4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的合成方法。該方法以3-羥基-2-丁酮和碳酸二甲酯為主要原料，包括以下步驟：(1)按一定比例加入3-羥基-2-丁酮、碳酸二甲酯、催化劑、溶劑，在60-100℃加熱反應(yīng)混合物，進行酯交換反應(yīng)3-6h，(2)提高反應(yīng)混合物溫度至110-160℃，保持此溫度反應(yīng)2-5h，繼續(xù)蒸出甲醇等副產(chǎn)物；(3)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，慢慢加入濃鹽酸中和反應(yīng)催化劑至反應(yīng)混合物pH值為7左右；分餾回收碳酸二甲酯后，減壓蒸出脂肪醚適量；蒸餾剩余物冷卻至0-5℃，結(jié)晶、過濾或離心，得到產(chǎn)物4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品；本工藝從源頭上消除了安全隱患，生產(chǎn)安全可靠。
【專利說明】4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法。
【背景技術(shù)】 [0002]4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于許多藥物的修飾，以合成具有光學(xué)活性的手性藥物，從而較大程度地提高藥效，降低藥物副作用。如作為合成心血管藥物奧美沙坦，青霉素類藥物侖氨西林，氟喹諾酮類抗菌藥普盧利沙星等藥物的間體。在本發(fā)明未做出之前，工業(yè)上一般用光氣、雙光氣，三光氣與3-羥基-2- 丁酮反應(yīng)合成4，5-二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮。例如USP4428806，JP6010571，US448732等。由于光氣是國際上嚴(yán)格控制并限制生產(chǎn)和使用的有劇毒性的氣體，不能大量使用，不適合工業(yè)生產(chǎn)，另外無論是在實驗室還是在工業(yè)生產(chǎn)上都有很大的安全隱患。雙光氣為液體是一種窒息性毒劑，即對人體的肺組織造成損害，導(dǎo)致機體缺氧而窒息死亡。而且雙光氣不穩(wěn)定，遇熱分解能產(chǎn)生劇毒性光氣，并且雙光氣不宜精制，在運輸和儲藏方面也有困難。三光氣遇水會發(fā)生劇烈的分解產(chǎn)生光氣，另外三光氣分解溫度為130°C，在反應(yīng)的第二階段溫度在130°C以上會有未反應(yīng)完的三光氣分解產(chǎn)生劇毒性光氣仍然有安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種以3-羥基-2- 丁酮和碳酸二甲酯為原料合成4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，該方法從源頭上消除了安全隱患靠，減少了工業(yè)三廢的產(chǎn)生，生成產(chǎn)安全可靠。
[0004]一種4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，以3-羥基_2_ 丁酮和碳酸二甲酯為原料，包括以下步驟:
[0005](I)在帶有精餾反應(yīng)裝置的反應(yīng)器中，以堿金屬醇鹽作為催化劑，以脂肪醚作為溶劑，并按一定比例加入3-羥基-2- 丁酮、碳酸二甲酯，在60-100°C加熱反應(yīng)混合物，進行酯交換反應(yīng)3-6h，同步蒸出副產(chǎn)物甲醇，得到碳酸單甲基-3-羥基-2- 丁酮基酯；其中，3-羥基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩爾比為1: 1-5.0;堿金屬醇鹽其添加量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的1%_6% ;脂肪醚用量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的3-7倍；
[0006](2)提高反應(yīng)混合物溫度至110_160°C，保持此溫度反應(yīng)2_5h，繼續(xù)蒸出甲醇等副產(chǎn)物；
[0007](3)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，慢慢加入濃鹽酸以中和反應(yīng)催化劑至反應(yīng)混合物PH值為7左右；分餾回收碳酸二甲酯后，減壓蒸出脂肪醚適量；蒸餾剩余物冷卻至0-5°C，結(jié)晶、過濾或離心，得到產(chǎn)物4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品。
[0008]進一步地，在步驟(3)之后，還包括:
[0009](4)在粗品中加入重結(jié)晶溶劑和為4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品質(zhì)量0.01-0.2倍的活性炭，加熱至80°C回流攪拌0.5-lh,趁熱過濾或離心，濾液(或離心液)在60°C下蒸發(fā)濃縮至有大量結(jié)晶析出后，采用冷水浴冷卻濃縮液至0-5°C，離心或過濾，所得固體物在50°C下常壓烘干2-4h，或在真空度為13.3Kpa、溫度為40°C的條件下真空干燥
2.5-3h，得到4，5_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的白色晶體；其中，重結(jié)晶溶劑用量為4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品質(zhì)量的1-5倍。
[0010]進一步地，3-羥基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩爾比為1: 1-2.5。
[0011]進一步地，所述堿金屬醇鹽為甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、正丙醇鈉，正丙醇鉀中的一種或多種。
[0012]進一步地，所述堿金屬醇鹽的添加量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的3%。
[0013]進一步地，所述脂肪醚為甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、丙二醇二甲基醚、丙二醇二乙基醚、縮乙二醇甲醚和二縮乙二醇二甲醚中的一種。
