一種腸溶輔料及其應(yīng)用的制作方法【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于制備非包衣腸溶制劑、可替代現(xiàn)有腸溶藥物制備過程中所需包衣操作的新型腸溶輔料。本輔料由蛋白質(zhì)類物質(zhì)（乳清蛋白、大豆蛋白、β清乳球蛋白或其他包含以上蛋白中一種及一種以上的混合物）經(jīng)琥珀?；男远?，與藥物通過混合壓片的方式制備成腸溶制劑。與現(xiàn)有腸溶藥物制備工藝不同，本發(fā)明無需對藥物進(jìn)行腸溶包衣，在酸性環(huán)境下，輔料可在藥物外部形成凝膠層阻滯藥物在胃中的釋放，當(dāng)藥物到達(dá)腸道中性環(huán)境時(shí)凝膠層消失實(shí)現(xiàn)藥物的腸溶釋放從而代替?zhèn)鹘y(tǒng)的包衣過程，極大地簡化了工藝流程、降低了腸溶藥物制備的工藝難度。本發(fā)明廣泛適用于非包衣腸溶藥物的制備和開發(fā)。【專利說明】一種腸溶輔料及其應(yīng)用【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【
技術(shù)領(lǐng)域：
】，涉及一種腸溶輔料及其應(yīng)用，具體涉及一種能夠代替?zhèn)鹘y(tǒng)腸溶藥物制備中的腸溶衣從而實(shí)現(xiàn)腸溶的新輔料?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]近年來許多研究表明生物可降解材料在藥劑學(xué)的應(yīng)用中表現(xiàn)出了廣闊的前景，由于其具有良好的生物相容性，安全無毒等特點(diǎn)廣泛應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域當(dāng)中，有人工合成的降解材料如聚酯類、聚氨基酸類等，同時(shí)也有大量的天然的可降解高分子材料廣泛應(yīng)用其中，如蛋白質(zhì)類和多糖類等等。[0003]蛋白質(zhì)作為生命的基礎(chǔ)在自然界中廣泛存在，許多蛋白質(zhì)都具有廉價(jià)易得的特點(diǎn)，可廣泛從乳制品加工行業(yè)等多種行業(yè)作為附屬產(chǎn)物大量獲得，其自身可在人體內(nèi)自然降解并且于人體無食用安全問題，已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于食品加工行業(yè)。[0004]由于以上特點(diǎn)，蛋白質(zhì)在食品加工工業(yè)中具有廣泛的應(yīng)用，但是天然蛋白由于其自身結(jié)構(gòu)的原因通常功能性質(zhì)較差，無法滿足食品加工的需求，必須對其進(jìn)行適度的改性，通常蛋白的?；男苑椒ㄖ饕兴姆N:酶法、物理法、化學(xué)法和基因工程法。[0005]姜紹通，唐文婷，潘麗軍等在《小麥面筋蛋白琥珀?；揎椦芯俊分胁捎苗晁狒麑π←溍娼畹鞍走M(jìn)行改性修飾系統(tǒng)研究了酰化改性對蛋白的溶解性、乳化性、起泡性和泡沫穩(wěn)定性等功能特性的影響，姚玉靜、楊曉泉、唐傳核在《酰化對大豆分離蛋白凝膠性質(zhì)的影響》中研究了琥珀?；耙阴；瘜Υ蠖沟鞍赘男院髮ζ淠z性質(zhì)的影響。在Caillard，R.等人的Designandevaluationofsuccinylatedsoyproteintabletsasdelayeddrugdeliverysystems中提到了經(jīng)琥拍酰化后的大豆蛋白可以在胃液條件下形成凝膠層從而延遲藥物在胃中的釋放，并在Proteinbasedtabletsasreversiblegellingsystemsfordelayedreleaseapplications進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)具有相似改性效果的β-乳球蛋白并針對其在不同PH環(huán)境下結(jié)構(gòu)的變化進(jìn)行了研究，提出了經(jīng)琥珀?；蟮摩?