N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅳ、Ⅴ晶型及其制備方法。Ⅴ晶型與N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型、Ⅳ晶型相比，具有更優(yōu)秀的物化性質(zhì)，主要表現(xiàn)在產(chǎn)品的澄清度、殘留溶劑、干燥失重更易控制。本發(fā)明所制得的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅴ晶型更利于工業(yè)化生產(chǎn)，能更好的保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性、可控性，臨床用藥更為安全。
【專利說(shuō)明】N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式=C8H15N3O4)是一種理想的靜脈補(bǔ)充谷氨酰胺的物質(zhì)，在體內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺而被利用。N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在體內(nèi)分解為谷氨酰胺和丙氨酸的特性使經(jīng)由腸外營(yíng)養(yǎng)輸液補(bǔ)充谷氨酰胺成為可能，雙肽分解釋放出的氨基酸作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)各自儲(chǔ)存在身體的相應(yīng)部位并隨機(jī)體的需要進(jìn)行代謝。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中，一些文獻(xiàn)公開(kāi)了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺本身的合成。在結(jié)晶方面ZL200510009619.X中公開(kāi)了 N (2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無(wú)菌粉末制劑及其制備方法，結(jié)晶體系為水/乙醇，最后得到白色結(jié)晶粉末(I晶型)；ZL201210371136.4中公開(kāi)了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其中選用了水/甲醇為結(jié)晶體系，最后精制得到白色結(jié)晶(II晶型)；而ZL201210579815.0特別對(duì)N(2)_L_丙氨酰-L-谷氨酰胺III晶型做了詳細(xì)描述，其選用的溶劑為二噁烷與二甲基甲酰胺，其溶劑均不適用于原料藥的生產(chǎn)。但是各個(gè)專利中均未對(duì)各種晶型的物化性質(zhì)做詳細(xì)的研究，尤其是產(chǎn)品干燥過(guò)程中各種晶型對(duì)產(chǎn)品的澄清度、有機(jī)殘留溶劑、干燥失重有何影響沒(méi)有研究。因?yàn)閲?guó)內(nèi)各個(gè)廠家產(chǎn)品質(zhì)量如澄清度、有機(jī)殘留溶劑、干燥失重超標(biāo)常有發(fā)生，產(chǎn)品均一性、可控性差，從而制約著N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺整個(gè)行業(yè)的產(chǎn)量，產(chǎn)品價(jià)格居高不下。
[0004]本發(fā)明人在生產(chǎn)實(shí)踐中，經(jīng)過(guò)悉心研究，發(fā)現(xiàn)了不同于現(xiàn)有技術(shù)的N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺的新晶型，它具有良好的物化性能。

【發(fā)明內(nèi)容】
`
[0005]
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新的兩種晶型IV晶型和V晶型，特別是V晶型與其它晶型相比，具有更優(yōu)秀的物化性質(zhì)，主要表現(xiàn)在產(chǎn)品的澄清度、殘留溶劑、干燥失重更易控制；本發(fā)明所制得的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺V晶型更利于工業(yè)化生產(chǎn)，能更好的保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性、可控性，臨床用藥更為安全。
[0006]本發(fā)明提供N⑵-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的IV晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 P角度表示的X-射線粉末衍射在10.678，13.700, 18.381，
18.560，18.679，19.081，19.297，19.560，20.639，21.400，22.183，22.259，22.439，22
?859，23.742，23.819，23.923，24.300，24.375，26.003，27.559，27.640，27.756，32.400，32
?656，32.920，33.023，34.423，34.781，36.037，36.181，36.578，42.236，42.843 ( ±0.1 度)有特征峰，其具有如附圖1所示的粉末X-射線衍射圖。
[0007]本發(fā)明提供N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺的V晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 P角度表示的X-射線粉末衍射在13.699，20.619，23.220, 34.760, 36.459 ( ±0.1度)有特征峰，其具有如附圖2所示的粉末X-射線衍射圖。
[0008]本發(fā)明提供了 N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺的IV晶型的制備方法，包括:i )在10~20°C的溫度下，將N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于純化水中d I )控制攪拌速度250~300r/min，緩慢滴加溶劑；--)滴加時(shí)間控制在I小時(shí)~5小時(shí)，滴加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘~3小時(shí)；1 V)抽濾，收集析出的IV晶型。其中所述溶劑為異丙醇。
[0009]本發(fā)明提供了 N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺的V晶型的制備方法，包括d)在
20~30°C的溫度下，將N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于純化水中d I )控制攪拌速
度100~300r/min，緩慢滴加溶劑；i iI )滴加時(shí)間控制在30分鐘~5小時(shí)，滴加畢，繼續(xù)
