專利名稱：2,2-二甲基四氫-2h-吡喃-4-羧酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種化合物2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法。
背景技術(shù)：
2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，是很多藥物及輔助劑的重要合成原料。例如Η)Ε9抑制劑、VAP-1抑制劑、mTOR激酶抑制劑、NK-3受體拮抗劑等制劑的合成都應(yīng)用到2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸。近些年來，一系列以2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸合成的藥物活性基團被發(fā)現(xiàn)，市場上對該類中間體的需求日益增大。2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，包括以下工藝步驟: (I >2-甲基-5-己烯-3-炔-2-醇的合成:在氮氣保護下，以DMF或THF為溶劑，以鈀類催化劑和金屬鹵化物為復(fù)合催化劑，在堿性環(huán)境下，使2-甲基-3- 丁炔-2-醇與溴乙烯以.1.0: 1.0 1.5:1.0的摩爾比，于-5 30°C反應(yīng)8 15小時；反應(yīng)完成后萃取，有機相用I 3M鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫溶，減壓蒸餾，得2-甲基-5-己烯-3-炔-2-醇； (2)2，2_二甲基四氫吡喃-4 -酮的合成:以汞鹽和硫酸為復(fù)合催化劑，使2-甲基-5-己烯-3-炔-2-醇與水于80 110°C加成反應(yīng)10 15小時；反應(yīng)完全后降溫至室溫，調(diào)pH=7 9 ;萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾、脫溶，減壓蒸餾，得產(chǎn)品2，2- 二甲基四氫吡喃-4 -酮； (3)5，5-二甲基-1，6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-羧酸乙酯的合成:以甲苯為溶劑，在堿作用下，2，2-二甲基四氫吡喃-4 -酮和氯乙酸乙酯以1:1 1:1.5的摩爾比混合，室溫反應(yīng)4 7小時，加水分出有機相，有機相水洗，無水硫酸鈉干燥，脫溶，得5，5- 二甲基-1，6- 二氧雜螺[2.5]辛烷-2-羧酸乙酯； (4)2，2-二甲基四氫吡喃-4-甲醛合成:將5，5-二甲基-1，6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-羧酸乙酯與無機堿溶液以1:1 1: 1.5的摩爾比混合，室溫攪拌反應(yīng)10 15小時，然后升溫至95 105°C，加入I 3M鹽酸進行酸解，收集生成的產(chǎn)物和水的混合物，萃取，脫溶，得產(chǎn)品2，2- 二甲基四氫吡喃-4-甲醛； (5)2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成:將2，2- 二甲基四氫吡喃-4-甲醛溶于水中，加入氧化劑，攪拌反應(yīng)10 15小時，過濾，濾液調(diào)pH至析出固體，過濾，得目標(biāo)產(chǎn)物2，2- 二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸。
2.如權(quán)利要求1所述2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(I)所述的鈀類催化劑為三苯基膦氯化鈀、四三苯基磷鈀或者醋酸鈀；鈀類催化劑用量為2-甲基-3- 丁炔-2-醇的摩爾量的0.02 0.5%。
3.如權(quán)利要求1所述2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(I)所述的催化劑金屬鹵化物為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅，其用量為2-甲基-3- 丁炔-2-醇的摩爾量的0.5 1.2%。
4.如權(quán)利要求1所述2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(I)所述的堿為三乙胺，二乙胺、吡啶中的至少一種，有機堿的用量為2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩爾量的1 5倍。
5.如權(quán)利要求1所述2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)所述汞鹽為醋酸汞或硫酸汞，汞鹽的量為2-甲基-5-己烯-3-炔-2-醇的摩爾量的1 6%.
6.如權(quán)利要求1所述2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)所述硫酸的量為2-甲基-5-己烯-3-炔-2-醇的摩爾量的14 73%。
7.如權(quán)利要求1所述2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(3)所述堿為氨基鈉、乙醇鈉、甲醇鈉或叔丁醇；堿的用量為2-甲基-5-己烯-3-炔-2-醇的合成摩爾量的I 1.6倍。
8.如權(quán)利要求1所述2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(4)中所述無機堿溶液為質(zhì)量濃度10% 35%的氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。
9.如權(quán)利要求1所述2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(5)中，氧化劑為高錳酸鉀、氧氣或雙氧水，氧化劑的用量為2，2-二甲基四氫吡喃-4-甲醒摩爾量I 6倍?！?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-羧酸合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明以溴乙烯等作為起始原料，通過薗頭偶合反應(yīng)、庫切羅夫反應(yīng)、達參反應(yīng)、氧化反應(yīng)等步驟，簡單方便的合成了我們需要的合物，其合成工藝簡單，原料廉價易得，反應(yīng)條件較溫和，成本低，產(chǎn)率高；另外反應(yīng)環(huán)境良好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D309/08GK103242276SQ20131016419
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月7日
發(fā)明者楊勇, 強音, 朱丹, 王永來 申請人:白銀安杰利生化科技有限公司