乳球蛋白在酸性和中性環(huán)境中產(chǎn)生可逆凝膠層的機(jī)理，為改性蛋白在藥物制劑當(dāng)中的應(yīng)用提供了一種新的思路，但是文章主要以與所研究蛋白具有特異結(jié)合性的脂溶性維生素作為模型藥物進(jìn)行定性考察，并不具備實(shí)用的代表性和廣泛性，也未針對在應(yīng)用?；鞍纵o料的過程中，存在的如輔料蛋白的合理?；潭取⑺幬锏牟煌芙庑詫o料實(shí)現(xiàn)其腸溶釋放效果的影響、不同藥物與輔料之間比例特點(diǎn)及制備過程中需與其他輔料聯(lián)合使用等實(shí)際問題進(jìn)行研究。[0006]傳統(tǒng)的腸溶藥物的制備工藝相對復(fù)雜且對人員的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)要求較高，需要對包衣之前和之后的固體制劑在藥典規(guī)定的條件下分別進(jìn)行釋放度考察，即要先通過處方篩選進(jìn)、制備出符合相關(guān)要求的素片或微丸等未包衣藥物，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行包衣處方的篩選，此外還要考察隔離層及腸溶包衣層與片芯之間存在的相互影響，需根據(jù)影響情況不斷的對包衣處方及工藝進(jìn)行調(diào)整和控制，對技術(shù)、研發(fā)時(shí)間、相應(yīng)設(shè)備均具有較高的要求。【
發(fā)明內(nèi)容】[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種腸溶輔料，該輔料的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是:在胃酸條件下產(chǎn)生阻滯凝膠層包裹藥物延緩藥物的釋放，當(dāng)藥物到達(dá)腸道中性環(huán)境時(shí)阻滯凝膠層消失，藥物開始釋放?？梢宰鳛橐环N藥用腸溶輔料不需要包衣即可以達(dá)到腸溶的效果。使腸溶制劑的制備簡單可行，且降低了成本。[0008]本發(fā)明通過對可食用蛋白類物質(zhì)(乳清蛋白、大豆蛋白、β-乳球蛋白或其他包含以上蛋白中一種及一種以上混合物)進(jìn)行琥珀酰化改性成為腸溶新輔料來實(shí)現(xiàn)的。[0009]本發(fā)明的腸溶輔料通過如下方法制備:維持溫度35°C_60°C條件下，將蛋白溶于水中，溶解過程始終保持溶液PH在7.5-11.0之間，待完全溶解后向溶液中逐量加入丁二酸酐，繼續(xù)保持溶液PH在7.5-11.0之間，以鄰苯二甲醛法測定蛋白酰化程度，獲得目標(biāo)?；潭?8%~100%的蛋白即可停止加入，將?；瓿傻牡鞍兹芤哼M(jìn)行透析，透析后溶液加入凍干保護(hù)劑對蛋白溶液進(jìn)行凍干，即得。[0010]所述的蛋白可為β-乳球蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白或其他包含以上蛋白中一種及一種以上的混合物。[0011]本輔料實(shí)現(xiàn)藥物腸溶釋放效果的能力隨蛋白琥珀?；潭鹊奶岣叨史蔷€性增長，當(dāng)?shù)鞍柞；潭冗_(dá)到68%時(shí)，所得改性蛋白可以作為腸溶輔料應(yīng)用于制備非包衣腸溶藥物，滿足酸中2小時(shí)釋放量低于10%及ΡΗ6.8條件下45分鐘釋放量不低于75%的藥典規(guī)定。[0012]當(dāng)?shù)鞍柞；潭鹊竭_(dá)779^100%之間時(shí)，輔料延緩藥物酸中釋放的能力隨酰化程度的提高無明顯增長，藥物酸中釋放量趨于平穩(wěn)。[0013]可見，當(dāng)?shù)鞍柞；潭?8%~100%時(shí)，所制備的輔料可以代替腸溶包衣應(yīng)用于需要制備腸溶藥物的組方中，從而實(shí)現(xiàn)藥物的腸溶性質(zhì)。[0014]考慮實(shí)際應(yīng)用和節(jié)約成本，其酰化程度為68%_77%。