一種4,6-二甲基-2-甲磺?；奏さ暮铣煞椒?br> 【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及醫(yī)藥化學(xué)品合成技術(shù)，特別涉及一種4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法。本發(fā)明首次以S-甲基異硫脲鹽酸鹽為起始原料，先與乙酰丙酮進(jìn)行縮合反應(yīng)得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶，再經(jīng)雙氧水氧化生成4,6-二甲基-2-甲磺?；奏?。該方法由原來的三步反應(yīng)縮減為兩步反應(yīng)，簡化了工藝流程，縮短了反應(yīng)周期，同時提高了收率，大大降低了生產(chǎn)成本。
【專利說明】—種4, 6- 二甲基-2-甲磺?；奏さ暮铣煞椒?br> 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及醫(yī)藥化學(xué)品合成技術(shù)，特別涉及一種4，6- 二甲基-2-甲磺?；奏さ暮铣煞椒ā?br> 【背景技術(shù)】
[0002]4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶是一種合成安立生坦的中間體，安立生坦作為一種新型的高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，為肺動脈高壓患者帶來新選擇。該藥品可通過作用于肺動脈高壓患者體內(nèi)功能發(fā)生改變的內(nèi)皮素及其受體，防止血管過度收縮，進(jìn)而緩解疾病癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。其治療肺動脈高壓的療效已獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局、美國食品和藥品管理局及歐洲藥品質(zhì)量管理局等藥品管理機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。
[0003]目前，制備4，6-二甲基-2-甲磺?；奏さ姆椒ㄖ挥幸环N，以乙酰丙酮為起始原料，經(jīng)過環(huán)化、硫酸二甲酯甲基化和雙氧水氧化3步反應(yīng)合成4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶，總收率57.16%，此種制備方法工藝復(fù)雜，成本高，所需反應(yīng)時間較長，而且制備過程中用到劇毒原料硫酸二甲酯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對上述問題，本發(fā)明提出了一種4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，該方法由原來的三步反應(yīng)縮減為兩步反應(yīng)，簡化了工藝流程，縮短了反應(yīng)周期，同時提高了收率，大大降低了生產(chǎn)成本，而且避免了劇毒物質(zhì)硫酸二甲酯的使用。
[0005]該方法主要以S-甲基異硫脲鹽酸鹽和乙酰丙酮為原料，先經(jīng)縮合反應(yīng)得到4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶，然后經(jīng)雙氧`水氧化得4，6- 二甲基-2-甲磺?；奏?，其具體反應(yīng)路線為:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:以S-甲基異硫脲鹽酸鹽和乙酰丙酮為原料，先經(jīng)縮合反應(yīng)得到4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶，然后再經(jīng)雙氧水氧化制得4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4，6-二甲基-2-甲磺?；奏さ暮铣煞椒ǎ涮卣髟谟?其具體步驟為: (1)4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶的制備 將S-甲基異硫脲鹽酸鹽和乙酰丙酮加入溶劑I中，升溫至回流，滴加堿液，保持體系pH值為5-6，保溫至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，加入有機(jī)溶劑II，萃取，水洗，蒸除有機(jī)溶劑II，得油狀的4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶； (2)4，6-二甲基-2-甲磺?；奏さ闹苽? 將4，6- 二甲基-2-甲硫基嘧啶加入溶劑II中，加入催化劑，于40-45°C緩慢滴加雙氧水，滴畢，保溫至反應(yīng)完全，冷卻、萃取、水洗，旋干溶劑，加入石油醚，攪拌，抽濾，得4，6-二甲基-2-甲磺?；奏?。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺?；奏さ暮铣煞椒?，其特征在于:以純物質(zhì)的摩爾比計，S-甲基異硫脲鹽酸鹽:乙酰丙酮:堿:催化劑:雙氧水=1:1.1-1.4:0.9_1.2:0.02_0.06:2.6_3.4。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:步驟(I)中所述堿液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%-25%碳酸鈉或碳酸鉀水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺?；奏さ暮铣煞椒?，其特征在于:所述溶劑I為乙醇或甲醇；有機(jī)溶劑II為二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺?；奏さ暮铣煞椒?，其特征在于:步驟(I)中保溫時間為3-4h。`
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺?；奏さ暮铣煞椒?，其特征在于:步驟(2)中所述催化劑為鎢酸鈉或鎢酸鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法，其特征在于:步驟(2)中保溫時間為2-3h。
【文檔編號】C07D239/38GK103739557SQ201310744748
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月30日
【發(fā)明者】杜姍姍, 吳文雷, 陳志敏, 姚剛 申請人:黃河三角洲京博化工研究院有限公司