一種頭孢西丁鈉化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體講，涉及一種頭孢西丁鈉晶體化合物及其制備方法。所述頭孢西丁鈉晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式（I）所示：本發(fā)明的頭孢西丁鈉晶體化合物的純度高，不易吸濕，穩(wěn)定性好，臨床應(yīng)用安全可靠。
【專利說明】一種頭孢西丁鈉化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體講，涉及一種頭孢西丁鈉晶體化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢西丁(cefoxitin)，化學(xué)名為(6R，7S_3_氨基甲酰基氧甲基_7_甲氧基_8_氧代-7-2 [(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，由美國Merk公司研制，1994年上市頭孢西丁由鏈霉菌產(chǎn)生的甲氧頭孢菌素C經(jīng)半合成制得的一類新型抗生素。頭孢西丁通過與一個(gè)或多個(gè)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，抑制細(xì)菌分裂活躍的細(xì)胞的細(xì)胞壁生物合成，從而起抗菌作用。頭孢西丁鈉對(duì)革蘭陰性菌中流感嗜血桿菌、克雷白桿菌、大腸埃希桿菌、摩氏摩根菌、紫茉莉變形菌、雷氏普羅威登斯菌和淋球菌的敏感菌株均有較強(qiáng)的抗菌作用。
[0003]為了進(jìn)一步提高頭孢西丁鈉的穩(wěn)定性，針對(duì)頭孢西丁鈉已經(jīng)公開了很多專利和文獻(xiàn):
[0004]文獻(xiàn)“頭孢西丁鈉穩(wěn)定性改進(jìn)”(魏青杰，河北化工，2011)公開了一種頭孢西丁鈉的合成和結(jié)晶方法，從而使頭孢西丁鈉的色級(jí)得到改善。
[0005]文獻(xiàn)“頭孢西丁鈉結(jié)晶工藝改進(jìn)”(魏青杰，廣州化工，2011)通過對(duì)成鹽劑和有機(jī)溶媒的篩選，對(duì)頭孢西丁鈉的結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化，得到了晶型好、質(zhì)量高、成本低的頭孢西丁鈉產(chǎn)品，收率大于95%。經(jīng)過改進(jìn)的新工藝采用三水醋酸鈉成鹽劑，丙酮、甲醇作溶劑，所作頭孢西丁鈉在質(zhì)量和穩(wěn)定性、晶型以及產(chǎn)品粒度等各方面較原工藝均有明顯優(yōu)勢(shì)，操作簡單，成本低廉，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]專利ZL200910162868.0公開了一種頭孢西丁鈉的制備方法包括以下步驟:以去乙酰7-ACA為原料，引入噻吩乙?；?，得去乙酰噻吩酸I ;在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中間體^R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代_5_硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II ;中間體II與甲醇鋰反應(yīng)，在7位上引入甲氧基，得頭孢西丁酸III ;將鈉鹽的乙醇溶液加入溶有頭孢西丁酸的有機(jī)溶劑中，經(jīng)抽濾、干燥得頭孢西丁鈉IV。該方法得到的頭孢西丁鈉的純度仍不很理想。
[0007]專利申請(qǐng)201110258682.2,201210514291.7,201310268592.0 分別公開了三種頭
孢西丁鈉結(jié)晶化合物，并分別公開了晶體化合物的X射線粉末衍射圖譜，雖聲稱提高了頭孢西丁鈉晶體的穩(wěn)定性，但并未對(duì)其制備的頭孢西丁鈉晶體的吸濕性進(jìn)行檢測(cè)。
[0008]本發(fā)明對(duì)頭孢西丁鈉進(jìn)行大量的研究后，制得了一種新的頭孢西丁鈉化合物，該晶體具有良好的穩(wěn)定性，其吸濕性強(qiáng)的缺點(diǎn)得到改善，臨床應(yīng)用方便可靠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種頭孢西丁鈉晶體化合物；
[0010]本發(fā)明的第二發(fā)明目的在于提出了該頭孢西丁鈉晶體化合物的制備方法。
[0011]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為:[0012]一種頭孢西丁鈉化合物，所述頭孢西丁鈉晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢西丁鈉晶體化合物，其特征在于，所述頭孢西丁鈉晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉晶體化合物，其特征在于，所述頭孢西丁鈉化合物的晶體主粒度為該晶體的主粒徑為750~1150 μ m,分布寬度為575~1450 μ m ;優(yōu)選主粒徑為950~1050 μ m,分布寬度為675~1225 μ m。
3.—種如權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉晶體化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)配制60~80°C的頭孢西丁鈉粗品飽和水溶液； (2)配制丙酮、乙醚和乙腈的混合有機(jī)溶劑，混合有機(jī)溶劑的體積為頭孢西丁鈉粗品飽和水溶液的3~6倍； (3)將有機(jī)溶劑冷卻至O~5°C，在頻率為20~25KHz、輸出功率為40~80W的聲場下，邊攪拌邊向有機(jī)溶劑中勻速加入頭孢西丁鈉粗品飽和水溶液，加完后繼續(xù)攪拌并降溫，降溫至O~5°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶2~6小時(shí)；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥2~8小時(shí)，得到頭孢西丁鈉晶體化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢西丁鈉晶體化合物的制備方法，其特征在于，混合有機(jī)溶劑中丙酮、乙醚和乙腈的體積比為2~4:1~2:1，優(yōu)選2~3:1~2:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢西丁鈉晶體化合物的制備方法，其特征在于，向有機(jī)溶劑中加入頭孢西丁鈉粗品飽和水溶液的攪拌速度為240~480轉(zhuǎn)/分鐘；頭孢西丁鈉粗品飽和水溶液加完后的攪拌速度為120~240轉(zhuǎn)/分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢西丁鈉晶體化合物的制備方法，其特征在于，頭孢西丁鈉粗品飽和無水乙醇溶液的加入速度為:v=M/10~M/5，其中M為有機(jī)混合溶劑的體積，單位為升，速度V的單位為升/小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢西丁鈉晶體化合物的制備方法，其特征在于，頭孢西丁納粗品飽和水溶液加完后的降溫速度為I~6 C/小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D501/12GK103601739SQ201310611327
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月26日
【發(fā)明者】李琦, 楊磊 申請(qǐng)人:悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司