[0015]本發(fā)明的輔料在腸道中性環(huán)境下凝膠層溶蝕消失、實(shí)現(xiàn)藥物腸道釋放的效果則不受蛋白改性程度的明顯影響。[0016]本發(fā)明的輔料可作為唯一輔料或與其他輔料聯(lián)合使用制備腸溶藥物。[0017]本發(fā)明的輔料無論單獨(dú)使用或與其他輔料聯(lián)合使用制備腸溶制劑，在制劑中的用量為52%-99%，優(yōu)選61%-87%。[0018]所述的其他輔料選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)交化淀粉、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇、硬脂酸鎂中的一種或一種以上混合物。[0019]本輔料所述的適用藥物包括水溶性或脂溶性等各類具有不同溶解性的、需開發(fā)成腸溶劑型的藥物。如:阿司匹林、鹽酸二甲雙胍、雙氯芬酸鈉。[0020]本發(fā)明提供了一種可以替代現(xiàn)有腸溶藥物制備過程中所必須進(jìn)行腸溶包衣操作、用于制備非包衣腸溶藥物的新輔料。與現(xiàn)有的腸溶藥物制備方式不同，本發(fā)明無需外包腸溶衣，僅通過輔料在胃酸環(huán)境下形成阻滯凝膠層延遲藥物釋放而在腸道中性環(huán)境下阻滯凝膠層消失的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的腸溶包衣層，極大地簡化了工藝流程、降低了腸溶片工藝難度。通過體外釋放實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明完全符合中國藥典對腸溶制劑的釋放度規(guī)定，本發(fā)明廣泛適用于非包衣腸溶藥物的制備和開發(fā)?！緦＠綀D】【附圖說明】[0021]圖1是本發(fā)明實(shí)施例2在0.lmol/1鹽酸溶液條件下4小時(shí)的溶出曲線；圖2是本發(fā)明實(shí)施例2的體外溶出曲線；圖3是實(shí)施例2的市售品體外溶出曲線?！揪唧w實(shí)施方式】[0022]本發(fā)明所描述的輔料是通過對可食用蛋白類物質(zhì)如乳清蛋白、大豆蛋白、β-乳球蛋白或包含以上三種蛋白中一種及一種以上的混合物進(jìn)行琥珀?；瘉韺?shí)現(xiàn)的。[0023]在蛋白改性過程當(dāng)中，需將丁二酸酐在ΡΗ7.5-11.0條件下不斷加入到蛋白溶液當(dāng)中進(jìn)行琥珀酰化，采用鄰苯二甲醛法檢測?；潭龋詈笏米鳛檩o料的蛋白?；潭炔坏陀?8%。[0024]酰化后的蛋白溶液需采用IKDA的透析袋在4°C下透析8_16個(gè)小時(shí)，后經(jīng)凍干24小時(shí)即得本輔料。[0025]本發(fā)明輔料可作為唯一輔料與藥物采用粉末直壓或干法制粒的方式完成腸溶制劑的制備。[0026]在腸溶藥物制備過程中，可在藥物與其他輔料通過干法或濕法制粒完成后，再與本輔料進(jìn)行混合后壓片完成制備。[0027]所選用的其他輔料包括微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)交化淀粉、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇、硬脂酸鎂中的一種或一種以上混合物。所選輔料量視主藥自身的性質(zhì)決定，如水溶性好的藥物則輔料量相對較大。[0028]以下通過具體的例子對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明不限于此特定例子。[0029]實(shí)施例1:琥珀?；耞乳球蛋白輔料的制備在維持溫度35°C_60°C條件下，將100gi3-乳球蛋白溶于700ml水中，溶解過程始終保持溶液PH在7.5-11.0之間，待完全溶解后向溶液中逐量加入丁二酸酐，繼續(xù)保持溶液PH在7.5-11.0之間，以鄰苯二甲醛法測定蛋白酰化程度，獲得目標(biāo)?；潭鹊牡鞍准纯赏Ｖ辜尤?，將酰化完成的蛋白溶液置于4°C下進(jìn)行透析12小時(shí),透析后溶液加入1%甘露醇作為凍干保護(hù)劑對蛋白溶液進(jìn)行凍干24小時(shí)，即得所述輔料。