[0014]進一步地，所述重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種。
[0015]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在:以無毒的碳酸二甲酯原料替代常用的光氣類原料，工藝安全環(huán)保，最終制得的本發(fā)明的4，5_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮白色晶體純度高達(dá)98.5%以上；另外，本發(fā)明工藝安全環(huán)保，產(chǎn)率較高，三廢較少，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化實施，是一種具有良好經(jīng)濟效益和環(huán)境效益的綠色合成路線。
【具體實施方式】
[0016]為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面對本發(fā)明中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)`人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0017]本發(fā)明的反應(yīng)過程為:
[0018]
【權(quán)利要求】
1.一種4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，其特征在于，以3-羥基-2-丁酮和碳酸二甲酯為原料，包括以下步驟: (1)在帶有精餾反應(yīng)裝置的反應(yīng)器中，以堿金屬醇鹽作為催化劑，以脂肪醚作為溶劑，并按一定比例加入3-羥基-2-丁酮、碳酸二甲酯，在60-100°C加熱反應(yīng)混合物，進行酯交換反應(yīng)3-6h，同步蒸出副產(chǎn)物甲醇，得到碳酸單甲基-3-羥基-2-丁酮基酯；其中，3-羥基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩爾比為1: 1-5.0;堿金屬醇鹽其添加量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的1% -6% ;脂肪醚用量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的3-7倍； (2)提高反應(yīng)混合物溫度至110-160°C，保持此溫度反應(yīng)2-5h，繼續(xù)蒸出甲醇等副產(chǎn)物； (3)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，慢慢加入濃鹽酸以中和反應(yīng)催化劑至反應(yīng)混合物PH值為7左右；分餾回收碳酸二甲酯后，減壓蒸出脂肪醚適量；蒸餾剩余物冷卻至0-5°C，結(jié)晶、過濾或離心，得到產(chǎn)物4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4，5-二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，其特征在于，在步驟(3)之后，還包括: (4)在粗品中加入重結(jié)晶溶劑和為4，5-二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品質(zhì)量0.01-0.2倍的活性炭，加熱至80°C回流攪拌0.5-lh，趁熱過濾或離心，濾液(或離心液)在60°C下蒸發(fā)濃縮至有大量結(jié)晶析出后，采用冷水浴冷卻濃縮液至0-5°C，離心或過濾，所得固體物在50°C下常壓烘干2-4h，或在真空度為13.3Kpa、溫度為40°C的條件下真空干燥2.5-3h，得到4，5_ 二甲 基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的白色晶體；其中，重結(jié)晶溶劑用量為4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮粗品質(zhì)量的1-5倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4，5-二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，其特征在于，3-羥基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩爾比為1: 1-2.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4，5-二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，其特征在于，所述堿金屬醇鹽為甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、正丙醇鈉，正丙醇鉀中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4，5-二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，其特征在于，所述堿金屬醇鹽的添加量為3-羥基-2-丁酮質(zhì)量的3%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4，5-二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，其特征在于， 所述脂肪醚為甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、丙二醇二甲基醚、丙二醇二乙基醚、縮乙二醇甲醚和二縮乙二醇二甲醚中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4，5-二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種。
【文檔編號】C07D317/40GK103483307SQ201310454250
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】鮑遠(yuǎn)志 申請人:六安科瑞達(dá)新型材料有限公司