的患者靜脈內(nèi)施用，該三個(gè)劑量中的每一劑每隔一周遞送。
39.如權(quán)利要求37所述的用途，其特征在于，該IL-17拮抗劑以每周一次、每月兩次 (每隔一周）、每月一次、每?jī)蓚€(gè)月一次或每三個(gè)月一次約75mg至約300mg的劑量向該患者 皮下施用。 40?如權(quán)利要求27-39中任一項(xiàng)所述的方法或用途，其中該對(duì)照水平獲自預(yù)定參考標(biāo) 準(zhǔn)或來(lái)自IL-17無(wú)反應(yīng)者的對(duì)照生物樣品。 41?如權(quán)利要求27-39中任一項(xiàng)所述的方法或用途，其中通過(guò)分析該至少一種AS風(fēng)險(xiǎn) 蛋白的多肽產(chǎn)物的水平獲得所述測(cè)試水平。 42?-種預(yù)測(cè)AS患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性的方法，包括檢測(cè)來(lái) 自該患者的生物樣品中至少一種選自S100A8、S100A9及S100A8+S100A9的AS反應(yīng)蛋白質(zhì) 的測(cè)試水平，其中若該測(cè)試水平高于該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的對(duì)照水平，則該患者對(duì)接 受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性增加，且其中若該測(cè)試水平低于該對(duì)照水平，則該 患者對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性降低。
43. -種預(yù)測(cè)AS患者將對(duì)接受IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性的方法，包括： a) 檢測(cè)來(lái)自該患者的生物樣品中至少一種選自S100A8、S100A9及S100A8+S100A9的 AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平；及 b) 將該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的測(cè)試水平與該至少一種AS反應(yīng)蛋白質(zhì)的對(duì)照水平比 較，其中若該測(cè)試水平高于該對(duì)照水平，則該患者對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可 能性增加，且其中若該測(cè)試水平低于該對(duì)照水平，則該患者對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有 反應(yīng)的可能性降低。
44. 一種產(chǎn)生用于預(yù)測(cè)AS患者對(duì)接受IL-17拮抗劑治療的反應(yīng)性的可傳送形式信息的 方法，包括： a) 基于來(lái)自該患者的生物樣品中AS無(wú)反應(yīng)等位基因的存在，確定該患者將對(duì)接受該 IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性降低，其中該AS無(wú)反應(yīng)等位基因選自rs301S 7無(wú)反應(yīng)等 位基因及rs27434無(wú)反應(yīng)等位基因；或基于來(lái)自該患者的生物樣品中AS反應(yīng)等位基因的存 在，確定該患者將對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性增加，其中該AS反應(yīng)等位基 因選自rs2201841反應(yīng)等位基因及rsll209032反應(yīng)等位基因；及 b) 在有形或無(wú)形媒介形式上記錄用于傳送的該確定步驟的結(jié)果。
45. -種產(chǎn)生用于預(yù)測(cè)AS患者對(duì)接受IL-17拮抗劑治療的反應(yīng)性的可傳送形式信息的 方法，包括： a) 基于來(lái)自該患者的生物樣品中相對(duì)于對(duì)照ERAPl表達(dá)水平降低、ERAPl蛋白質(zhì)水平 降低或ERAPl活性水平降低，確定該患者將對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性增 加；及 b) 在有形或無(wú)形媒介形式上記錄用于傳送的該確定步驟的結(jié)果。
46. -種產(chǎn)生用于預(yù)測(cè)AS患者對(duì)接受IL-17拮抗劑治療的反應(yīng)性的可傳送形式信息的 方法，包括： a) 基于來(lái)自該患者的生物樣品中S100A8、S100A9或S100A8+S100A9水平相對(duì)于對(duì)照 增加，確定該患者將對(duì)接受該IL-17拮抗劑治療有反應(yīng)的可能性增加；及 b) 在有形或無(wú)形媒介形式上記錄用于傳送的該確定步驟的結(jié)果。
47. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法或用途，其中該IL-I7拮抗劑是IL-17結(jié)合分子 或IL-17受體結(jié)合分子。 48?如權(quán)利要求47所述的方法或用途，其中該IL-17結(jié)合分子或IL-17受體結(jié)合分子 是IL-17結(jié)合分子。 49?如權(quán)利要求48所述的方法或用途，其中該IL-17結(jié)合分子選自： a) 與包含 Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Vall24、Thrl25、Prol26、Ilel27、 Vall28、Hisl29的IL-17表位結(jié)合的IL-17抗體； b) 與包含 Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80 的 IL-17 表位結(jié)合的 IL-17 抗體； c) 與具有兩條成熟IL-17蛋白質(zhì)鏈的IL-17同二聚體的表位結(jié)合的IL-17抗體,該表 位在一條鏈上包含 Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val 124、Thrl25、Prol26、Ilel27、 Vall28、Hisl29,且在另一條鏈上包含 Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80 ; d) 與具有兩條成熟IL-17蛋白質(zhì)鏈的IL-17同二聚體的表位結(jié)合的IL-I7抗體，該表 位在一條鏈上包含 Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Vall24、Thrl25、Prol26、Ilel27、 Vall28、Hisl29,且在另一條鏈上包含 Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80,其中該 IL-17 結(jié) 合分子的Kd為約100-200pM，且其中該IL-17結(jié)合分子的體內(nèi)半衰期為約23至約35天；及 e) 包含選自以下抗體的IL-17抗體： i) 包含示于SEQ ID N0:8的氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變域（Vh); ii) 包含示于SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變域（Vl); iii) 包含示于SEQ ID N0:8的氨基酸序列的免疫球蛋白Vh域，及包含示于SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的免疫球蛋白Vl域； iv) 包含示于SEQ ID N0:1、SEQ ID N0:2及SEQ ID N0:3的高變區(qū)的免疫球蛋白￥0 域； V)包含示于SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5及SEQ ID N0:6的高變區(qū)的免疫球蛋白八域； vi) 包含示于SEq ID N0: ；u、SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 13的高變區(qū)的免疫球蛋白 Vh域； vii) 包含示于SEQ ID N0:1、SEQ ID N0:2及SEQ ID N0:3的高變區(qū)的免疫球蛋白乂1! 域，及包含示于SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5及SEQ ID NO:6的高變區(qū)的免疫球蛋白\域； viii) 包含示于SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 13的高變區(qū)的免疫球蛋 白Vh域，及包含示于SEQ id N0:4、SEQ ID N0:5及SEQ ID NO:6的高變區(qū)的免疫球蛋白八 域。 5〇?如權(quán)利要求49所述的方法或用途，其中所述IL-17結(jié)合分子是蘇金單抗。
【文檔編號(hào)】C07K16/24GK104244979SQ201380020946
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月20日
【發(fā)明者】S·貝克, A·布萊查特, W·許布, 李亞莉, 汪盈, R·葉連斯柯 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司