專(zhuān)利名稱(chēng)：一種米拉貝隆的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米拉貝隆的合成方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
米拉貝隆(Myrbetriq、Mirabegron)，是美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2012年6月28日批準(zhǔn)并用于治療拌急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)的藥物。米拉貝隆的英文名:2-Amino-N-[4- [2- [ [ (2R) -2-hydroxy-2-phe nylethyl]amino] ethyl]phenyl] -4-thiazoIeacetamide，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種米拉貝隆的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: a、氨基保護(hù):以2-氨基噻唑-5-乙酸為原料，將其與氨基保護(hù)劑在溶劑中反應(yīng)，得到米拉貝隆中間產(chǎn)物A ; b、縮合反應(yīng):將上述制得的米拉貝隆中間產(chǎn)物A在縮合劑與縛酸劑的作用下與4-氨基苯乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到米拉貝隆中間產(chǎn)物B ； C、氧化反應(yīng):將上述制得的米拉貝隆中間產(chǎn)物B加入至溶劑中與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得米拉貝隆中間產(chǎn)物C ； d、還原胺化同時(shí)脫保護(hù)基:將上述制得的米拉貝隆中間產(chǎn)物C在還原劑的作用下與(R) -2-氨基-1-苯乙醇反應(yīng)，同時(shí)脫去米拉貝隆中間產(chǎn)物C上的保護(hù)基，得到米拉貝隆。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟a中，具體包括如下步驟:將2-氨基噻唑-5-乙酸溶于溶劑，并在該溶劑中加入氨基保護(hù)劑形成反應(yīng)液，攪拌使2-氨基噻唑-5-乙酸與氨基保護(hù)劑反應(yīng)完全，待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液濃縮、重結(jié)晶得米拉貝隆中間產(chǎn)物A。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟a中，所述的氨基保護(hù)劑為烷氧羰基類(lèi)氨基保護(hù)基、?；?lèi)氨基保護(hù)基、烷基類(lèi)氨基保護(hù)基中的一種或多種；其中，所述的烷氧羰基類(lèi)氨基保護(hù)基為芐氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基中的一種或多種；所述的?；?lèi)氨基保護(hù)基為鄰苯二甲?；?Pht)、對(duì)甲苯磺?；?Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、鄰(對(duì))硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲?；械囊环N或多種；所述的烷基類(lèi)氨基保護(hù)基為三苯甲基(Trt)、2，4-二甲氧基芐基(Dmb)、對(duì)甲氧基芐基(PMB)、芐基(Bn)中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟a中，所述的溶劑為四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、N，N- 二甲基甲酰胺、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟b中，具體包括如下步驟: 51、將米拉貝隆中間產(chǎn)物A和溶劑在20-25°C下攪拌至混合均勻形成混合溶液； 52、將縮合劑溶于溶劑形成反應(yīng)液，將反應(yīng)液在30°C時(shí)充分溶解后冷卻至20-25°C，將冷卻后的反應(yīng)液滴加到步驟SI中的混合溶液中，攪拌至反應(yīng)完全； 53、將4-氨基苯乙醇與縛酸劑溶于溶劑形成反應(yīng)液，將反應(yīng)液在30°C時(shí)充分溶解后冷卻至20-25°C，將冷卻后的反應(yīng)液滴加到步驟S2中的混合溶液中，在30°C下保溫，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全； 54、將步驟S3中反應(yīng)完全后的反應(yīng)液冷卻至室溫，邊攪拌邊將0°C的碳酸鉀水溶液滴加到所述反應(yīng)液中，在0°C下攪拌至析出大量白色固體，再將反應(yīng)液抽濾得濾餅，將濾餅洗滌、干燥得白色固體為米拉貝隆中間產(chǎn)物B。