專利名稱：鈣鹽法提取鴨膽汁中鵝去氧膽酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以鴨膽汁為原料生產(chǎn)鵝去氧膽酸方法。其特征在于可以將鴨產(chǎn)品加工企業(yè)的膽汁副產(chǎn)物加以利用，生產(chǎn)藥物原料及藥物中間體。
背景技術(shù)：
我鳥去氧膽酸(chenodeoxycholicacid,簡稱 CDCA)化學(xué)名為 3α,7α -二輕基-5 β -膽烷酸，分子式C24H4tlO4,分子量392.58。是1848年首次從鵝膽汁中提取得到的。鵝去氧膽酸具有溶解膽結(jié)石的能力和其它藥學(xué)功能，自上世紀(jì)七十年代以來，在臨床上被用作治療膽結(jié)石和其它肝膽疾病的藥物。近年的研究發(fā)現(xiàn)，在溶解膽結(jié)石方面，鵝去氧膽酸的同分異構(gòu)體熊去氧膽酸的臨床應(yīng)用效果更好，且沒有副作用。因此，在溶解膽結(jié)石藥物的臨床應(yīng)用方面，熊去氧膽酸逐漸取代了鵝去氧膽酸。天然熊去氧膽酸來源于熊膽汁，以前是通過殺熊取膽或通過膽汁導(dǎo)流術(shù)從熊體內(nèi)抽提熊膽汁而得到。目前，這種做法已經(jīng)被國家明令禁止。隨著臨床應(yīng)用的需求量不斷增力口，天然熊去氧膽酸遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場需求。通過化學(xué)合成方法獲得熊去氧膽酸變得越來越重要。近年，以鵝去氧膽酸為原料，合成熊去氧膽酸工藝過程大大簡化，成為合成熊去氧膽酸的主要途徑。鵝去氧膽酸是雞、鴨與鵝等家禽膽汁的主要成份，可以直接從家禽膽汁中提取得至IJ。但受技術(shù)限制，目前市場上的鵝去氧膽酸產(chǎn)品基本是從雞膽汁中提取得到的。鵝的飼養(yǎng)數(shù)量較少，難以應(yīng)用其膽汁作提取鵝去氧膽酸的原料。鴨的飼養(yǎng)量巨大，與雞膽汁的組成成分相比，鴨膽汁的成分較復(fù)雜，不能應(yīng)用從雞膽汁中提取鵝去氧膽酸的方法提取鴨膽汁中的鵝去氧膽酸。到目前為止，國內(nèi)還沒有應(yīng)用鴨膽汁為原料生產(chǎn)鵝去氧膽酸的產(chǎn)業(yè)化報道。鵝去氧膽酸生產(chǎn)企業(yè)之間的競爭，促使生產(chǎn)鵝去氧膽酸的原料雞苦膽價格飆升，其市場價從2008年的4000元/噸，2009年的6000元/噸上升到2012年的15000元/噸。導(dǎo)致以雞膽汁為原料生產(chǎn)鵝去氧膽酸的企業(yè)基本沒有多少利潤可賺。鴨苦膽作為鴨產(chǎn)品加工企業(yè)的廢棄物目前的市場價格為2000元/噸左右，且隨鴨產(chǎn)品加工企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，苦膽產(chǎn)量劇增。本專利報道一種以鴨膽汁為原料生產(chǎn)鵝去氧膽酸的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及以鴨膽汁為原料生產(chǎn)鵝去氧膽酸的方法。本發(fā)明通過在鴨膽汁中加入一定量堿，經(jīng)皂化、酸化、除油、脫色、制備鈣鹽、鈣鹽酸化制備粗品、粗品重結(jié)晶制備高純度鵝去氧膽酸產(chǎn)品幾個步驟。本發(fā)明用于鴨膽汁皂化的堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。皂化溫度是保證反應(yīng)體系呈微沸狀態(tài)，皂化時間是16 24小時。酸化步驟中應(yīng)用的酸是硫酸或鹽酸,酸化時調(diào)節(jié)溶液的pH值為4 6。除油步驟中應(yīng)用的有機(jī) 溶劑是石油醚。脫色步驟中應(yīng)用的脫色劑是雙氧水。