攪拌30分鐘~3小時(shí);IV)抽濾，收集析出的V晶型，其中所述溶劑為異丙醇。如果需要可以加入V晶型的晶種來(lái)誘導(dǎo)結(jié)晶。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0010]附圖1是本發(fā)明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺IV晶型，粉末X-射線衍射圖。N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺IV晶型粉末X-射線衍射圖；
[0011]附圖2是本發(fā)明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺V晶型，粉末X-射線衍射圖。N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺晶型粉末X-射線衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
`[0012]以下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0013]實(shí)施例1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺IV晶型的制備
在500ml三口燒瓶中加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品70g、去離子水210g、活性碳3.5g,常溫?cái)嚢杳撋獻(xiàn)小時(shí)，用有機(jī)濾膜過(guò)濾除去活性碳，少量純化水洗滌濾餅，抽干得濾液；將濾液轉(zhuǎn)移至1000ml三口燒瓶中，將機(jī)械攪拌轉(zhuǎn)速控制在250~300r/min，控制溫度15~20°C向?yàn)V液中慢慢滴加異丙醇560 ml,總共滴加異丙醇時(shí)間控制在2.5~3小時(shí)，滴加畢繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾，減壓下55°C烘干制得N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺IV晶型62g。[0014]實(shí)施例2.N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺V晶型的制備
在500ml三口燒瓶中加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品70g、去離子水210g、活性碳3.5g,常溫?cái)嚢杳撋獻(xiàn)小時(shí)，用有機(jī)濾膜過(guò)濾除去活性碳，少量純化水洗滌濾餅，抽干得濾液；將濾液轉(zhuǎn)移至1000ml三口燒瓶中，將機(jī)械攪拌轉(zhuǎn)速控制在200~250r/min，控制溫度25~30°C向?yàn)V液中慢慢滴加異丙醇560 ml,當(dāng)溶液變渾時(shí)加入0.5g V晶型晶種，總共滴加異丙醇時(shí)間控制在1.0~2.0小時(shí)，滴加畢繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾，減壓下55°C烘干制得N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺V晶型60g。
[0015]對(duì)本發(fā)明實(shí)施例制備的N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺IV型晶、V型晶以及I晶型、II晶型、III晶型進(jìn)行了對(duì)比檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)下表:
【權(quán)利要求】
1.N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺兩種新晶型，其特征在于為N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺IV晶型和V晶型。
2.如權(quán)利要求1所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺IV晶型，其特征在于:使用Cu-Ka輻射，以2沒(méi)角度表示的X-射線粉末衍射在10.678，13.700，18.381，18.560，18.679，19.081，19.297，19.560，20.639，21.400，22.183，22.259，22.439，22.859，23.742，23.819，23.923，24.300，24.375，26.003，27.559，27.640，27.756，32.400，32.656，32.920，33.023，34.423,34.781, 36.037, 36.181，36.578，42.236，42.843 (±0.1 度)有特征峰，其具有如圖1 所示的粉末X-射線衍射圖。
3.如權(quán)利要求1所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺V晶型，其特征在于:使用Cu-Ka輻射，以 2 P 角度表示的 X-射線粉末衍射在 13.699，20.619，23.220，34.760，36.459( ±0.1度)有特征峰，其具有如圖2所示的粉末X-射線衍射圖。
4.制備權(quán)利要求2的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺IV晶型的結(jié)晶方法，包括:[)在10~20°C的溫度下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于純化水中；1〗)控制攪拌速度250~300r/min，緩慢滴加溶劑u )滴加時(shí)間控制在I小時(shí)~5小時(shí)，滴加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘~3小時(shí);IV)抽濾，收集析出的IV晶型。
5.制備權(quán)利要求3的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺V晶型的結(jié)晶方法，包括:i)在20~30°C的溫度下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于純化水中；li)控制攪拌速度100~300r/min，緩慢滴加溶劑；ιι:)滴加時(shí)間控制在30分鐘~5小時(shí)，滴加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘~3小時(shí)I )抽濾，收集析出的V晶型。
6.權(quán)利要求4與5的方法，其中所述溶劑醇類溶劑，優(yōu)選異丙醇。
7.權(quán)利要求5的 方法，還可以加入V晶型的晶種來(lái)誘導(dǎo)結(jié)晶。
【文檔編號(hào)】C07K5/062GK103554218SQ201310408839
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】李倩, 劉念, 牟祥, 陳天豪, 楊永生, 向永, 劉淑珍 申請(qǐng)人:重慶康施恩化工有限公司