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于，在步驟b中，步驟S1、S2、S3中所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、N，N-甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、二甲亞砜、四氫呋喃、水、乙醇、環(huán)已烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一種或多種；步驟S2中所述的縮合劑為N，N-二羰基咪唑、1-(3_ 二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、N，N’-二異丙基碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑、3，4-二氫-3-羥基-4-0X0-1，2，3-苯并三嗪、6-氯-1-羥基苯并三唑、(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(1Η-苯并三偶氮L-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯、卡特縮合劑、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯、IH-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸異丁酯、丙烷磷酸酐、伍德沃德試劑K、二乙基磷酰氯、特戊酰氯、氯化亞砜中的一種或多種；步驟S3中所述的縛酸劑為N-甲基嗎啉、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氫氧化銨、N-甲基嗎啉、嗎啉、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于:在步驟c中，具體包括如下步驟:在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將米拉貝隆中間產(chǎn)物B與氧化劑依次加入到溶劑中形成反應(yīng)液，將反應(yīng)液回流攪拌至反應(yīng)完全，將反應(yīng)完全后的反應(yīng)液先降至室溫，再抽濾得濾餅以及濾液，用有機(jī)溶劑洗滌濾餅，合并、濃縮濾液得米拉貝隆中間產(chǎn)物C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于:在步驟c中，所述的氧化劑為鄰碘酰苯甲酸、高錳酸鉀、二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、氯鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、氧氣、硝酸、三氧化二鋁中的一種或多種；所述的溶劑為乙酸乙酯、1，4-二氧六環(huán)、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氫呋喃、甲苯中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于:在步驟d中，具體包括如下步驟:在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，在-3 :TC的條件下，邊攪拌邊將溶于溶劑的米拉貝隆中間產(chǎn)物C滴加到(R)-2-氨基-1-苯乙醇中形成反應(yīng)液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下邊攪拌邊將還原劑加入反應(yīng)液中，將反應(yīng)液在_3 3°C下攪拌至反應(yīng)完全；然后將反應(yīng)液滴加到飽和氯化銨水溶液中進(jìn)行淬滅反應(yīng)，用水洗滌后分出有機(jī)相，將有機(jī)相在_2 2°C的條件下加入濃鹽酸中攪拌至反應(yīng)完全，用氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)完全的有機(jī)相調(diào)節(jié)pH至10，攪拌后分液，有機(jī)相洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶得最終產(chǎn)物米拉貝隆。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的米拉貝隆的合成方法，其特征在于:在步驟d中，所述的溶劑為二氯甲烷、四 氫呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、異丙醇、1，4- 二氧六環(huán)、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、環(huán)己烷、水中的一種或多種；所述的還原劑為硼氫化鈉、金屬鎳、氫氣、四氯化鈦、四氫鋁鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼烷、四異丙基鈦中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種米拉貝隆的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有技術(shù)中合成米拉貝隆產(chǎn)品收率低，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等問(wèn)題。該合成步驟包括1)氨基保護(hù)使2-氨基噻唑-5-乙酸與氨基保護(hù)劑反應(yīng)，得米拉貝隆中間產(chǎn)物A；2)縮合反應(yīng)將米拉貝隆中間產(chǎn)物A與4-氨基苯乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，得米拉貝隆中間產(chǎn)物B；3)氧化反應(yīng)將米拉貝隆中間產(chǎn)物B與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得米拉貝隆中間產(chǎn)物C；4)還原胺化同時(shí)脫保護(hù)基將米拉貝隆中間產(chǎn)物C在還原劑的作用下與(R)-2-氨基-1-苯乙醇反應(yīng)，同時(shí)脫去米拉貝隆中間產(chǎn)物C上的保護(hù)基，得米拉貝隆。本發(fā)明的米拉貝隆合成方法成本低，產(chǎn)品收率高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D277/46GK103193730SQ20131013272
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月17日
發(fā)明者胡凡, 王伸勇, 賈新贊, 王曉俊, 胡雋愷 申請(qǐng)人:蘇州永健生物醫(yī)藥有限公司