制備鈣鹽步驟中應(yīng)用的有機(jī)溶劑是甲醇，應(yīng)用的無機(jī)鹽是氯化鈣。鈣鹽酸化制備粗品步驟中應(yīng)用的酸是冰乙酸。粗品重結(jié)晶制備高純度鵝去氧膽酸產(chǎn)品步驟中應(yīng)用的重結(jié)晶溶劑是乙腈。具體的實(shí)施步驟:取鴨膽汁10L，向其中加入NaOH固體lKg，攪拌全溶后，加熱回流20h。冷卻到室溫，向其中滴加5%的硫酸，調(diào)節(jié)體系的pH到4 6，待析出固體量不增加，沉降后過濾，得固體產(chǎn)物。將所得固體加入到6L石油醚中，加熱回流3小時，除去石油醚。再重復(fù)I次此操
作，得膽膏。將所得膽膏溶于5L甲醇中，向其中加入40%氯化鈣溶液3L，攪勻冷卻后，向其中加入10%的氫氧化鈉溶液，將體系的pH調(diào)節(jié)到11左右，靜止沉降，待固體不再增加，用離心機(jī)離心得鈣鹽。將所得的鈣 鹽投于5L冰乙酸中，加熱回流2小時，冷卻后抽濾，得粗品的冰乙酸溶液。將所得的冰乙酸溶液倒入適量的水中，析出固體，抽濾得鵝去氧膽酸粗品。粗品干燥后，用乙腈重結(jié)晶，得精品鵝去氧膽酸。所得鵝去氧膽酸產(chǎn)品的檢測結(jié)果為:純度:97% ;m.p.:168 170°C !ItUcnT1):3410(r OH), 2940 (rCH), 1720 (r C = O),1450( δ OH)，1378 ( δ CH)，1250( δ ⑶OH) ； 1HNMR: δ H0.66 (3Η, s, C13-CH3)，0.90 (3Η, s’C10-CH3)，0.92 (3Η, d, C20-CH3)，3.48 (1Η, hr, C3-H)，3.85 (H, hr, C7-H)。
權(quán)利要求
1.一種以鴨膽汁為原料生產(chǎn)鵝去氧膽酸方法。鵝去氧膽酸是重要的醫(yī)藥原料，可以用作治療肝膽疾病的藥物和制備溶解膽結(jié)石藥物熊去氧膽酸的原料。
2.權(quán)利要求1所述的以鴨膽汁為原料生產(chǎn)鵝去氧膽酸方法，其特征在于它包括下述步驟:皂化水解、酸化、除油、脫色、制備鈣鹽、鈣鹽酸化制粗品、粗品重結(jié)晶純化。
3.權(quán)利要求2所述的皂化水解，其特征在于在膽汁中加入一定量堿，調(diào)節(jié)膽汁為堿性，加熱保持溶液沸騰16 24小時。
4.權(quán)利要求3所述的皂化水解應(yīng)用的堿是指氫氧化鈉和氫氧化鉀溶液。
5.權(quán)利要求2所述的酸化其特征在于向皂化后的溶液中加入硫酸或鹽酸，調(diào)節(jié)pH值3 5，析出固體。
6.權(quán)利要求2所述的除油其特征在于將5中酸化后所得的固體加入到石油醚中回流，除去石油醚。
7.權(quán)利要求2所述的脫色其特征在于將6所得的固體溶于乙醇中，加入一定量的雙氧7jC,回流30 60分鐘。
8.權(quán)利要求2所述的制備鈣鹽，其特征在于向7所得的乙醇溶液中加入氯化鈣溶液，攪勻后,加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到10 11,離心得固體。
9.權(quán)利要求2所述的鈣鹽酸化制粗品其特征在于將8所得的鈣鹽加入到乙酸中回流，然后將混合液倒入冰水中析出粗品。
10.權(quán)利要求2所述的粗品重結(jié)晶純化特征在于應(yīng)用乙腈做溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化。
全文摘要
鴨膽汁是鴨產(chǎn)品加工企業(yè)的廢棄物，其中的主要有機(jī)成分是鵝去氧膽酸、油脂，此外還含有磷脂、膽固醇、鈉、鉀、鈣、磷酸鹽、碳酸鹽以及極少量蛋白質(zhì)等成分。本發(fā)明涉及以鴨膽汁為原料生產(chǎn)鵝去氧膽酸方法。將鴨膽汁加熱皂化后，經(jīng)酸化、除油、制備鈣鹽、鈣鹽酸化等步驟得到粗品鵝去氧膽酸，再應(yīng)用重結(jié)晶方法純化，得到高純度鵝去氧膽酸產(chǎn)品。
文檔編號C07J9/00GK103113447SQ201310092280
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月21日
發(fā)明者胡祥正, 宋光珍, 劉楠, 郭世杰, 張棟, 李超 申請人:天津紐偉仕生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司