[0030]琥珀酰化乳清蛋白、琥珀酰化大豆蛋白等其他輔料制備過程同實(shí)施例1。[0031]實(shí)施例2:阿司匹林腸溶片的制備按實(shí)施例1所示方法分別制備100%?；潭鹊摩?乳球蛋白和大豆蛋白輔料。[0032]取阿司匹林50g,加入完全?；摩?乳球蛋白和大豆蛋白輔料各225g,混合均勻后直接壓片，采用上海靈峰機(jī)械制造有限公司的ZP3?型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在常溫下進(jìn)行，壓制壓力一般為10-30千牛(kn)，制得阿司匹林腸溶片。[0033](I).參照中國藥典對阿司匹林腸溶片的釋放度規(guī)定考察本實(shí)例在胃液環(huán)境中的釋放情況，發(fā)現(xiàn)采用本實(shí)施例在酸性環(huán)境中藥物始終維持較低的釋放量，在4小時(shí)時(shí)，藥物的累積釋放量仍小于10%。[0034](2).參照中國藥典對阿司匹林腸溶片的釋放度規(guī)定考察本實(shí)例在中性緩沖鹽溶液條件下的釋放行為，發(fā)現(xiàn)本實(shí)施例在中性環(huán)境下藥物迅速釋放，并在45分鐘內(nèi)釋放量達(dá)到標(biāo)示量的75%以上。符合藥典對于阿司匹林腸溶片的釋放要求。[0035](3).阿司匹林腸溶片體外釋放度試驗(yàn)結(jié)果:【權(quán)利要求】1.一種腸溶輔料，其特征在于:由蛋白類物質(zhì)經(jīng)琥珀酸酐酰化改性制備，其蛋白?；潭葹?8%~100%。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶輔料，其特征在于，蛋白酰化程度為68%~77%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶輔料，其特征在于:所述的蛋白類物質(zhì)為β_乳球蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白或其他包含以上蛋白中一種及一種以上的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶輔料的制備方法，其特征在于，維持溫度35V-60°C條件下，將蛋白溶于水中，溶解過程始終保持溶液PH在7.5-11.0之間，待完全溶解后向溶液中逐量加入丁二酸酐，繼續(xù)保持溶液PH在7.5-11.0之間，以鄰苯二甲醛法測定蛋白?；潭龋@得目標(biāo)?；潭?8%~100%的蛋白即可停止加入，將?；瓿傻牡鞍兹芤哼M(jìn)行透析，透析完成后加入凍干保護(hù)劑對蛋白溶液進(jìn)行凍干，即得。5.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的腸溶輔料單獨(dú)或與其它輔料混合在制備腸溶制劑中應(yīng)用。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的腸溶輔料在制劑中的用量為52%-99%。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腸溶輔料在制劑中的用量為61%-87%。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的其他輔料選自微晶纖維素、`羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)交化淀粉、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇、硬脂酸鎂中的一種或兩種以上混合物?！疚臋n編號】C07K1/107GK103623420SQ201310634849【公開日】2014年3月12日申請日期:2013年12月3日優(yōu)先權(quán)日:2013年12月3日【發(fā)明者】王淑君,陳浩宇,王楠申請人:沈陽藥科大學(xué)